疾患詳細

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#609135
Aplastic anemia
(Aplastic anemia, susceptibility to, included)

再生不良性貧血
(再生不良性貧血への感受性)
指定難病60 再生不良性貧血

責任遺伝子:
 170280 Perforin 1 (PRF1) <10q22>
 607444 607444 SBDS gene (SBDS) <7q11>

(症状)
(GARD)
<100%>
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Aplastic anemia (再生不良性貧血) [HP:0001915] [2201]
 <80%-99%>
 Bone marrow hypocellularity (骨髄細胞減少) [HP:0005528]
<30%-79%>
 Pancytopenia (汎血球減少) [HP:0001876] [2214]
 Reticulocytopenia (網状赤血球減少) [HP:0001896] [2201]
<5%-29%>
 Ecchymosis (斑状出血) [HP:0031364] [2217]
 Epistaxis (鼻出血) [HP:0000421] [2207]
 Gingival bleeding (歯肉出血) [HP:0000225] [2207]
 Neutropenia (好中球減少) [HP:0001875] [22102]
 Recurrent infections (反復性感染症) [HP:0002719] [01423]
 Retinal hemorrhage (網膜出血) [HP:0000573] [0652]
 Thrombocytopenia (血小板減少) [HP:0001873] [2218]

(UR-DBMS)
【血液】再生不良性貧血
 顔色不良, 息切れ, 動悸, めまい, 易疲労感, 頭痛
 血小板減少による出血症状 (皮膚や粘膜の点状出血, 鼻出血, 歯肉出血, 紫斑など)
 重症になると血尿, 性器出血, 脳出血, 消化管出血
 顆粒球減少に伴う感染による発熱
【検査】ヘモグロビン濃度;10.0g/dl 未満
 好中球;1,500/μl 未満
 血小板;10 万/μl 未満
 汎血球減少
 網赤血球増加がない
 骨髄穿刺所見:核細胞は原則として減少するが, 減少がない場合も巨核球の減少とリンパ球比率の上昇がある
 造血細胞の異形成は顕著でない
骨髄生検所見:造血細胞の減少がある(有核細胞数正常値 10 ~ 25 ×104 /μL)
 血清鉄値の上昇と不飽和鉄結合能の低下(正常値男70~160女45~140μg/dL)(不飽和鉄結合能正常値;男性110~330,女性130~380 μg/dl)
 胸腰椎体の MRI :造血組織の減少と脂肪組織の増加を示す所見

<指定難病 再生不良性貧血>
概要
 再生不良性貧血は, 末梢血で汎血球減少症があり, 骨髄が低形成を示す疾患である。血球減少は必ず しもすべての血球というわけではなく, 軽症例では貧血と血小板減少だけで白血球数は正常ということもある。診断のためには, 他の疾患による汎血球減少症を除外する必要がある。特に診断がまぎらわしい疾患は骨髄異形成症候群の不応性貧血(FAB 分類)である。

原因
 造血幹細胞が減少する機序として免疫学的機序による造血幹細胞の傷害と造血幹細胞自身の質的異常の二つが重要と考えられている。昨今, 様々な免疫学的機序を示唆する証拠が得られつつあるが, 骨髄不全の原因となる自己抗原はまだ同定されていない。

症状
(1)貧血症状
 顔色不良, 息切れ, 動悸, めまい, 易疲労感, 頭痛。
(2)出血傾向
 血小板減少による出血症状。皮膚や粘膜の点状出血, 鼻出血, 歯肉出血, 紫斑など。重症になると血尿, 性器出血, 脳出血, 消化管出血もある。
(3)感染症状
 顆粒球減少に伴う感染による発熱など。

治療法
支持療法
 患者の自覚症状に応じて, ヘモグロビンを 7g/dl 程度以上に維持するように白血球除去赤血球を輸血する。好中球数が 500/μl 未満で感染症を併発している場合には G-CSF を投与する。
造血回復を目指した治療
 ①免疫抑制療法,②蛋白同化ステロイド療法,③造血幹細胞移植がある。
Stage1,Stage2 に対する治療
 これらの重症度の再生不良性貧血に関しては大規模な臨床試験は皆無である。ウサギ ATG(抗ヒト胸 腺細胞ウサギ免疫グロブリン)は治療期間が短いという長所があるが, 治療のために入院や血小板輸血 を必要とすることが問題である。
Stage 3 以上の重症例に対する治療
 ウサギ ATG とシクロスポリンの併用療法か, 40 歳未満で HLA 一致同胞を有する例に対しては骨髄移植を行う。シクロスポリンとの併用により, 約 7 割が輸血不要となるまで改善する。成人再生不良性貧血に対する非血縁者間骨髄移植後の長期生存率は 70% 以下であるため, 適用は免疫抑制療法の無効例に限られる。

予後
 かつては重症例の約 50% が半年以内に死亡するとされていた。最近では, 抗生物質, G-CSF, 血小板輸 血などの支持療法が発達し, 免疫抑制療法や骨髄移植が発症後早期に行われるようになったため, 約 7 割が輸血不要となるまで改善し, 9 割の患者が長期生存するようになっている。ただし, 来院時から好中球数がゼロに近く, G-CSF 投与後も好中球が増加しない例の予後は依然として不良である。また, 免疫抑制 療法後の改善例においても, 再生不良性貧血が再発したり, MDS や PNH (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)に移行したりする例があるため, これらの「failure」なく長期生存が得られる例の割合は 50%弱である。一部の重症例や発症後長期間を経過した例は免疫抑制療法によっても改善せず, 定期的な赤血球輸血・血小板輸血が必要となる。赤血球輸 血が度重なると糖尿病・心不全・肝障害などのヘモクロマトーシスの症状が現れる。また,免疫抑制療法に より改善した長期生存例の約 3%が MDS, その一部が急性骨髄性白血病に移行し, 約 5%が PNH に移行す る。

<診断基準>
特発性再生不良性貧血の診断基準(平成 22 年度改訂)

1. 臨床所見として, 貧血, 出血傾向, ときに発熱を認める。

2. 以下の 3 項目のうち, 少なくとも二つを満たす。
 ①ヘモグロビン濃度;10.0g/dl 未満
 ②好中球;1,500/μl 未満
 ③血小板;10 万/μl 未満

3. 汎血球減少の原因となる他の疾患を認めない。汎血球減少をきたすことの多い他の疾患には,
 白血病, 骨 髄異形成症候群, 骨髄線維症, 発作性夜間ヘモグロビン尿症, 巨赤芽球性貧血, 癌の骨髄転移, 悪性リンパ 腫, 多発性骨髄腫, 脾機能亢進症(肝硬変, 門脈圧亢進症など), 全身性エリテマトーデス, 血球貪食症候群, 感染症などが含まれる。

4. 以下の検査所見が加われば診断の確実性が増す。
 1) 網赤血球増加がない。(正常値: 0.7~2.0%,30~100 ×103/μl)
 2) 骨髄穿刺所見(クロット標本を含む)で, 有核細胞は原則として減少するが, 減少がない場合も巨核球の減少とリンパ球比率の上昇がある。造血細胞の異形成は顕著でない。
 3) 骨髄生検所見で造血細胞の減少がある。(有核細胞数正常値 10 ~ 25 ×104 /μL)
 4) 血清鉄値の上昇と不飽和鉄結合能の低下がある。(正常値男70~160女45~140μg/dL)(不飽和鉄結合能正常値;男性110~330,女性130~380 μg/dl)
 5) 胸腰椎体の MRI で造血組織の減少と脂肪組織の増加を示す所見がある。

5. 診断に際しては, 1, 2によって再生不良性貧血を疑い, 3によって他の疾患を除外し, 診断する。4によって 診断をさらに確実なものとする。再生不良性貧血の診断は基本的に他疾患の除外によるが, 一部に骨髄異形成症候群の不応性貧血と鑑別が困難な場合がある。

(Responsible gene) *170280 Perforin 1 (PRF1) <10q22.1>
(1) Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 (603553)
.0001 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, 1-BP DEL, 50T] (RCV000014707) (Stepp et al. 1999)
.0002 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 (Lymphoma, non-Hodgkin, included) [PRF1, TRP374TER] (rs104894176) (RCV000014709...) (Stepp et al. 1999; Clementi et al. 2002)
.0003 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, GLN64TER] (rs104894180) (RCV000014710) (Stepp et al. 1999; Ericson et al. 2001)
.0004 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, ARG225TRP] (rs28933973) (gnomAD:rs28933973) (RCV000014711) (Stepp et al. 1999; Voskoboinik et al. 2004; Dias et al. 2013)
.0005 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, GLY429GLU] (rs104894181) (RCV000014712) (Stepp et al. 1999)
.0006 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, PRO345LEU] (rs28933374) (gnomAD:rs28933374) (RCV000014713) (Stepp et al. 1999)
.0007 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, CYS279TYR] (rs104894182) (gnomAD:rs104894182) (RCV000014714) (Stepp et al. 1999)
.0008 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, VAL183GLY] (rs104894183) (RCV000014715) (Stepp et al. 1999)
.0009 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 (Lymphoma, non-Hodgkin, included) [PRF1, ASN252SER] (rs28933375) (RCV000767055...) (Stepp et al. 1999)
.0010 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, THR435MET] (rs28933376) (RCV000014718) (McCormick et al. 2003)
.0011 Reclassified - variant of unknown significance [PRF1, ALA91VAL] (rs35947132) (gnomAD:rs35947132) (RCV000319668...) (Lymphoma, non-Hodgkin, included) (Aplastic anemia, susceptibility to, included) (Clementi et al. 2002; Busiello et al. 2004; Clementi et al. 2006; Solomou et al. 2007; Voskoboinik et al. 2007)
.0014 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, 2-BP DEL, 1090CT [rs771552960] (gnomAD:rs771552960) (RCV000014724) (Ueda et al. 2003)
.0015 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, 1-BP DEL, 207C] (rs786205093) (RCV000014725) (Ueda et al. 2003)
.0016 Hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial, 2 [PRF1, GLN416TER] (rs193302876) (gnomAD:rs193302876) (RCV000014726) (Ueda et al. 2003)
(2) Aplastic anemia (609135)
.0012 Aplastic anemia [PRF1, SER388ILE] (rs193302875) (RCV000014722) (Solomou et al. 2007)
.0013 Aplastic anemia [PRF1, ARG4HIS] (rs35418374) (gnomAD:rs35418374) (RCV000324231...) (Solomou et al. 2007)

*PRF1: perforin 1 (pore forming protein); (555 aa)
・Caの存在で標的細胞膜に結合する
・Ca結合型で標的細胞膜に挿入され, オリゴマーとなりポアを形成し, 標的細胞の細胞融解とアシドーシスに貢献する
・分泌性顆粒依存性細胞死と, ウイルス感染または腫瘍細胞への防御で鍵となる役割をもつ
・免疫系による非自己と認識される他の細胞殺害に重要な役割をもつ (移植拒絶または自己免疫疾患)
・細胞毒性 granzymes のアップテークを促進し標的細胞の融解とアポトーシスを促進する

(Responsible gene) *607444 SBDS ribosome mautation factor (SBDS) <7q11.21>
.0001 Shwachman-Diamond syndrome (260400) [SBDS, LYS62TER] (rs120074160) (rs113993991) (gnomAD:rs120074160) (RCV000622680...) (Boocock et al. 2003; Kuijpers et al. 2005; Yamada et al. 2020)
.0002 Shwachman-Diamond syndrome (609135 Aplastic anemia, susceptibility to, included) [SBDS, IVS2DS, T-C, +2] (rs113993993) (gnomAD:rs113993993) (RCV000003348...)
Shwachman-Diamond Syndrome 1 (Boocock et al. 2003, Kuijpers et al. 2005; Nakashima et al. 2004)
Aplastic Anemia, Susceptibility to (Calado et al. 2007)
.0003 Shwachman-Diamond syndrome [SBDS, ASN8LYS] (rs28942099) (gnomAD:rs28942099) (RCV000003349) (Boocock et al. 2003)
.0004 Shwachman-Diamond syndrome [SBDS, 1-BP INS, 96A] (RCV000003350) (Nakashima et al. 2004)

*SBDS: SBDS gene (250 aa)
・RNA 代謝で機能するかも
・成熟リボソームの集合とリボソーム生合成に必要である
・EFTUD1といっしょに, 細胞質で60S pre-ribosomesからEIF6のGTP依存性遊離の引きがねを引く
 → 80S ribosomeの集合と核へのEIF6のリサイクルを促進しリボソームの翻訳能力を活性化する
  核では60S rRNAプロセッシングと核輸出が必要である
・正常レベルのタンパク合成に必要である
・細胞のストレス抵抗で役割をもつかも
・DNA障害への細胞反応で役割をもつかも
・細胞増殖で役割をもつかも

(Note)
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that aplastic anemia can be associated with mutations in the interferon-gamma gene (IFNG; 147570), the NBS1 gene (602667), the PRF1 gene (170280), or the SBDS gene (607444).

Aplastic anemia may also result from bone marrow failure in patients with mutations in the TERT (187270) or the TERC (602322) gene: see PFBMFT1 (614742) and PFBMFT2 (614743).

Aplastic anemia is a serious disorder of the bone marrow that affects between 2 and 5 persons per million per year. About 75% of these cases are classified as idiopathic (Young, 2000). In about 15% of cases a drug or infection can be identified that precipitates the aplasia, although why only some individuals are susceptible is unclear. In about 5 to 10% of patients, the aplastic anemia is constitutional--i.e., is familial or presents with one or more associated somatic abnormalities.

Molecular Genetics
Interferon-gamma mediates the final damage of the stem cell compartment in aplastic anemia. Dufour et al. (2004) studied the distribution of the VNDR 1349 polymorphism of IFNG (147570.0001) in 67 Caucasian patients with aplastic anemia and in normal controls. Homozygosity for allele 2 (12 repeats on each chromosome) or the 12 repeats on only 1 chromosome were significantly more frequent (p = 0.005 and 0.004, respectively) in patients versus controls. The polymorphism was equally distributed in aplastic anemia patients regardless of their response to immunosuppression. Dufour et al. (2004) concluded that homozygosity for 12 CA repeats at position 1349 of the IFNG gene is strongly associated with the risk of aplastic anemia in Caucasian subjects.

In an 11-year-old Japanese girl with aplastic anemia, Shimada et al. (2004) identified homozygosity for the I171V mutation in the NBS1 gene (602667.0007). The patient had no features of NBS (251260). Cytogenetic analysis of lymphoblastic cell lines from the patient showed a marked increase in numerical and structural chromosomal aberrations in the absence of clastogens, suggesting genomic instability.

Solomou et al. (2007) identified mutations in the PRF1 gene (170280.0011-170280.0013) in 5 unrelated patients with adult-onset aplastic anemia. Four of the 5 patients showed hemophagocytosis on bone marrow biopsy, but none had clinical manifestations of the hemophagocytosis syndrome (FHL2; 603553). Perforin protein levels in these patients were very low or absent, perforin granules were absent, and natural killer cell cytotoxicity was significantly decreased. Solomou et al. (2007) concluded that PRF1 gene alterations may explain aberrant proliferation and activation of cytotoxic T cells in aplastic anemia.

Calado et al. (2007) identified a heterozygous mutation in the SBDS gene (607444.0002) in 4 of 91 unrelated patients with aplastic anemia. These patients were younger on average (5 to 19 years) compared to other patients with aplastic anemia. Two mothers tested were carriers of the mutation; these 2 and another mother who was not tested had histories of subclinical mild anemia. Heterozygous mutation carriers had partial loss of SBDS protein expression, indicating haploinsufficiency. Although telomere shortening was observed in patients' granulocytes, lymphocytes had normal telomere length. Homozygous or compound heterozygous mutations in the SBDS gene result in Shwachman-Diamond syndrome (SDS; 260400), but none of the patients with aplastic anemia had pancreatic exocrine failure or skeletal anomalies as seen in SDS. One of the 4 probands was also heterozygous for a presumed pathogenic variant in the TERT gene.

(文献)
(1) Ball, S. E.; Gibson, F. M.; Rizzo, S.; Tooze, J. A.; Marsh, J. C. W.; Gordon-Smith, E. C. : Progressive telomere shortening in aplastic anemia. Blood 91: 3582-3592, 1998
(2) Young, N. S. : The etiology of acquired aplastic anemia. Rev. Clin. Exp. Hemat. 4: 236-239, 2000
(3) Vulliamy, T.; Marrone, A.; Goldman, F.; Dearlove, A.; Bessler, M.; Mason, P. J.; Dokal, I. : The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Nature 413: 432-435, 2001
(4) Vulliamy, T.; Marrone, A.; Dokal, I.; Mason, P. J. : Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA. Lancet 359: 2168-2170, 2002
(5) Dufour, C.; Capasso, M.; Svahn, J.; Marrone, A.; Haupt, R.; Bacigalupo, A.; Giordani, L.; Longoni, D.; Pillon, M.; Pistorio, A.; Di Michele, P.; Iori, A. P.; Pongiglione, C.; Lanciotti, M.; Iolascon, A. : Homozygosis for (12)CA repeats in the first intron of the human IFN-gamma gene is significantly associated with the risk of aplastic anaemia in Caucasian population. Brit. J. Haemat. 126: 682-685, 2004
(6) Shimada, H.; Shimizu, K; Mimaki, S.; Sakiyama, T.; Mori, T.; Shimasaki, N.; Yokota, J.; Nakachi, K.; Ohta, T.; Ohki, M. : First case of aplastic anemia in a Japanese child with a homozygous missense mutation in the NBS1 gene (I171V) associated with genomic instability. Hum. Genet. 115: 372-376, 2004
(7) Yamaguchi, H.; Calado, R. T.; Ly, H.; Kajigaya, S.; Baerlocher, G. M.; Chanock, S. J.; Lansdorp, P. M.; Young, N. S. : Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. New Eng. J. Med. 352: 1413-1424, 2005
(8) Calado, R. T.; Graf, S. A.; Wilkerson, K. L.; Kajigaya, S.; Ancliff, P. J.; Dror, Y.; Chanock, S. J.; Lansdorp, P. M.; Young, N. S. Mutations in the SBDS gene in acquired aplastic anemia. Blood 110: 1141-1146, 2007
(9) Solomou, E. E.; Gibellini, F.; Stewart, B.; Malide, D.; Berg, M.; Visconte, V.; Green, S.; Childs, R.; Chanock, S. J.; Young, N. S. : Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia. Blood 109: 5234-5237, 2007

2009/03/24
2011/02/10
2011/07/06
2011/07/10
2011/11/16
2012/04/03
2012/08/07
2013/12/07
2016/12/01 SNP
2017/10/21 RCV
2018/06/01 変異改訂
2021/02/16 SNP改訂
2021/03/20 変異改訂