疾患詳細

疾患詳細





#609241
Schindler disease, type I
(Neuroaxonal dystrophy, Schindler type)
(Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency, type I)
(NAGA deficiency, type I)
(Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency, type III, included)
(NAGA deficiency, type III, included)
(Schindler disease, type III, included)

Schindler 病 I 型
(神経軸索ジストロフィー, Schindler 型)
(Alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠損症 I 型)
(NAGA 欠損症 I 型)
(Alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠損症 III 型)
(NAGA 欠損症 III 型)
(Schindler 病 III 型)
指定難病19 ライソゾーム病

責任遺伝子:104170 N- acetyl- alpha- D- galactosaminidase (NAGA) <22q11>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal pyramidal sign (錐体路サイン異常) [HP:0007256] [02140][01405][0213][0241][0242][02613][0274]
 Abnormality of brainstem morphology (脳幹形態異常) [HP:0002363] [16013]
 Cerebral visual impairment (皮質盲) [HP:0100704] [06011]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Generalized amyotrophy (全身性筋萎縮) [HP:0003700] [0270]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Intellectual disability, severe (重度知的障害) [HP:0010864] [0120]
 Muscle weakness (筋力低下) [HP:0001324] [0270]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 
 <30%-79%>
 Abnormality of extrapyramidal motor function (錐体外路運動機能異常) [HP:0002071] [02141]
 Autism (自閉症) [HP:0000717] [02202]
 Hemiplegia/hemiparesis (片麻痺/片不全麻痺) [HP:0004374] [026131]
 Hyperkeratosis (過角化症) [HP:0000962] [18019]
 Myoclonus (ミオクローヌス) [HP:0001336] [02612]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]
  Telangiectasia of the skin (皮膚の毛細血管拡張] [HP:0100585] [18036]
 Vertigo (眩暈] [HP:0002321] [01427]
 
 <5%-29%>
 Aplasia/Hypoplasia of the cerebellum (小脳無形成/低形成) [HP:0007360] [16013]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Lymphedema (リンパ浮腫) [HP:0001004] [18024]
 Paresthesia (異常感覚) [HP:0003401] [02510]
 
 
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Generalized hypotonia (全身性筋緊張低下) [HP:0001290] [0242]
 Hyperreflexia (反射亢進) [HP:0001347] [0241]
 Increased urinary O-linked sialopeptides (尿中O連結sialopeptides増加) [HP:0003461] [2058]
 Infantile onset (乳児期発症) [HP:0003593]
 Osteopenia (骨減少) [HP:0000938] [160015]

(UR-DBMS)
【一般】*8-15か月令までの早期発達は正常→以後は発達遅滞
 発達の喪失
 急速な退行
 けいれん
 重度精神遅滞
【神経】全身性筋萎縮
 ミオクローヌス
 筋緊張低下
 痙縮
 反射亢進
 脱皮質姿勢
 刺激への不応性
 自発運動なし
 神経軸索変性
 軸索に'Spheroid' 封入体
【眼】皮質盲
 視神経萎縮
 眼振
 斜視
【四肢】4-5歳までに四肢拘縮
【X線】骨減少症
 小脳, 脳幹, 頸髄萎縮
【検査】内臓器官のリソソーム封入体喪失
 alpha-N-acetylgalactosaminidase タンパク減少
 alpha-N-acetylgalactosaminidase 活性低下 (正常の 2% 未満) (血漿, 白血球または培養細胞)
 尿中オリゴ糖増加
 尿中 O-linked sialopeptides 増加
【その他】3つの主要な表現型がある
 I 型:乳児期発症, 重症 (Schilder 病)
 II 型:成人発症 (Kanzaki 病, 609242)
 III 型:中間型
 I 型は正常発達の後8-15か月時発症する
 I 型が4-5歳までに最も重症な症状をもつ

【一般】けいれん大発作
 反復性呼吸器感染症
【神経】著明な長路サイン
 協調運動障害
 痙性四肢麻痺
【眼】結膜血管拡張
 拡張したコルク栓抜き様眼底血管
【耳】難聴
【検査】(直腸粘膜生検) 管状小胞物質を伴うジストロフィー性自律神経軸索

(要約)
●Schindler 病 (神崎病, Alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠乏症) は, まれな先天代謝異常症である
 リソソーム蓄積病で, alpha-NAGA (alpha-N-acetylgalactosaminidase) 欠損が原因である
 →22q11 の NAGA 遺伝子変異による
 全身でのスフィンゴ糖脂質 (glycosphingolipids) 蓄積を生じる
●常染色体劣性である
●3つの主要なタイプがある
1) I 型乳児型
 約1歳までは正常に発達する
 身体協調運動および知能的行動を含む以前に獲得した技術の喪失が始まる
 他に, 筋緊張減弱, 虚弱, 不随意性急速眼球運動, 視力喪失, けいれんが生じうる
 経過とともに症状は悪化し, 筋強直により特定の筋を動かせなくなる
 外的刺激への反応も減少する
 その他, 出生時からの神経軸索ジストロフィー, 皮膚色素異常, 毛細血管拡張または血管拡張がみられる
2) II 型成人型
 より軽症で, 30歳まで症状がみられないかもしれない
 角化血管腫, 顔貌の粗野化, 軽度の知能障害がみられる
3) III 型中間型
 症状は多様で, けいれんと精神遅滞を伴うより重症型から, 言語遅滞, 軽度の自閉症様症状+/-行動異常を伴うより軽症がたまである
● Schindler 病の乳児は, 生後4歳以内に死亡する傾向があるので治療は姑息的となる
 II 型 Schindler 病は, 遅発性で神経変性は特徴ではない
●診断
 出生前:羊水穿刺または胎盤絨毛
 生後:尿検査, 血液検査, 皮膚生検, 遺伝子検査

(要約)
●Schindler 病 (神崎病, Alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠乏症) は, まれな先天代謝異常症である
 リソソーム蓄積病で, alpha-NAGA (alpha-N-acetylgalactosaminidase) 欠損が原因である
 →22q11 の NAGA 遺伝子変異による
 全身でのスフィンゴ糖脂質 (glycosphingolipids) 蓄積を生じる
●常染色体劣性である
●3つの主要なタイプがある
1) I 型乳児型
 約1歳までは正常に発達する
 身体協調運動および知能的行動を含む以前に獲得した技術の喪失が始まる
 他に, 筋緊張減弱, 虚弱, 不随意性急速眼球運動, 視力喪失, けいれんが生じうる
 経過とともに症状は悪化し, 筋強直により特定の筋を動かせなくなる
 外的刺激への反応も減少する
 その他, 出生時からの神経軸索ジストロフィー, 皮膚色素異常, 毛細血管拡張または血管拡張がみられる
2) II 型成人型
 より軽症で, 30歳まで症状がみられないかもしれない
 角化血管腫, 顔貌の粗野化, 軽度の知能障害がみられる
3) III 型中間型
 症状は多様で, けいれんと精神遅滞を伴うより重症型から, 言語遅滞, 軽度の自閉症様症状+/-行動異常を伴うより軽症がたまである
● Schindler 病の乳児は, 生後4歳以内に死亡する傾向があるので治療は姑息的となる
 II 型 Schindler 病は, 遅発性で神経変性は特徴ではない
●診断
 出生前:羊水穿刺または胎盤絨毛
 生後:尿検査, 血液検査, 皮膚生検, 遺伝子検査

(責任遺伝子) *104170 N- acetyl- alpha- D- galactosaminidase (NAGA) <22q11>
(1) Schindler disease, type I, Schindler disease, type III (609241 AR)
.0001 Schindler disease, type I [NAGA, GLU325LYS] (dbSNP:rs121434529) (Wang et al. 1990; Bakker et al. 2001)
.0004 Schindler disease, type III [NAGA, SER160CYS] (dbSNP:rs121434532) (Keulemans et al. 1996)
(2) Kanzaki disease (609242 AR)
.0002 Kanzaki disease [NAGA ARG329TRP] (dbSNP:rs121434530) (Wang et al. 1994)
.0003 Kanzaki disease [NAGA, GLU193TER ] ((dbSNP:rs121434531) Keulemans et al. 1996)
.0005 Kanzaki disease [NAGA, ARG329GLN] (dbSNP:rs121434533) (Kodama et al. 2001)

(ノート)
●(#) は, Schindler 病は alpha-N-acetylgalactosaminidase 遺伝子 (NAGA; 104170)の変異が原因なため

●alpha-N-acetylgalactosaminidase (NAGA) 欠損症は, 非常にまれなリソソーム蓄積病である
 
●alpha-N-acetylgalactosaminidase (NAGA) 欠損症は, 臨床的に異質性があり, 3つの主な表現型がある (Desnick と Schindler, 2001)
 I 型:乳児発症性神経軸索ジストロフィーである
 II 型:Kanzaki 病 (609242)として知られている成人発症疾患で, びまん性躯幹角化血管腫と軽度の知能障害が特徴である
 III 型:中間の疾患で, 軽度ないし中等度の神経症状がある

臨床症状
Schindler 病 I 型
●Van Diggelen ら (1987, 1988) は, 両親が遠縁のドイツ人の男児2例で, I 型リソソーム alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠損症を報告した
 9か月から始まり, 男児は神経症状と発達遅滞を示し, その後急速進行性精神運動発達退行が続いた
 2.5-4歳までに, 彼らは以前に獲得した運動および言語能力をほぼ喪失した
 成長は正常であった
 CTスキャンは正常で, 内臓腫大, 粗な顔貌, または骨格異形成はなかった
 尿中オリゴ糖のユニークな異常パターンが薄層クロマトグラフィーで証明された
 NAGA レベルは, 培養線維芽細胞, 白血球および血漿で非常に低値であったが, 健康な兄弟では正常であった
 両親は正常下限または低下していた
 1例の尿での主要な中性オリゴ糖は, 末端にalpha-N-acetylgalactosamineをもつ三糖類で血液A型決定因子であった
 分泌者でA型である兄の尿でのこの産物の濃度は, 正常の5倍であった
 弟はO型で, この三糖類を排泄しなかった
●Schindler ら (1988) は, 重度精神運動発達遅滞, ミオクローヌスけいれん, 脱皮質姿勢, 視神経萎縮, 盲, 著明な長路兆候, 3-4歳までに周りと完全な接触喪失が証明されたドイツ人男児患者を報告した
 他のリソソーム蓄積病の内臓的特徴はなかった
 末梢神経の電顕像は, 顕著な変化はなかったが, 直腸粘膜は, 'tubulovesicular' 物質を伴うジストロフィー性自律神経軸索を含み, 神経軸索ジストロフィーの診断に一致した

●Wang ら (1988) は, van Diggelen ら (1987) が報告した兄弟は, 神経軸索ジストロフィーの乳児型である Seitelberger 病に類似した臨床経過と神経病理学的所見をもつと指摘した
 特徴的な 'spheroids' が, 灰白質の末端軸索で組織学的および電顕的に観察された
 彼らは, 彼らが Schindler 病と呼んだこの疾患は, 乳児性軸索ジストロフィーの常染色体劣性型であると結論した
●Schindler ら (1989) も, 本疾患を神経軸索ジストロフィーとして特徴づけた

●Wolfe ら (1995) は, van Diggelen ら (1988)が報告した患児男児の神経病理学的所見を報告した
 末梢および末梢前軸索に広範な spheroid 形成が観察された
 新皮質と末梢性自律神経軸索は, 管腔状および層状の膜列, 目立つ糸状裂, および電子の濃い軸索形質基質を含んでいた
 いろんな神経病性リソソーム蓄積病に類似した他の変化は観察されなかった
 この所見は, Seitelberger 病に非常に類似していた

●Keulemans ら (1996) は, van Diggelen ら (1987)が記載した男児達の遠縁患者1例を報告した
 彼は, けいれんを発症した7か月までは正常に発達した
 無呼吸を生じた遷延性けいれん中, 低酸素のため18か月で死亡した
 最後の3か月間は, 発達が停止した
 Keulemans ら (1996) は, オリジナルの兄弟は11歳と12歳時生存していたが, 植物状態を持続していたと述べた

●Bakker ら (2001) は, 血縁のあるモロッコ人両親をもつ3歳男児で, alpha-NAGA 欠損を報告した
 彼は, 先天性両側性白内障と尿にalpha-NAGA 欠損を示唆する異常なオリゴ糖パターンを示した
 12か月時, 彼は軽度の神経運動発達を示し, 次の2年間より顕著になった
 脳 NMR は, 二次性対称性脱髄を伴うびまん性白質異常を示した
 組織病理学的検査は行われなかった
 発端者と彼の7歳の健康な兄弟は, 白血球でalpha-NAGA 活性がなく, 線維芽細胞では重度の欠乏をもっていた
 両者はO型であった
 両親は, ヘテロ接合体に一致する alpha-NAGA 活性をもっていた
 Bakker ら (2001) は, alpha-NAGA に加えた因子が表現型に役割をもつことに気付いた
  兄弟2例が非常に異なる表現型をもっていたから
 Bakker ら (2001) も, 神経軸索ジストロフィーを伴う NAGA 欠損症は1987年から報告されていないとコメントし, van Diggelen ら (1988) により報告されたオリジナルのドイツ人男児は, alpha-NAGA 欠損症と神経軸索ジストロフィーの2つの疾患をもっていたかもしれないと示唆した
 2つの独立単一遺伝子病の偶然の発生は, ドイツ人家系男児の場合のように, 血縁のある家系で生じる可能性がある

Schindler 病 III 型
●De Jong ら (1994) は, alpha-NAGA 欠損症のオランダ人同胞2例を報告した
 発端者は, 全身けいれんと持続性軽度オリゴ糖尿をもつ11か月女児であった
 血漿, 白血球および線維芽細胞での酵素研究は, alpha-NAGA 欠損症を明らかにした
 白血球の電顕は, 空胞を示さなかったが, 培養線維芽細胞を Helix pomatia lectin とともに培養すると, 細胞内の N-acetylgalactosamine-含有蓄積物質を示した
 二卵性双生児の無症状の弟は, 同じ酵素欠損をもっていた
 De Jong ら (1994) は, 彼らは alpha-NAGA 欠損症の系症例であると結論した
●Keulemans ら (1996) は, de Jong ら (1994)の女児例の経過観察で, 彼女が約1歳から精神運動発達遅滞をもつことに気付いた
 兄弟1例は3歳時健康を維持していた
 Bakker ら (2001) は, de Jong ら (1994) が報告した患児女児の兄弟は, 8歳時臨床兆候や症状はないと報告した

分子遺伝学
●Wang ら (1990) は, van Diggelen ら (1987, 1988)が報告した alpha-N-acetylgalactosaminidase 欠損症をもつドイツ人男児2例で, NAGA 遺伝子のホモ接合体 glu325-to-lys (E325K) 変異を証明した (104170.0001)
●Keulemans ら (1996) は, 同じホモ接合体変異をもつ男児2例の遠縁患者1例を証明した

●Keulemans ら (1996) は, de Jong ら (1994) が報告した III 型 NAGA 欠損症のオランダ人女児で, NAGA 遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合体を証明した (104170.0001 と 104170.0004)
 同じ遺伝子型が, 発端者の臨床的に患者でない3歳の兄弟1例で発見された
 著者らはこの兄弟は NAGA 欠損症の前臨床症例かもしれないと示唆した
  兄弟の双生児姉妹は遺伝子型をもっていなかった

●Bakker ら (2001)は, NAGA 欠損症の3歳のモロッコ人男児でホモ接合体 E325K 変異を証明した
 同じ遺伝子型が, 彼の臨床的に患者でない7歳兄弟で発見された
 3番目の患者でない同胞と両親は, 変異のヘテロ接合体であった
 この家系は, alpha-NAGA 欠損の高度の臨床的異質性を証明した
  7歳のホモ接合体兄弟は, 臨床または神経学的症状がなかった

遺伝子型/表現型相関
●Keulemans ら (1996) は, 線維芽細胞で NAGA の残存活性をもつ I 型 NAGA 欠損症の3例の関連のあるドイツ人男児を発見した
 より軽症の成人発症 Kanzaki 病をもつ2例での NAGA 活性より高かった
 彼らはまた, 軽症成人患者での空胞の存在を比較すると, 乳児症例では内臓リソソーム蓄積所見がないことに気付いた
 Keulemans ら (1996) は, 付加的因子または遺伝子が, 表現型に貢献するかもしれないと主張した
 また, 重症乳児患者が, NAGA 欠損症と神経軸索ジストロフィーの2つの別々の疾患をもつかもしれないと示唆した

●Bakker ら (2001) は, alpha-NAGA 欠損症の知られている11例をレビューした
 ドイツ, 日本, スペイン, フランス/イタリア/アルバニアおよびモロッコの7家系からの患者達は, 高度の臨床的異質性を示した
 臨床症状なし, から乳児神経軸索ジストロフィーまで
 彼らは, Keulemans ら (1996) の示唆を繰り返した
  alpha-NAGA 欠損症は単一遺伝子病ではなく, alpha-NAGA 以外の因子が表現型の差異に貢献する
 彼らは, 重症乳児患者は2つの疾患をもつとさらに推測した
  原因的関連のない神経軸索ジストロフィーと alpha-NAGA 欠損症

(文献)
(1) Van Diggelen OP et al. Lysosomal alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency: a new inherited metabolic disease. Lancet II: 804, 1987
(2) Van Digglen OP et al. Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency, a new lysosomal storage disorder. J Inherit Metab Dis 11: 349-357, 1988
(3) Schindler D et al. Characterization of alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency: a new neurodegenerative lysosomal disease. Pediat Res 23: 333A, 1988
(4) Wang AM et al. Schindler disease: biochemical and molecular characterization of a new neuroaxonal dystrophy due to alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency. Am J Hum Genet 43: A99, 1988
(5) Schindler D et al. Neuroaxonal dystrophy due to lysosomal alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency. New Eng J Med 320: 1735-1740, 1989
(6) Wang AM et al. Human alpha-N-acetylgalactosaminidase-molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of a full-length cDNA: homology with human alpha-galactosidase A suggests evolution from a common ancestral gene. J Biol Chem 265: 21859-21866, 1990
(7) Wang AM et al. Schindler disease: the molecular lesion in the alpha-N-acetylgalactosaminidase gene that causes an infantile neuroaxonal dystrophy. J Clin Invest 86: 1752-1756, 1990
(8) de Jong J et al. Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency with mild clinical manifestations and difficult biochemical diagnosis. J Pediat 125: 385-391, 1994
(9) Wolfe, D. E.; Schindler, D.; Denick, R. J. : Neuroaxonal dystrophy in infantile alpha-N-acetylgalactosamine deficiency. J. Neurol. Sci. 132: 44-56, 1995
(10) Keulemans JLM et al. Human alpha-N-acetylgalactosaminidase (alpha-NAGA) deficiency: new mutations and the paradox between genotype and phenotype. J Med Genet 33: 458-464, 1996
(11) Bakker HD et al. Human alpha-N-acetylgalactosaminidase (alpha-NAGA) deficiency: no association with neuroaxonal dystrophy? Europ. J. Hum. Genet. 9: 91-96, 2001
(12) Desnick, R. J.; Schindler, D. : Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency: Schindler disease.In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.) : The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. III. New York: McGraw-Hill (8th ed.) Pp. 3483-3505, 2001

2007/03/30
2011/02/11
2015/10/13 ノート改訂