疾患詳細

疾患詳細



口蓋の粟粒腫 (Andreasen ら 1965) (Oxford Univ. Press)

#131750
Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant (DDEB)
(Dystrophic epidermolysis bullosa, autosomal dominant)
(Epidermolysis bullosa dystrophica, Cockayne-Touraine type; EBDCT)
(Epidermolysis bullosa dystrophica, Pasini type)
(Albopapuloid dominant dystrophic EB)
(EBDD)
(Epidermolysis bullosa, pretibial, with lichenoid features; included)

栄養障害型表皮水泡症, Pasini 型
(白色類丘疹性異栄養障害型表皮水泡症; EBDD)
(栄養障害型表皮水泡症, 脛骨前-類乾癬症状)
指定難病36 表皮水疱症
小児慢性特定疾病 皮8 表皮水疱症

責任遺伝子:120120 Collagen, type VII, alpha-1 (COL7A1) <3p21.31>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal fingernail morphology (指爪形態異常) [HP:0001231] [19]
 Abnormal toenail morphology (趾爪形態異常) [HP:0008388] [19]
 Cheilitis (口唇炎) [HP:0100825] [01423]
 Skin vesicle (皮膚水泡) [HP:0200037] [18007]
 
 <30%-79%>
 Atrophic scars (萎縮性瘢痕) [HP:0001075] [18035]
 Carious teeth (齲歯) [HP:0000670] [08314]
 Hypopigmented skin patches (皮膚低色素斑) [HP:0001053] [18014]
 
 <5%-29%>
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Corneal erosion (角膜びらん) [HP:0200020] [0621]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Esophageal stricture (食道狭窄) [HP:0002043] [12308]
 Milia (稗粒腫) [HP:0001056] [18025]
 Urethral stricture (尿道狭窄) [HP:0012227] [1322]
 Urinary retention [尿閉] [HP:0000016] [0190]
 
 
 Abnormal blistering of the skin (皮膚水泡異常) [HP:0008066] [18007]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Congenital onset (先天性発症) [HP:0003577]
 Nail dysplasia (爪異形成) [HP:0002164] [1901]
 Nail dystrophy (爪ジストロフィー) [HP:0008404] [1901]

(UR-DBMS)
【皮膚】表皮水疱症, ジストロフィー型
 水泡形成, 反復性
 びらん
 萎縮性瘢痕
 稗粒腫
 粘膜病変
 白色丘疹玉病変が生じうる
(電顕) Sublamina densa level of tissue separation beneath basal membrane
Decreased number of anchoring fibrils at dermal-epidermal junction
Hypotrophic anchoring fibrils
Decreased staining for collagen VII at the dermal-epidermal junction
【爪】爪ジストロフィー
 爪萎縮
【その他】出生児または乳児期発症
 発症は軽微な皮膚外傷により誘発
 水泡とびらんは伸筋側表面または骨性突出部で生じる傾向がある
 水泡形成頻度は年齢とともに減少するかも
 家族内多様性あり
 劣性 DEB (226600)はより重症表現型をもつアレリック疾患

(要約) 栄養障害型表皮水疱症
●3つのサブクラスがある
・劣性 DEB, 重症全身性 (以前の Hallopeau-Siemens 型; RDEB-HS)
 全身の水胞が新生児期に生じうる
 口腔病変は口腔内水胞, 舌の口腔床での癒着, 口腔サイズの進行性減少を生じうる
 食道びらんが重度の嚥下障害を生じる翼や狭窄を生じうる
 →重度の栄養欠乏や二次合併症が多い
 角膜びらんは瘢痕を生じ, 視力障害となる
 手足の水胞と瘢痕化は指趾癒合を生じ "mitten" 手足となる (hallmark)
 生涯の侵襲性扁平上皮癌のリスクは90%以上である
・劣性 DEB, 全身性その他 (以前の non-Hallopeau-Siemens 型; RDEB-non-HS)
 軽症型で, 水胞は手足, 膝および肘に限局し, 屈曲面や体幹にも生じうる
 切断性瘢痕はない
・優性 DEB
 水胞は軽症が多く, 手足, 膝, 肘に限局されるが, 瘢痕を伴い治癒する
 爪ジストロフィー (特に趾) が多く, 唯一の症状かもしれない
●診断:全ての型のEBの臨床症状は有意にオーバーラップするので, 皮膚生検での透過電顕 (TEM) +/-免疫蛍光抗体/抗原マッピングが通常診断確定に必要である
●遺伝子:COL7A1のみが連関 (95%で)
 エクソン 73, 74, 75 変異が75%を示す
●管理:幽門閉鎖手術; 胃食道逆流の治療; 呼吸不全には気管切開
 新しい水胞の切開と三層保護
 必要なら気管切開
 抗菌剤, 電解質バランス, 必要なら胃瘻造設, Ca, ビタミン D, 亜鉛, 鉄補充
 拡張型心筋症への周期的エコー検査; 骨濃度チェック
 指趾手術
●遺伝:常染色体優性または常染色体劣性
・DDEB→患者の約70%は患者片親をもつ
・RDEB→
●透過電顕: 検体は固定培地 (gluteraldehydeなど), Formaldehydeは使えない
・全DEB: 表皮基底膜緻密層の真下で断裂あり
・常染色体劣性DEB, 重症全身型:係留繊維が著明に減少または欠損
・常染色体優性DEBとRDEBその他:係留繊維が減少し形態変化がみえうる
 細胞内コラーゲンVII貯留が一部の患者でみられうる
 新生児一過性水胞をもつ一部の患者では基底膜帯へ輸送されるかわりに基底ケラチン細胞内にコラーゲンVII が保持される
●免疫蛍光抗体/抗原マッピング
 コラーゲンVII への抗体染色が異常または欠損
・他の抗原 (laminin 332, collagen XVII, plectin, α6β4 integrin, keratins 5 と 14など)への染色は正常が DEBの診断を確定する

<小児慢性特定疾病 皮8 表皮水疱症>
概念・定義
平成6年に実施した全国疫学調査によると、全国推定患者数は500~640人。性比は男女ほぼ同数、年齢別では5歳未満が最も多く22%。発症年齢は約9割が1歳未満。
病型別では
(1)単純型 32%
(2)接合部型 7%
(3)優性と劣性栄養障害型 それぞれ21%と33%
(4)その他 7%
で、特定疾患治療研究事業対象((2)、(3))の合計は61%。受療状況は、主に通院が約50%で最も多く、次いで在宅療法16%、軽快10%、主に入院3%の順。軽症例も含め、実際の患者数はさらに多いと予想される。

表皮水疱症は、その遺伝形式と水疱の形成する部位によって4型に大別される。
(表1)
大分類 小分類 標的蛋白
単純型 限局型 ケラチン5, ケラチン14
ダウリングメアラ型 ケラチン5, ケラチン14
その他の汎発型 ケラチン5, ケラチン14
筋ジストロフィー合併型 プレクチン
幽門閉鎖合併型 プレクチン
接合部型 ヘルリッツ型 ラミニンβ3
非ヘルリッツ型 コラーゲン17,ラミニンβ3
幽門閉鎖合併型 インテグリンβ4, インテグリンα6
栄養障害型 優性型 コラーゲン7
劣性重症汎発型 コラーゲン7
劣性,その他の汎発型 コラーゲン7
キンドラー症候群 - キンドリン1
(新国際診断基準 Fineetal. JAm Acad Dermatol(2008)から引用)
病因
一般に、単純型と優性栄養障害型は常染色体優性遺伝、接合部型と劣性栄養障害型、キンドラー症候群は常染色体劣性遺伝形式をとる。単純型の水疱はトノフィラメントの異常に起因する基底細胞やヘミデスモゾームの脆弱化に基づく。前者はケラチン5、14遺伝子、後者はプレクチン遺伝子異常に起因する。
 接合部型は、重症なヘルリッツ型と比較的軽症な非ヘルリッツ型に大別される。両型とも水疱は基底細胞とlamina densa の間の lamina lucida に発生するが、ヘルリッツ型の水疱はlamina lucida にあるアンカリングラフィラメントの形成不全によると考えられ、ラミニン332(以前はラミニン5と呼ばれる)の遺伝子の変異が原因である。
 一方、非ヘルリッツ型の水疱はヘミデスモソームまたはアンカリングフィラメントの形成不全によると考えられ、その原因としてこれらの構成蛋白である17型コラーゲン、ラミニン332の遺伝子変異が同定されている。
 栄養障害型では、優性型も劣性型も、係留線維の構成成分である7型コラーゲンの変異で生ずる。
症状
一般に、四肢末梢や大関節部などの外力を受けやすい部位に、軽微な外力により水疱やびらんを生ずる。水疱・びらんは、単純型と優性栄養障害型では比較的速やかに治癒し、治癒後、単純型は瘢痕も皮膚萎縮も残さないが、優性栄養障害型は瘢痕を残す。
 接合部型と劣性栄養障害型では水疱・びらんは一般に難治であり、治癒した場合は接合部型では皮膚萎縮を、劣性栄養障害型では瘢痕を残す。
(1)単純型
水疱・びらんの治癒後、瘢痕も皮膚萎縮も残さず、遺伝形式は、主として常染色体優性。
【 主要病型 】
1)*ウェーバー・コケイン型、軽症型(水疱が手足に限局し、夏に増悪する。) 
2)*ケブネル型、中間型
3)ダウリング・メアラ型、重症型
4)筋ジストロフィー合併型
5)幽門閉鎖合併型
*:2008年の新分類では限局型に統一
(2)接合部型
水疱・びらんの治癒後、瘢痕は残さないが皮膚萎縮を残し、遺伝形式は、殆どが常染色体劣性。
【 主要病型 】
1)ヘルリッツ型(性成熟期に達する前に死亡する。)
2)非ヘルリッツ型(予後はヘルリッツ型より良く、生殖可能な年齢に達しうる。)
3)幽門閉鎖合併型(α6β4インテグリンの遺伝子変異により発症する。全身に水疱を認め、幽門部閉鎖を合併する。生後間もなく死にいたることが多い。)
(3)栄養障害型
水疱・びらんの治癒後、瘢痕を残し、遺伝形式は常染色体劣性と優性。
【 主要病型 】
1)優性栄養障害型
水疱・びらんの治癒後、瘢痕を残す。加齢とともに、症状が軽快することが多い。遺伝形式は常染色体優性。
2)劣性重症汎発型(アロポー・シーメンス劣性栄養障害型)
症状が重症で、7型コラーゲンの発現がない。
3)劣性、その他の汎発型(非アロポー・シーメンス劣性栄養障害型)
症状は、2)より軽く、7型コラーゲンの発現は減弱しているが確認される。
(4)合併症
皮膚悪性腫瘍、食道狭窄、幽門狭窄、栄養不良、貧血(主に鉄欠乏性)、関節拘縮、成長発育遅延などがあり、とくに劣性栄養障害型と接合部型の重症型において問題になることが多い。
診断方法
病名診断(表皮水疱症であるかの診断)
1. 主要事項
 ①臨床的事項
  軽微な機械的刺激により皮膚(ときに粘膜)に容易に水疱を生ずる。 
  原則として乳幼児期に発症し、長年月にわたり症状が持続する。
  薬剤・感染・光線過敏・自己免疫・亜鉛欠乏・重症魚鱗癬・皮膚萎縮症による水疱症を除外できる。
 ② 病理学的事項:電顕検査または表皮基底膜部部抗原局在検査により、水疱形成の初発位置は表皮内、接合部または真皮内のいずれかに一定している。
 判定:① a. b. c. の全てを満たし、かつ②を満たすものを表皮水疱症と診断する。
病型診断(表皮水疱症のうちどの病型であるかの診断)
電顕検査または表皮基底膜部抗原局在検査により水疱初発位置を確定した結果、次のように病型診断を行う。
1. 水疱初発位置が表皮内の場合:単純型と診断する。
2. 水疱初発位置が接合部の場合:接合部型と診断する。
3. 水疱初発位置が真皮内である場合:栄養障害型と診断する。

当該事業における対象基準
皮C
常に水疱びらんがあり、在宅処置として創傷被覆材(特定保険医療材料)を使用する必要のある場合

治療
現段階では根治療法は無く、対症療法のみである。その対症療法も病型により異なるので、まず正確な病型診断が必須不可欠である。最新の知見として、劣性重症汎発型の栄養障害型表皮水疱症において、骨髄移植を行い皮疹の改善を認めたという報告がなされている。
また本症は病型によっては種々の合併症を発生することにより、病状が増悪し、患者の日常生活を著しく制限することがあるので、各種合併症に対する処置も必要になる。さらに本症は難治の遺伝性疾患であるため、家系内患者の再発の予防にも配慮する必要がある。
(1)局所療法
水疱、びらん、潰瘍などを流水洗浄したのち、ガーゼとびらんが固着することを防ぐため、ソフトシリコンゲルを用いた非固着性の創傷被覆材やワセリンガーゼなどを貼付する。この際、水疱内容はあらかじめ穿刺排液しておく(水疱蓋は除去しない)。指趾間の癒着を伴う症例では、指間にワセリンガーゼを挟むなどして、指趾間の癒着を予防する。抗生物質含有軟膏の長期間にわたる使用は耐性菌の出現の原因となるため、特別な場合を除き、抗生物質含有軟膏を積極的に使用する必要はない。びらんや潰瘍の悪化が認められた場合は、真菌や細菌感染の合併、特に劣性栄養障害型表皮水疱症では皮膚癌の出現の可能性があるため、皮膚生検や真菌検査、細菌培養検査などを積極的に施行する。
基本的には軟膏療法を1日1回実施する。
(2)全身療法
栄養補給:特に劣性栄養障害型表皮水疱症では口腔粘膜や食道の病変により、栄養を十分摂取できず、慢性的な栄養不良、貧血になっていることが非常に多い。そのためエンシュアリキッドなどの栄養剤の経口摂取が有用である。経口摂取が困難な場合は経鼻チューブや点滴で、栄養を補給することもある。
止痒剤:掻痒がはげしい場合は抗ヒスタミン剤が奏功することもある。
(3)合併症に対する治療
劣性栄養障害型と接合部型において、指(趾)間癒着、皮膚悪性腫瘍、食道狭窄、幽門狭窄、肛門部のびらん・狭窄、栄養不良、結膜びらん、貧血などが問題になることが多い。これらの合併症に対しては、皮膚科医が中心となり、適宜臨床各分野の専門医の協力を得て、適切な処置を行う。
(4)生活指導上の注意
日常の生活では、不必要な外力を回避するように指導する。
予後
生後間もなく死に至るものから普通の社会生活を送ることが可能な軽症な病型もあるため、まず正確な病型診断が必要不可欠である。
接合部型あるいは劣性栄養障害型表皮水疱症では、有棘細胞癌などの皮膚悪性腫瘍を併発することが多く、予後を左右することがある。

<指定難病36 表皮水疱症>
1.概要
 表皮水疱症は, 主として先天的素因により, 日常生活で外力の加わる部位に水疱が反復して生ずることを主な臨床症状とする一群の疾患である。本症は, 遺伝形式, 臨床症状並びに電顕所見に基づき30以上の亜型に細分されるが, 各亜型間に共通する特徴をまとめることにより, 7型, 4型又は3型に大別される(表)。これらの分類法のうち, 5大病型, すなわち, ①単純型, ②接合部型, ③優性栄養障害型④劣性栄養障害型, 及び⑤キンドラー症候群に分ける方法が最新の分類である。
 
2.原因
 一般に, 単純型と優性栄養障害型は常染色体優性遺伝, 接合部型と劣性栄養障害型, キンドラー症候群は常染色体劣性遺伝形式をとる。単純型の水疱はトノフィラメントの異常に起因する基底細胞やヘミデスモゾームの脆弱化に基づく。前者は, ケラチン5, 14遺伝子, 後者はプレクチン遺伝子異常に起因する。プレクチン遺伝子の変異で, 幽門閉鎖や筋ジストロフィーを合併することがある。
 接合部型は, 重症なヘルリッツ型と比較的軽症な非ヘルリッツ型に大別される。ヘルリッツ型は, ラミニン332(以前はラミニン5と呼ばれる)の遺伝子の変異が原因である。
 一方, 非ヘルリッツ型の水疱は, その原因として17型コラーゲン, ラミニン332の遺伝子変異が同定されている。また, α6やβ4遺伝子の変異で, 幽門閉鎖を合併することがある。
 栄養障害型は, 優性型も劣性型も, 係留線維の構成成分である7型コラーゲンの遺伝子変異で生じる。
 キンドラー症候群はキンドリン1の遺伝子変異で生じる。
 
3.症状
 一般に, 四肢末梢や大関節部などの外力を受けやすい部位に, 軽微な外力により水疱やびらんを生ずる。水疱・びらん自体は, 比較的速やかに治癒し, 治癒後, 瘢痕も皮膚萎縮も残さないものもあるが, 難治性で治癒後に瘢痕を残すものもある。
 合併症としては, 皮膚悪性腫瘍, 食道狭窄, 幽門狭窄, 栄養不良, 貧血(主に鉄欠乏性), 関節拘縮, 成長発育遅延などがあり, 特に重症型において問題になることが多い。
 
4.治療法
 現段階では根治療法はなく, 対症療法のみである。その対症療法も病型により異なるので, まず正確な病型診断が必須不可欠である。最新の知見として, 劣性重症汎発型の栄養障害型表皮水疱症において, 骨髄移植を行い, 皮疹の改善を認めたという報告がなされている。
 また, 本症は病型によっては種々の合併症を発生することにより, 病状が増悪し, 患者の日常生活を著しく制限することがあるので, 各種合併症に対する処置も必要になる。さらに, 本症は難治の遺伝性疾患であるため, 家系内患者の再発の予防にも配慮する必要がある。
 
5.予後
生後間もなく死に至るものから普通の社会生活を送ることが可能な軽症な病型もあるため, まず正確な病型診断が必要不可欠である。
 接合部型あるいは劣性栄養障害型表皮水疱症では, 有棘細胞癌などの皮膚悪性腫瘍を併発することが多く, 予後を左右することがある。
<指定難病診断基準>
1.概念
 表皮水疱症は、主として先天的素因により、日常生活で外力の加わる部位に水疱が反復して生ずることを主な臨床症状とする一群の疾患である。本症は、遺伝形式、臨床症状及び電顕所見に基づき30以上の亜型に細分されるが、各亜型間に共通する特徴をまとめることにより、7型、4型又は3型に大別される。これらの分類法のうち、5大病型、すなわち、①単純型、②接合部型、③優性栄養障害型④劣性栄養障害型、及び⑤キンドラー症候群に分ける方法が最新の分類である。

2.病名診断(表皮水疱症であるか否かの診断)
(1)主要事項
 ①臨床的事項
 (a)軽微な機械的刺激により皮膚(ときには粘膜)に容易に水疱を生ずる。
 (b)原則として乳幼児期に発症し、長年月にわたり症状が持続する。
 (c)薬剤・感染・光線過敏・自己免疫・亜鉛欠乏・重症魚鱗癬・皮膚萎縮症による水疱症を除外で
きる。
 ②病理学的事項:光顕検査、電顕検査又は表皮基底膜部抗原局在検査により、水疱形成の初発位置は表皮・真皮境界部(表皮内、接合部又は真皮内のいずれか)に一定している。
(2)診断のカテゴリー:①(a) (b) (c)の全てを満たし、かつ②を満たすものを表皮水疱症と診断する。

3.病型診断(表皮水疱症のうちどの病型であるかの診断)
 電顕検査又は表皮基底膜部抗原局在検査により水疱初発位置を確定したのち、次のように病型診断を行う。
 (1)水疱初発位置が表皮内の場合:単純型と診断する。
 (2)水疱初発位置が接合部の場合:接合部型と診断する。 
 (3)水疱初発位置が真皮内である場合
 ①家族内に患者が2人以上発生している場合で、
  (a)患者が親子関係にあるものは優性栄養障害型と診断する。
  (b)患者が同胞関係にあるものは劣性栄養障害型と診断する。
 ②家族内に患者が1人のみ(孤発例)の場合で、
  (a)指間癒着が著しいものは劣性栄養障害型と診断する。
  (b)著しい指間癒着が認められない場合又は乳幼児のためこれらの症状に関する判定が困難な
場合は、
  ア)特定の施設に依頼して患者及び両親の血液DNAにつき、VII型コラーゲン遺伝子(COL7A1)遺伝子検査を実施する。その結果、VII型コラーゲン遺伝子(COL7A1)が患児のみに認められ健常な両親に認められなかった場合は優性栄養障害型と診断する。いずれかの遺伝子の病的変異が患者のみならず健常な両親にも認められた場合は、劣性栄養障害型と診断する。
  イ)遺伝子検査が実施できない場合は、患児の年齢が3~5歳に達し、症状の完成を待ってから鑑別診断を行う。
 (4)水疱形成部位が表皮内、接合部、真皮内のいずれの場合でも、皮膚所見で進行性の多型皮膚萎縮症状や光線過敏症があり、組織学的所見で基底膜の重層化を確認した場合はキンドラー症候群と診断する。
※表皮水疱症の分類
4大分類 5大分類 8大分類 35病型
単純型 単純型 優性単純型 Koebner 型; Weber-Cockayne型;Dowling-Meara型;色素異常型;色素異常を伴う疱疹状型;Ogna 型;表在型;棘融解型
単純型 単純型 劣性単純型 筋ジストロフィー合併型;致死型;Kallin 型;劣性疱疹状型
単純型 単純型 X連鎖劣性単純型 Mendes da Costa 型
接合部型 接合部型 劣性接合部型 Herlitz 型;軽症汎発性萎縮型 (ヒプスアリスミアHerlitz 型);限局性萎縮型;反対性萎縮型;進行型;瘢痕性接合部型;PA-JEB 症候群
接合部型 接合部型 優性接合部型 Traupe-Belter-Kolde-Voss 型
栄養障害型 優性栄養障害型 優性栄養障害型 Cockayne-Touraine 型;Panisi 型;前脛骨型;新生児一過性型;Bart 型:限局型;優性痒疹型
栄養障害型 劣性栄養障害型 劣性栄養障害型 Hallopeau-Siemens 型;非 Hallopeau-Siemens 型;限局型:求心型;強皮症型;劣性痒疹型
その他の病型                Kindler 症候群

(責任遺伝子) *120120 Collagen, type VII, alpha-1 (COL7A1) <3p21.31>
(1) Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive (226600)
.0001 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, MET2798LYS [dbSNP:rs121912828] (Christiano et al. 1993)
.0003 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, 1BP INS, INS2470G, FS, TER] (Christiano et al. 1996)
.0004 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, 1BP DEL, DEL3858G, FS, TER] (Christiano et al. 1996)
.0005 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, TYR311TER [dbSNP:rs121912830] (Christiano et al. 1995)
.0006 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, 1BP DEL, DEL5818C, FS, TER] (Christiano et al. 1995)
.0013 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, IVS35DS, G-T, +1] (Kon et al. 1998)
.0018 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal recessive [COL7A1, IVS64DS, G-A, +1] (Mellerio et al. 1999)
.0019 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal recessive [COL7A1, 1-BP DEL, 7786G] (Mellerio et al. 1999)
.0022 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, GLY2031SER [dbSNP:rs121912838] (Nordal et al. 2001)
.0034 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, ARG2063TRP [dbSNP:rs121912849] (Hovnanian et al. 1997; Titeux et al. 2008)
.0036 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, GLY2653ARG [dbSNP:rs121912851] (Christiano et al. 1996)
.0037 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, ARG2471TER [dbSNP:rs121912852] (Christiano et al. (1996)
.0038 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive [COL7A1, GLY2749ARG [dbSNP:rs121912853] (Christiano et al. 1996)
.0009 Epidermolysis bullosa dystrophica, recessive, localisata variant (226600) [COL7A1, IVS3DS, G-A, -2] (Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal recessive, included) (Gardella et al. 1996; Drera et al. 2006)
.0010 Epidermolysis bullosa dystrophica, recessive, localisata variant [COL7A1, IVS95DS, G-A, -1] (Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal recessive, included) (Gardella et al. 1996; Drera et al. 2006)
.0011 Epidermolysis bullosa dystrophica, recessive, localisata variant [COL7A1, GLY1347ARG [dbSNP:rs121912833] (Terracina et al. 1998)
.0012 Epidermolysis bullosa dystrophica, recessive, localisata variant [COL7A1, IVS70DS, G-A, -1 ] (Terracina et al. 1998)
.0040 Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, autosomal recessive [COL7A1, ARG109TER [dbSNP:rs121912854] (Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive, included) (Hovnanian et al. 1994)
.0041 Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, autosomal recessive [COL7A1, ARG2069CYS [dbSNP:rs121912855] (Kahofer et al. 2003)
.0042 Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, autosomal recessive [COL7A1, GLY2316ARG] (Shimizu et al. 1999)
.0043 Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, autosomal recessive [COL7A1, GLN2827TER [dbSNP:rs387906604] (Sato-Matsumura et al. 2002)
.0045 Epidermolysis bullosa dystrophica inversa, autosomal recessive [COL7A1, LYS142ARG [dbSNP:rs121912856] (Kahofer et al. 2003)
(2) Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant (131750)
.0002 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2040SER [dbSNP:rs121912829] (Christiano et al. 1994)
.0016 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2043ARG [dbSNP:rs121912836] (Mellerio et al. 1998)
.0026 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2006ASP [dbSNP:rs121912842] (Hammami-Hauasli et al. 1998)
.0027 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2015GLU [dbSNP:rs121912843] (Hammami-Hauasli et al. 1998)
.0028 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2034ARG [dbSNP:rs121912844] (Martinez-Mir et al. 2002)
.0031 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2037GLU [dbSNP:rs121912846] (Sawamura et al. 2006)
.0035 Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal dominant [COL7A1, GLY2076ASP [dbSNP:rs121912850] (Kon et al. 1997)
(3) Epidermolysis bullosa, pretibial (131850)
.0007 Epidermolysis bullosa, pretibial [COL7A1, GLY2623CYS [dbSNP:rs121912831] (Christiano et al. 1995)
.0021 Epidermolysis bullosa, pretibial, autosomal recessive (131850) [COL7A1, 14-BP DEL, NT33563] (Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive, included) (Betts et al. 1999; Winberg et al. 1997)
.0029 Epidermolysis bullosa, pretibial, autosomal recessive [COL7A1, PRO1699LEU [dbSNP:rs121912845] (Gardella et al. 2002)
.0030 Epidermolysis bullosa, pretibial, autosomal recessive [COL7A1, IVS2, G-C, -1] (Gardella et al. 2002)
(4) Epidermolysis bullosa dystrophica, Bart type (132000)
.0008 Epidermolysis bullosa dystrophica, Bart type [COL7A1, GLY2003ARG [dbSNP:rs121912832] (Christiano et al. 1996)
(5) Transient bullous dermolysis of the newborn (131705) (607523 Toenail dystrophy, isolated )
.0014 Transient bullous dermolysis of the newborn (Toenail dystrophy, isolated ) [COL7A1, GLY2251GLU [dbSNP:rs121912834] (Toenail dystrophy, isolated, included) (Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal dominant, included) (Hammami-Hauasli et al. 1998; Ee et al. 2007)
.0015 Transient bullous dermolysis of the newborn [COL7A1, GLY1519ASP [dbSNP:rs121912835] (Hammami-Hauasli et al. 1998)
.0039 Transient bullous dermolysis of the newborn [COL7A1, IVS35AS, G-C, -1] (Christiano et al. 1997)
(6) Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal dominant (604129 AD)
.0017 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal dominant [COL7A1, GLY2242ARG [dbSNP:rs121912837] (Mellerio et al. 1999; Lee et al. 1997)
.0020 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal dominant [COL7A1, 16-BP DEL, NT6863] (Mellerio et al. 1999)
.0032 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal recessive [COL7A1, ARG1630TER [dbSNP:rs121912847] (Drera et al. 2006)
.0033 Epidermolysis bullosa pruriginosa, autosomal [COL7A1, GLY2073VAL [dbSNP:rs121912848] (Drera et al. 2006)
(7) Toenail dystrophy, isolated (607523 AD)
.0023 Toenail dystrophy, isolated [COL7A1, GLY2287ARG [dbSNP:rs121912839] (Shimizu et al. 1999)
.0024 Toenail dystrophy, isolated [COL7A1, GLY1595ARG [dbSNP:rs121912840] (Sato-Matsumura et al. 2002)
.0025 Toenail dystrophy, isolated [COL7A1, GLY1815ARG [dbSNP:rs121912841] (Sato-Matsumura et al. 2002)
(8) Transient bullous dermolysis of the newborn (131705)
.0044 Transient bullous dermolysis of the newborn [COL7A1, GLY1522GLU [dbSNP:rs387906605] (Fassihi et al. 2005)

*COL7A1: collagen, type VII, alpha 1; (2944 aa)
・層状扁平上皮気体膜は固定繊維を形成し, 上皮基底膜構築とIV型コラーゲンなどの細胞外基質タンパクとの相互作用による接着に貢献するかも
・VII 型コラーゲン繊維は, 3つの同じαコラーゲン鎖からなり, 基底層真下の層状扁平上皮に限定される→外上皮と真下の間質の固定繊維である

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because autosomal dominant epidermolysis bullosa dystrophica (DBEB) is caused by heterozygous mutation in the type VII collagen gene (COL7A1; 120120) on chromosome 3p21.

Autosomal recessive epidermolysis bullosa dystrophica (226600) is an allelic disorder.

●栄養障害性表皮水疱症は、臨床的に異質性のある疾患である
 →機械力に反応して皮膚と粘膜の水泡と瘢痕が特徴である
 皮膚の顕微鏡的検査は、乳頭真皮内基底膜下の亀裂を示す
 全ての型が COL7A1 遺伝子変異が原因である
 Fine et al. (2000) は、栄養障害性表皮水疱症の Cockayne-Touraine および Pasini サブタイプは、優性栄養障害性表皮水疱症として知られる1つのカテゴリーに組み合わせることを提唱した
 →両方とも COL7A1 遺伝子の変異が原因で、臨床症状のオーバーラップを示すため

●単純性表皮水疱症 (例, 131800) と接合部性表皮水疱症 (例, 226700) は、臨床的および遺伝子的に独特の疾患である
 →各々基底ケラチン細胞層と透明板レベルでの組織分離が特徴

臨床症状
● (1926) は、最初に常染色体優性型の表皮水疱症を記載した (von Verschuer, 1959 も参照)
●DDEB患者の大きなシリーズは Cockayne (1933) と Touraine (1942)により報告された
●白色丘疹様病変は Pasini (1928) と Maschkilleisson (1928)により各々 DDEB 患者のサブセットで報告された

●Davison (1965) は, 栄養障害型の6家系を記載した
 4家系は優性で, 2家系は常染色体劣性であった

●Bouwes Bavinck et al. (1987) は、DDEBの大家系を記載した
 少なくとも4家族は、Bart 症候群でみられる先天性限局性皮膚欠損をもっていた
 Bouwes Bavinck et al. (1987) は、Cockayne-Touraine, Pasini, および Bart 型 DEB を別疾患とすることを示唆する明らかな証拠はないと結論した
 →臨床症状は家系内および家系間のスペクトラムの差異とみなせると結論

●Ryynanen et al. (1991) は、5世代20例が常染色体優性遺伝の栄養障害性表皮水疱症をもつフィンランド人大家系を報告した
 患者は、出生時または生後すぐ水泡形成を生じた
 水泡とびらんは広汎な瘢痕とともに治癒し、爪ジストロフィーはなかった
 患部皮膚の組織病理学的検査は、基底層下の水泡形成を示した
 非水泡皮膚の電顕は、基底下層領域の架橋線維中断を示した
 残りの線維は低形成で直径が小さかった

●Christiano et al. (1996) は、常染色体優性 DEB の関連のない2家系を報告した
 1家系では、発端者は28歳女性で、守成時に水泡があった
 水泡は主に四肢にあり、瘢痕と稗粒腫形成となった
 また、趾爪ジストロフィーがあった
 彼女の父は7か月に発症した類似臨床症状をもっていた

●Kon et al. (1997) は,7日令で四肢の水疱とびらんを生じた42歳の日本人女性1例を報告した
 水疱傾向は小児期をとおして持続したが,水疱形成の頻度は成人で年齢とともに次第に減少した
 17歳時,彼女は Pasini バリアントに一致する背部の多数の白色の albopapuloid 病変を生じた
 白色丘疹の光顕は,未熟にみえるコラーゲン束と Alcian blue で染まる真皮の上半分での無形物質の沈着を示した
Electron microscopy showed tissue separation below the basal lamina, as well as rudimentary and decreased numbers of anchoring fibrils. Her 2-year-old son developed blisters 3 days after birth. Affected individuals in a second family showed blistering tendency from birth that continued through childhood and diminished slightly with age. No albopapuloid lesions were observed, consistent with the Cockayne-Touraine variant.

Martinez-Mir et al. (2002) identified a heterozygous mutation in the COL7A1 gene (G2034R; 120120.0028) in affected members of a large 5-generation kindred originally reported by Fine et al. (1989) as having a variant form of epidermolysis bullosa simplex. Fine et al. (1989) reported that affected family members had a bullous skin disorder with variable sized clefts just beneath the level of the stratum corneum. However, clinical features included blisters, milia, atrophic scarring, nail dystrophy, and oral and conjunctival involvement, as seen in dystrophic EB. Two patients showed smaller, more focal clefts within the lower third of the epidermis. Sublamina densa cleavage was not noted, nor was any diminution of type VII collagen staining noted using the anti-type VII antibody LH 7:2. Transmission electron microscopy revealed no abnormalities within the lower epidermis or at the level of the basement membrane. Fine et al. (1989) proposed the term 'epidermolysis bullosa simplex superficialis' (EBSS; 607600) to describe this disorder, which they also identified in an unrelated patient. However, Martinez-Mir et al. (2002) concluded that the clinical phenotype in this kindred actually represented DDEB, rather than a unique subset of EBS. The molecular data suggested that the subcorneal cleavage observed in different members of this kindred would likely not be pathogenic or contribute to the disease process.

Mapping
In a large Finnish family with autosomal dominant dystrophic epidermolysis bullosa of the Cockayne-Touraine type, Ryynanen et al. (1991) found strong linkage to a PvuII RFLP in the COL7A1 gene on chromosome 3 (lod score of 5.37). Ryynanen et al. (1992) presented further evidence of the DDEB locus and COL7A1 linkage; maximum lod = 8.77 at theta = 0.0.

Uitto et al. (1992) demonstrated absolute linkage between a RFLP in the COL7A1 gene and dominant dystrophic epidermolysis bullosa; in 4 informative families a combined lod score of 14.6 at theta = 0 was found, with no recombinants. Since Hovnanian et al. (1992) reported similar linkage results in 19 families with autosomal recessive DEB, these 2 forms of epidermolysis bullosa were thought to be due to mutations in the same gene. In 3 British families with DDEB, Al-Imara et al. (1992) found close linkage to D3S2, a marker known to be close to the COL7A1 locus (combined lod score = 6.75 at theta = 0).

In 2 Dutch kindreds with intrafamilial characteristics of both the Cockayne-Touraine type and the Bart type of autosomal dominant dystrophic epidermolysis bullosa, Gruis et al. (1992) found linkage to COL7A1 with no recombination; maximum lod = 6.08 at theta = 0.00. These findings contributed to the accumulating evidence that the 3 types of autosomal dominant epidermolysis bullosa dystrophica, namely, the Cockayne-Touraine type, the Pasini type, and Bart syndrome, are due to mutations in the same gene for type VII collagen.

Biochemical Features
Anton-Lamprecht (1978) pointed out that electron microscopy is particularly revealing in dominant disorders in which structural abnormality of a protein is likely to be found, whereas biochemistry is more likely to be revealing in recessive disorders. The examples he used from dermatology to illustrate electron microscopic abnormalities in dominant disorders were structural defects of tonofibrils in hystrix-like ichthyoses (146600, 146590), of the anchoring fibrils in dominant dystrophic epidermolysis bullosa of Pasini, and of keratohyalin in autosomal dominant ichthyosis vulgaris (146700).

Bauer et al. (1979) found that cultured fibroblasts from patients with this disorder displayed deranged glycosaminoglycan metabolism. The cells accumulated increased amounts of sulfated glycosaminoglycans, likely due to increased synthesis. Secretion of glycosaminoglycans by the cells was also increased.

Molecular Genetics
In affected members of a large 5-generation Finnish family reported by Ryynanen et al. (1991) as having the Cockayne-Touraine type of dominant dystrophic epidermolysis bullosa, Christiano et al. (1994) identified a heterozygous mutation in the triple helical domain of the COL7A1 gene (G2040S; 120120.0002). Christiano et al. (1994) noted that some family members had the Pasini type of DDEB with albopapuloid lesions. The authors postulated that the phenotype resulted from a dominant-negative effect in type VII collagen, resulting in the formation of structurally abnormal anchoring fibrils.

In affected members of 2 unrelated Japanese families with the Cockayne-Touraine and Pasini forms of DDEB, respectively, Kon et al. (1997) identified heterozygous mutations in the COL7A1 gene (120120.0028 and 120120.0035, respectively). The findings confirmed that the 2 clinical forms of the disorder are allelic.

In a Hispanic Mexican woman with the Pasini type of dominant epidermolysis bullosa dystrophica, Mellerio et al. (1998) identified a heterozygous mutation in the triple helical domain of the COL7A1 gene (G2043R; 120120.0016). The same mutation was found in 3 affected individuals from an unrelated Scottish family with dominant epidermolysis bullosa dystrophica. Although both families had some clinical features of the Pasini type, there was considerable interfamilial and intrafamilial variability. The mutation had previously been identified in 3 other families with dominant DEB, 1 Italian, 1 Hungarian, and 1 Norwegian.

Varki et al. (2007) analyzed the COL7A1 gene in 310 patients with dystrophic epidermolysis bullosa. Mutations were found in 1 or both alleles in 243 (78.4%) patients, comprising 355 mutant alleles of the anticipated 438 (81.1%) mutant alleles. The authors reviewed the spectrum of COL7A1 mutation and genotype-phenotype correlations, noting that patients with severe recessive DEB tended to have premature truncating mutations, whereas those with milder dominant DEB tended to have glycine substitutions. Seven patients had features of both dominant and recessive forms of disease and were found to carry both dominant and recessive mutations.

History
A mutation in the structural gene for anchoring fibril protein was postulated by Anton-Lamprecht and Hashimoto (1976).

In Faroe Islanders, Joensen et al. (1979) found that dystrophic epidermolysis bullosa was unlinked to GPT (138200) on chromosome 8q24 and thus distinct from the Ogna type of simplex epidermolysis bullosa (131950).

Mulley et al. (1985) could find no genetic linkage with 27 informative markers in a large Australian kindred with Cockayne-Touraine dystrophic EB, thereby extending the exclusion map.

(ノート2)
優性栄養障害 (肥大) 型 (Cockayne-Touraine 型)
●この型の表皮水疱症は, 平坦でピンク色の瘢痕産生水胞が特徴である (足首<膝<手<肘<足) (Davidson BCC 1965)
 稗粒腫が多いが, 劣性栄養障害型より少ない
 爪は通常肥厚し栄養障害性である (80%)
 劣性栄養障害型と対照的に, 結膜と角膜は決して障害されない
 約20%が1歳以前に変化を示す (Nomura K et al 1993)
 年齢とともに改善が生じるようだ
 掌蹠減汗も生じうる

口腔症状
●歯は障害されないコンセンサスがある
 20%が口腔水胞をもつというTouraine' のよく引用される供述 (Touraine MA 1942) は, 他の研究により本質的に実証されるうようだが (Davidson BCC 1965), シリーズは小さいようだ
 口腔稗粒腫が知られている (Andreasen JO et al 1965)
 これらの稗粒腫は貯留嚢胞ではなく, 早期の水胞形成領域の上皮の剥離部分由来の上皮嚢胞である

遺伝と遺伝学
●遺伝は常染色体優性である
 多くの大家系が報告されている (Cartledge JL, Myers VW 1943, Readett MD 1961)
 Cockayne-Touraine, Pasini, および Bart 型が同じ変異遺伝子の異なる表現である可能性がある (Bouwes Bavinck JN et al 1987)
●Kon et al (1997)は, COL7A1 の新しいグリシン置換変異を報告し, 優性接合部型表皮水疱症のPasini と Cockayne-Touraineバリアントがアレリックであることを明らかにした

(文献)
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(2) Maschkilleisson, L. N. : Bietrage zur kenntnis der dystrophischen form der epidermolysis bullosa hereditaria. Acta Derm. Venereal. (Stockh) 9: 274-301, 1928
(3) Pasini, A. : Dystrophie cutanee buleuse atrophiante et albo-papuloide. Ann. Derm. Syphilgr. (Paris) 9: 1044-1066, 1928
(4) Cockayne, E. A. : Inherited Abnormalities of the Skin and its Appendages. London: Oxford Univ. Press , 1933
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(10) Anton-Lamprecht I, Hashimoto I: Epidermolysis bullosa dystrophica dominans (Pasini)--a primary structural defect of the anchoring fibrils. Hum Genet 32: 69-76, 1976
(11) Anton-Lamprecht I: Electron microscopy in the early diagnosis of genetic disorders of the skin. Dermatologica 157: 65-85, 1978
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2015/03/20 SNP
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