疾患詳細

疾患詳細



2家系4例. 表現型の類似性. (Kaibara N et al. Hum Genet 53:37, 1979)

#607015
Hurler-Scheie syndrome
(Mucopolysaccharidosis type IH/S; MPS1-HS)

Hurler-Scheie 症候群
(ムコ多糖症 IH/S型)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代75 ムコ多糖症Ⅰ型

責任遺伝子:252800 Alpha-L-iduronidase (IDUA) <4p16.3>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
<80%-99%>
 Abnormal heart valve morphology (心弁奇形) [HP:0001654] [1120]
 Abnormal vertebral morphology (脊椎奇形) [HP:0003468] [1615]
 Abnormality of the tonsils (扁桃異常) [HP:0100765] [0809]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hernia (ヘルニア) [HP:0100790] [120]
 Limitation of joint mobility (関節運動制限) [HP:0001376] [15100]
 Rhinitis (鼻炎) [HP:0012384] [01610]
 Skeletal dysplasia (骨格異形成) [HP:0002652] [16]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]

<30%-79%>
 Abnormal nerve conduction velocity (神経伝導速度異常) [HP:0040129]
 Abnormal pyramidal sign (異常な錐体路徴候) [HP:0007256] [02140] [01405] [0213] [0241] [0242] [02613] [0274]
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 Spinal canal stenosis (脊椎管狭窄) [HP:0003416] [161512]

<5%-29%>
 Cardiomyopathy (心筋症) [HP:0001638] [0273]
 Generalized hirsutism (全身性多毛) [HP:0002230] [17112]


 Aortic regurgitation (大動脈弁逆流) [HP:0001659] [1120]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Depressed nasal bridge (低い鼻梁) [HP:0005280] [0722]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943]
 Hirsutism (多毛) [HP:0001007] [17112]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Kyphosis (後弯) [HP:0002808] [161500]
 Micrognathia (小顎) [HP:0000347] [05401]
 Mitral regurgitation (僧帽弁逆流) [HP:0001653] [1120]
 Obstructive sleep apnea (閉塞性睡眠時無呼吸) [HP:0002870] [01600]
 Pulmonary arterial hypertension (肺高血圧) [HP:0002092] 「01609」
 Recurrent respiratory infections (反復性呼吸器感染) [HP:0002205] [014230]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Thick vermilion border (分厚い唇紅部) [HP:0012471] [0552]
 Tracheal stenosis (気管狭窄) [HP:0002777] [1113]
 Umbilical hernia (臍ヘルニア) [HP:0001537] [1201]

(UR-DBMS)
【一般】低身長
 閉塞性夜間無呼吸
 反復性呼吸器感染症
 肝脾腫
 知的障害軽微〜なし
 著明ないびきと落ち着かない睡眠
 年齢とともに知能低下 (一部の患者)
【神経】精神病
【頭】交通性水頭症 (多くはない)
【顔】小顎
 目立つ口唇
【眼】角膜混濁
 異常な ERG
【鼻】低い鼻梁
【口】扁桃肥大
 幅広い【口】
 舌拡大
【頸部】鼻咽頭閉塞
 気管狭窄
 上気道閉塞
 挿管困難
【心】僧帽弁逆流
 僧帽弁尖肥厚
 大動脈弁肥厚
 大動脈弁逆流
 左房拡大
 左室拡大
 肺高血圧, 軽度
【四肢】関節拘縮
【体幹】臍帯ヘルニア
【X線】多発性異骨症
 側弯
 後弯
 進行性腰部突背
 短い骨幹端を伴う扁平な大腿骨
 肥厚性頸部硬髄膜炎 (肥厚した硬膜による頸髄圧迫)
 トルコ鞍拡大
 頭蓋底陥入
 頭蓋底効果および肥厚
 不規則な肩峰関節と臼蓋
 腸骨下部低形成
 腸骨翼フレア
 下部脊椎すべり症 → 脊髄圧迫とミエロパチー
【毛髪】多毛
【皮膚】肥厚した皮膚
【検査】尿中 heparan sulfate 発達遅滞胃切
 尿中 dermatan sulfate 発達遅滞胃切
【その他】3-8歳で発症
 酵素置換療法
  MPS1 の全ての型で Alpha-L-iduronidase 活性は <1%
 MPS1型は発症年齢と進行または変異により臨床的に区別される

<小児慢性特定疾病 代75 ムコ多糖症Ⅰ型>
診断方法
(1) 下記の症状・臨床検査からムコ多糖症を疑う。
症状:特有の顔貌, 関節拘縮, 関節変形, 骨の変形, 精神運動発達障害, 神経学的退行, 角膜混濁, 難聴, 繰り返す滲出性中耳炎, アデノイド, 扁桃肥大, 臍ヘルニア, そけいヘルニア, 肝脾腫大, 閉塞性呼吸障害, 騒音性呼吸, 異所性の蒙古斑など。それぞれの症状は, 治療を行わないと加齢に伴い進行する。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。その他, 尿中ウロン酸排泄量の上昇があり, 病型により, デルマタン硫酸, ヘパラン硫酸, ケラタン硫酸などの過剰排泄を認める。
(2) 確定診断は酵素診断によりなされる。白血球, 培養線維芽細胞などの検体から, 以下の酵素の活性低下を示すことにより, 診断が確定する。なお, 遺伝子診断は, 補助的検査であり, 原則として, 確定診断には用いない。
ムコ多糖症I型: α-L-iduronidase
ムコ多糖症II型: Iduronate sulfarase
ムコ多糖症III型:  heparan N-sylfatase
 α-N-acetylglucosaminidase
 acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase
 N-acetylglucosamine 6-sulfatase
ムコ多糖症IV型: N-acetylgalactosamine 6-sulfatase欠損症
 β-galactosidase欠損症
ムコ多糖症VI型: N-Acetylgalactosamine 4-sulfatase(別名arylsulfatase B)
ムコ多糖症VII型: β-Glucuronidase
※  なお, 2014年2月現在, 検査センターエスアールエルで, 尿中ウロン酸, ムコ多糖分画および血液検体を用いたムコ多糖症 I型, II型, III型, IV型, VI型, VII型の酵素診断が可能である。
当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合
概要・定義
グリコサミノグリカンのデルマタン硫酸(DS)とヘパラン硫酸(HS)の分解に必要なライソゾーム酵素であるα-L-iduronidase の先天的欠損により発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。
疫学
発症頻度は, 約10万人にひとりとされている。日本では, 約70症例が報告されている。
病因
発症時期, 重症度から, 3病型に分類されるが, それらの病型の境界は, 明瞭ではない。
① MPS IH(Hurler病) 発症時期が最も早く, 病態の進行も早い, 最重症型である。生直後から, 特徴的な粗な顔貌(大きな頭, 前額の突出, 巨舌), 胸郭の変形, 肝脾腫, 広汎で体全体に広がる蒙古斑などを認める。乳児期には, 精神発達遅滞, 心臓弁膜症, さいヘルニア, ソケイヘルニア, 騒音呼吸, 反復性中耳炎, 角膜混濁, 関節可動域制限などが次第に明らかになる。乳幼児期は加成長を呈するが, 3歳ごろから成長が鈍化し, 低身長に転ずる。
② MPS IS(Scheie病):発症時期が遅く病態の進行も緩徐である。特異的顔貌, 角膜混濁, 緑内障, 閉塞性呼吸障害, 心臓弁膜症, 肝臓, 脾臓の腫大, 関節可動域性制限, 臍ヘルニア, そけいヘルニアなどの全身症状が学童期以降に出現し加齢とともに進行するが, 知的障害を伴わないのが特徴的である。
③ MPS IH/S (Hurler-Scheie病): MPS IH(Hurler病)とMPS IS(Scheie病)のほぼ中間の臨床像を示す。
症状
特異的顔貌, 精神運動発達障害, 神経学的退行, 角膜混濁, 緑内障, 繰り返す中耳炎, 難聴, 骨形成不全, 閉塞性呼吸障害, 心臓弁膜症, 肝臓, 脾臓の腫大, 関節可動域性制限, 臍ヘルニア, そけいヘルニア, などの全身症状を呈する。進行性疾患で加齢とともに重症化する。乳児期, 幼児期は, 加成長を呈する症例が多いが, 3-4歳以降は, 成長速度は低下し, 低身長に転ずる。
診断
ムコ多糖の過剰蓄積は, 尿中ムコ多糖の定量で判定する。尿中ムコ多糖の分画から, 病型をある程度予測できるが, 最終的には, 血液あるいは培養皮膚線維芽細胞などで酵素活性の低下を証明し確定診断とする。遺伝子診断は, 診断を確定するのに必須ではないが重症度の予後判定や家族内の保因者診断や発端者の同胞の出生前診断には有用である。
① 画像検査:全身骨X線で, Dysostosis Multiplexという多彩な骨形成異常を認める。頭蓋骨肥厚, トルコ鞍拡大, 腰椎卵円化, オール状肋骨, 砲弾様指骨, 中手骨近位端の先細り, 大腿骨頭異形成などを認める。頭部MRIでは脳室拡大, 血管周囲腔の空泡状変化が認められる。
② 尿中ムコ多糖定量:尿中ウロン酸の排泄量が増加する。分画では, DSとHSの増加を認める。
③ α-L-iduronidaseの酵素活性定量:白血球, 培養線維芽細胞などで活性低下が認められる。残存活性で重症度を区別することは困難である。
④ α-L-iduronidase の遺伝子変異の同定:日本人では, 遺伝子変異のホットスポットはない。ミスセンス変異, ナンセンス変異, 欠失, スプライス変異, フレームシフトなど変異のパターンは多彩であり, 100種類以上の変異が報告されている。
治療
対症療法と原因治療がある。後者としては, 酵素補充療法と造血細胞移植がある。
予後
病初期に発見し早期に治療を開始しえた症例では比較的予後がいい。
成人期以降
酵素補充療法や造血細胞移植を行った症例でも, 病気の進行を完全に止めることはできない。

(責任遺伝子) *252800 Alpha-L-iduronidase (IDUA) <4p16.3>
(1) Hurler syndrome (607014)
.0001 Hurler syndrome [IDUA, TRP402TER] (rs121965019) (gnomAD:rs121965019) (RCV000012683...) (Scott et al. 1992; Beesley et al. 2001)
.0002 Hurler syndrome [IDUA, GLN70TER] (rs121965020) (gnomAD:rs121965020) (RCV000012684...) (Scott et al. 1992; Beesley et al. 2001)
.0003 Hurler syndrome [IDUA, PRO533ARG] (rs121965021) (gnomAD:rs121965021) (RCV000012685...) (Scott et al. 1992; Alif et al. 1999)
.0005 Hurler syndrome [IDUA, GLY409ARG AND TER654CYS] (rs199794428) (rs11934801) (gnomAD:rs199794428) (gnomAD:rs11934801) (RCV000078375...) (Bach et al. 1993)
.0006 Hurler syndrome [IDUA, TYR64TER] (rs121965022) (gnomAD:rs121965022) (RCV000012689) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0007 Hurler syndrome [IDUA, GLN310TER] (rs121965023) (RCV000012690) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0008 Hurler syndrome [IDUA, THR366PRO] (rs121965024) (gnomAD:rs121965024) (RCV000012691) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0009 Hurler syndrome [IDUA, 1-BP DEL, G1702] (RCV000012687) (Scott et al. 1993)
.0010 Hurler syndrome [IDUA, ARG621TER] (rs121965025) (gnomAD:rs121965025) (RCV000012692...) (Bunge et al. 1994)
.0014 Hurler syndrome [IDUA, 5BP INS, FS] (rs786200915) (RCV000208610...) (Yamagishi et al. 1996)
(2) Scheie syndrome (607016)
.0004 Scheie syndrome [IDUA, IVS5AS, G-A, -7] (rs762411583) (gnomAD:rs762411583) (RCV000012688...) (Moskowitz et al. 1993)
.0011 Scheie syndrome [IDUA, ARG492PRO] (rs121965026) (gnomAD:rs121965026) (RCV000012693) (Tieu et al. 1995)
(3) Hurler-Scheie syndrome (607015)
.0012 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, LEU490PRO] (rs121965027) (gnomAD:rs121965027) (RCV000012694...) (Tieu et al. 1995)
.0013 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, TER654GLY] (rs387906504) (rs121965028) (RCV000012695...) (Tieu et al. 1995)
.0015 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, ARG89GLN] (rs121965029) (gnomAD:rs121965029) (RCV000208598...) (Yamagishi et al. 1996)
.0016 IDUA pseudodeficieny [IDUA, ALA300THR] (rs121965030) (RCV000667026...) (Aronovich et al. 1996)
.0017 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, ARG619GLY] (rs121965031) (gnomAD:rs121965031) (RCV000012699...) (Lee-Chen et al. 1999)
.0018 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, THR364MET] (rs121965032) (RCV000984188...) (Lee-Chen and Wang 1997)
.0019 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, IVS2AS, C-G, -3] (rs1226056948) (gnomAD:rs1226056948) (RCV000666654...) (Teng et al. 2000)
.0020 Hurler-Scheie syndrome (Hurler syndrome, included) [IDUA, LEU346ARG] (rs121965033) (gnomAD:rs121965033) (RCV001248726...) (Teng et al. 2000; Lee et al. 2004)

*IDUA (Alpha-L-Iduronidase)
 Genome size 17,568 bp, 653 aa, 72670 Da
 Exons: 14, Coding exons: 14, Transcript length: 2,186 bps, Translation length: 653 residues
・2つのグリコサミノグリカンである dermatan sulfate と heparan sulfateの末端 alpha-L-iduronic acid 残基を加水分解する酵素である
 →加水分解はこれらのグリコサミノグリカンのリソソーム分解に必要である
●関係する pathways: Lysosome; Chondroitin sulfate/dermatan sulfate metabolism

(ノート)
●(#) は, Hurler-Scheie 症候群は 4p16 の alpha-L-iduronidase (IDUA; 252800)をコードする遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因なため

●ムコ多糖症は, グリコサミノグリカンまたはムコ多糖類の分解に関与する, 特異的リソソーム酵素の欠損が原因である遺伝性疾患の一群である
 部分的に分解したグリコサミノグリカンの蓄積は, 細胞, 組織および器官機能を障害する

●alpha-L-iduronidase 欠損は, 幅広い表現型の範囲を生じ, 3つの主な認知できる疾患単位となる
 Hurler (MPS IH; 607014), Scheie (MPS IS; 607016), および Hurler-Scheie (MPS IH/S) 症候群
 Hurler および Scheie 症候群は, 各々, MPS I の臨床スペクトラムの, 重症末端と軽症末端を代表する
 Hurler-Scheie 症候群は中間表現型である (McKusick, 1972)

●Roubicek ら(1985) は, alpha-L-iduronidase 欠損をもつ5例を提示した
 表現型は Hurler と Scheie 症候群の両方に非典型的であった
 彼らは, ある例では遺伝的複合の説明が受け入れられるが, 他の例は異なる変異に違いないと感じた

臨床症状
●Hurler-Scheie 症候群の臨床症状には, 低身長, 角膜混濁, 関節拘縮, 臍ヘルニア, 多発性異骨症, 肝脾腫, および極く軽微な知能障害, または知能障害なしを含む
 症状の発症は3-8歳で生じる
 成人への生存が典型である (Neufeld and Muenzer, 2001)

頭頸部
●顔はいくらか Hurler 症候群に類似する
 鼻梁は平坦で, 小顎がある
 口は通常幅広い
 角膜混濁と異常な ERG が特徴的所見である (Whitley, 1993)

心血管系
●Gross ら(1988) は, 4例の Hurler-Scheie 患者の臨床像および心エコーを調べた
 年齢は5-11歳であった
 4例中3例が, 有意でない聴診所見を持っており, 1例が中等度の拡張期ランブルを伴う僧帽弁逆流の証拠をもっていた
  心エコーは, 僧帽弁尖の肥厚と左心房と左心室拡張を明らかにした
 他の症例は全て僧帽弁尖肥厚をもっていた
 上気道閉塞の増加をもった1例は, 心室内中隔の左室流出路への明らかな突出をもっていた
 心臓カテーテル検査は, 軽度の肺高血圧を明らかにし, 気管切開が行われた
呼吸器
●頻回の呼吸器感染, 胸郭拡大の制限, および気管挿管の困難さは, すべて MPS IH/Sの特徴である (Whitley, 1993)
 気管狭窄が, 気管挿管中に死亡した, MPS IH/Sの23歳女性で報告された (Wassman et al., 1982).

●Semenza and Pyeritz (1988) は, MPS IH/Sの3例で呼吸器合併症を調べた
 全例が, 舌拡大と鼻咽頭閉塞をもっていた
 扁桃肥大は2/3の症例で発見された
 polysomnography で調べられた1例は, 閉塞性睡眠時無呼吸をもつのが発見された

●Shapiro et al. (1985) は, 重度の側弯と著明ないびきと睡眠障害をもつ MPS IH/S の1例を記載した
 扁摘とアデノイド切除は症状をほとんど変化させなかった
 Polysomnogram は, 酸素飽和度が61〜87%の閉塞性睡眠時無呼吸を明らかにした

筋骨格
● Hurler-Scheie 症候群のX線学的特徴は, 多発性異骨症スペクトラムの中間である
●Schmidt et al. (1987) は, MPS type I H/S の2例でのX線変化を記載した
 X線所見は, 1例でトルコ鞍の拡大と, 別の1例で頭蓋底圧痕を明らかにした
 頭蓋底の硬化症と肥厚が両者でみられた
 彼らは肩峰関節と寛骨臼の不規則性, 長骨前部低形成および腸骨翼フレアを示した
 平坦な大腿骨が短い骨幹端をもち, 外反位に保持されていた
 脊椎骨と手の変化は最小限であった

● Morquio 症候群 (253000; 253010)を除き関節拘縮は全ての MPS 疾患によくみられる特徴である
 関節機能異常はおそらく, グリコサミノグリカン沈着と線維症に二次的な骨幹端変形と関節腔肥厚の組み合わせの結果である (Neufeld and Muenzer, 2001).

●進行性腰部突背または後彎は MPS で多くみられる症状である (Neufeld and Muenzer, 2001)
 Semenza and Pyeritz (1988) は, MPS IH/S の3例を記載した
 2例は後弯と側弯をもってちあ
 2例は, 歯状突起低形成または C1-2 亜脱臼などの頚椎病変について調べられた
 →どちらも異常はなかった

神経系
●知的機能は保持されることが多いが, 一部の患者は年齢とともに知的障害をもつ (Whitley, 1993).

●頚髄硬膜炎 (硬膜でのグリコサミノグリカンに二次性の頚髄圧迫) がn MPS IH/Sで生じる
 しかし, 交通性水頭症は多くないようだ
 下部脊椎のすべり症が脊髄圧迫と脊髄症を生じうる (Neufeld and Muenzer, 2001).

●Winters et al. (1976) は, Hurler および Scheie症候群と異なる alpha-L-iduronidase 欠乏症の1例を記載した
 Hurler-Scheie 複合を表わすかもしれない
 この女性患者は25歳時死亡した
 彼女は10歳時学業の遅れが気付かれた
 彼女は体育が正常にできなかった
 彼女は20歳時高校を卒業したが, 高校での成績はD以上はもらえなかった
 最後の5年間で, 著明な顔貌の粗野化が生じた
 彼女は急性パラノイアのため注意が引かれた
 剖検所見が記載された

●精神病は Dugas et al. (1985) によっても17.5歳のMPS IH/S患者で記載された

生化学的特徴
● Hurler-Scheie 複合線維芽細胞での IDUA 酵素欠乏は, Hurler および Scheie症候群の中間である (Fujibayashi et al., 1984).

●Schuchman and Desnick (1988) は, 3つのMPS I サブタイプの各々の患者で crossreactive immunologic material (CRIM) の存在を報告した
 さらに, 彼らは, サブタイプ抽出物での残存活性とヘテロ接合の範囲まで亢進させるエフェクター複合体を証明した
 しかし, この研究が行われたポリクローナル抗体には疑問がある
 → Scott et al. (1990)が体細胞ハイブリッドでの IDUA 遺伝子のマッピングで使用した時, 誤った結果を与える所見があったため

遺伝
●Jensen et al. (1978) は, 両親がいとこのパキスタン人をもつ男女同胞2例を観察した
 →下顎後退を含む Hurler-Scheie 表現型をもっていた
 両親の血縁は, 彼らの alpha-L-iduronidase 欠乏症が, 責任遺伝子座の複合ヘテロ接合ではなくホモ接合によることを示唆した
 同様のことはKaibara et al. (1979)により報告された両親がいとこの2家系でも同様であった
 →各々の同胞2例が Hurler-Scheie をもっていた.

●Bunge et al. (1995) は, Hurler-Scheie 症候群は常染色体劣疾患であることを確認した

分子遺伝学
●Bunge et al. (1995)は, IDUA の13の新しい, 7つの以前に報告された変異を証明した
 →異なる臨床重症度をもつ MPS I の全部で29例中.変異アレルの88%を, 遺伝子型の86%をカバーした

●Lee-Chen and Wang (1997) は, Hurler-Scheie 症候群の10歳の中国人患者でIDUA遺伝子のホモ接合 T364M 変異 (252800.0018) を証明した
●Lee-Chen et al. (1999) は, Hurler-Scheie 症候群と分類された中間表現型をもつ18歳の患者での分子遺伝学的病変を証明した
 →低身長, 軽度の粗な顔, 角膜混濁, 環軸椎脱臼を伴う骨格変形あり
 患者は, 学業優秀で, 正常知能を示した
 移動喪失の結果, 彼女は車椅子生活となり, 自宅で教育された
 彼女はR619G変異がホモ接合であることが発見された (252800.0017).

● Beesley et al. (2001)は, MPS I 85家系の変異解析で, 170の変異アレル中165を証明した
 W402X (252800.0001) と Q70X (252800.0002)の高い頻度にも関わらず, 各々の家系にユニークな多くの新しい変異の証明は, MPS I での遺伝的異質性をさらに強調した

集団遺伝学
●Yamagishi et al. (1996) は, 日本人 MPS I 患者19例で IDUA 変異を証明した
 多様な臨床表現型をもつ同胞の2組を含んでいた
 → Hurler 症候群が6例, Hurler/Scheie 症候群が7例, Scheie 症候群が6例
 2つの多い変異がこれらの患者の38のアレル中42%を占めた
 1つは nt704 の T と nt705の間の新しい 5 bp 挿入であった
 →日本人集団でのみみられた
 もう1つはミスセンス変異, R89Q (252800.0015)で, 白人でもみられたが白人では多くはなかった
 白人で最も多い MPS I 変異である W402X (252800.0001) または Q70X (252800.0002) アレルをもつ患者は日本人にはいなかった
 704ins5 変異のホモ接合は重症表現型と連関した
 R89Q変異のホモ接合は軽症表現型と連関した
 これら2つの変異の複合ヘテロ接合は, 中間表現型を生じた
 IDUA 座に連鎖した多型を使ってのハプロタイプ解析は, これた2つの多い変異の各々がことなる特異的ハプロタイプで生じることを証明した
 →これらの多い変異の各々をもつ患者は共通創始者由来であることを示唆した
 2つの多い日本人変異の軽症-中間-重症表現型の関係は, McKusick et al. (1972)の予測を満たす

(ノート 2) Hurler/ Scheie 症候群
●McKusick et al (1972) は, Hurler 症候群と Scheie 症候群の中間の表現型をもつ3番目の疾患を記載し, Hurler-Scheie 病 (MPS IH/S)と命名した
 本疾患も a-L-iduronidase 欠損により生じ, DS と HS のリソソーム内蓄積を生じる
 MPS I-H/S 患者はMPS I-H 患者より軽症の表現型をもち, MPS I-S患者より重症な症状をもつ事実は, MPS I-H/S 患者は MPS I-H と I-Sアレルの遺伝的複合をもつことを示唆する
(Fortuin JJH, Kleijer WJ 1980, McKusick VA et al 1972, Mueller OT et al 1984)
●血縁のある両親からの MPS I-H/S 患者の早期の報告は, これらの患者はa-L-iduronidase 座の他の変異アレルの発現を合わさすことを示した (Jensen OA et al 1978
●この疑いは分子遺伝学的研究により時事され, 遺伝子型-表現型相関の追加情報が提供された (Tieu PT et al 1995)
●北アイルランドでの発生は1/280,000 と推定されている (Nelson 1997)

●この疾患の臨床症状は通常3-8歳に明らかとなる (Colavita N et al 1986, Kajii T et al 1974, Neufeld EF, Muenzer J 1995)
 成人までの生存が多い
●患者は MPS I-H 患者で多い特徴をもつ
 著明な低身長, 多発性異骨症, 肝脾腫, 臍+/-鼠径ヘルニアおよび角膜混濁など
(Colavita N et al 1986, Roubicek M et al 1985, Stevenson R et al 1976, Winters PR et al 1976)
 しかし, 症状は同じ年齢の MPS I-H 患者より遅く出現し軽症である
●本疾患は足に心肺疾患に関しては進行性で, 通常25歳までに心疾患と上気道閉鎖で死亡する (Wassman ER et al 1982)
●ほぼ全症例が知能正常である (Colavita N et al 1986)
●年長者では精神症状が観察されている (Dugas M et al 1985)
●他の奇形には, 難聴 (12%), 分厚い皮膚 (25%), 多毛 (20%), および手根管症候群 (10%) がある (Colavita N et al 1986)
●MPS I-H/Sの5歳男児では, 皮膚のびまん性肥厚と, 上腿上部, 肩甲骨部, 腕の外側に集簇した皮膚色の丘疹が報告された (Gardner 1968)
 早期にはこれらの丘疹は MPS II にユニークな所見として支持された (Prystkowsky SD et al 1977)
●頸髄硬膜炎, 硬膜でのムコ多糖類の蓄積による頸髄圧迫が MPS I-H/S で生じるが, 交通性水頭症は正常知能をもつ患者では稀のようだ (Neufeld EF, Muenzer J: 1995)
●重度の鼻ポリープが記載されている (MacArthur CJ et al 1993).

口腔
●口腔所見は MPS I-H 患者に類似している
●MPS I-H/S 患者のあるものは, 特異顔貌をつくる小顎をもつ (Neufeld EF, Muenzer J: 1995)
●特別な注意が麻酔で必要である (Nicolson SC et al 1992)
●気道閉塞と睡眠時無呼吸が Hurler および Hunter 症候群でのように報告されている

検査
●MPS IH/S の診断は分離白血球または培養線維芽細胞でのa-L-iduronidase 活性欠損の証明, または DS と HSの大量の尿中排泄により確立される
●分子レベルでのアレルバリアントの証明により, MPS I-H, I-S, および I-H/S の患者の分類は可能である
(Scott HS et al 1995, Tieu PT et al 1995)
●MPS l-H および I-H/S での重症神経症状と, MPS I-S 患者でのその欠損への説明は, alpha-L-iduronidase 欠損症の発生機序でのさらなる光明を提供するであろう

(文献)
(1) McKusick, V. A. : Heritable Disorders of Connective Tissue. St. Louis: C. V. Mosby Co. (pub.) (4th ed.) 1972
(2) McKusick, V. A.; Howell, R. R.; Hussels, I. E.; Neufeld, E. F.; Stevenson, R. E. : Allelism, nonallelism and genetic compounds among the mucopolysaccharidoses. Lancet I: 993-996, 1972
(3) Winters, P. R.; Harrod, M. J.; Molenich-Heetred, S. A.; Kirkpatrick, J.; Rosenberg, R. N. : Alpha-L-iduronidase deficiency and possible Hurler-Scheie genetic compound: clinical, pathologic, and biochemical findings. Neurology 26: 1003-1007, 1976
(4) Jensen, O. A.; Pedersen, C.; Schwartz, M.; Vestermark, S.; Warburg, M. : Hurler-Scheie phenotype: report of an inbred sibship with tapeto-retinal degeneration and electron-microscopic examination of the conjunctiva. Ophthalmologica 176: 194-204, 1978
(5) Kaibara, N.; Eguchi, M.; Shibata, K.; Takagishi, K. : Hurler-Scheie phenotype: a report of two pairs of inbred sibs. Hum. Genet. 53: 37-41, 1979
(6) Wassman, E. R.; Johnson, K.; Shapiro, L. J.; Itabashi, H.; Rimoin, D. L. : Postmortem findings in the Hurler-Scheie syndrome (mucopolysaccharidosis I-H/S). Birth Defects Orig. Art. Ser. 18: 13-18, 1982
(7) Fujibayashi, S.; Minami, R.; Ishikawa, Y.; Wagatsuma, K.; Nakao, T.; Tsugawa, S. : Properties of alpha-L-iduronidase in cultured skin fibroblasts from alpha-L-iduronidase-deficient patients. Hum. Genet. 65: 268-272, 1984
(8) Dugas, M.; Le Heuzey, M. F.; Mayer, M. : Symptomatologie psychotique au cours de l'evolution dementielle d'une mucopolysaccharidose de phenotype Hurler-Scheie. [Psychotic symptoms complicating the evolution of a case with mucopolysaccharidosis of Hurler-Scheie phenotype. Arch. Fr. Pediat. 42: 373-375, 1985
(9) Roubicek, M.; Gehler, J.; Spranger, J. : The clinical spectrum of alpha-L-iduronidase deficiency. Am J Med Genet 20: 471-481, 1985
(10) Shapiro, J.; Strome, M.; Crocker, A. C. : Airway obstruction and sleep apnea in Hurler and Hunter syndromes. Ann. Otol. Rhinol. Laryng. 94: 458-461, 1985
(11) Schmidt, H.; Ullrich, K.; von Lengerke, H. J.; Kleine, M.; Bramswig, J. : Radiological findings in patients with mucopolysaccharidosis I H/S (Hurler-Scheie syndrome). Pediat. Radiol. 17: 409-414, 1987
(12) Gross, D. M.; Williams, J. C.; Caprioli, C.; Dominguez, B.; Howell, R. R. : Echocardiographic abnormalities in the mucopolysaccharide storage diseases. Am. J. Cardiol. 61: 170-176, 1988
(13) Schuchman, E. H.; Desnick, R. J. : Mucopolysaccharidosis type I subtypes: presence of immunologically cross-reactive material and in vitro enhancement of the residual alpha-L-iduronidase activities. J. Clin. Invest. 81: 98-105, 1988
(14) Semenza, G. L.; Pyeritz, R. E. : Respiratory complications of mucopolysaccharide storage disorders. Medicine 67: 209-219, 1988
(15) Scott, H. S.; Ashton, L. J.; Eyre, H. J.; Baker, E.; Brooks, D. A.; Callen, D. F.; Sutherland, G. R.; Morris, C. P.; Hopwood, J. J. : Chromosomal localization of the human alpha-L-iduronidase gene (IDUA) to 4p16.3. Am. J. Hum. Genet. 47: 802-807, 1990
(16) Whitley, C. B. : The mucopolysaccharidoses. In: Beighton, P. (ed.) : McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue. (5th ed.) St. Louis: Mosby 1993
(17) Bunge, S.; Kleijer, W. J.; Steglich, C.; Beck, M.; Schwinger, E.; Gal, A. : Mucopolysaccharidosis type I: identification of 13 novel mutations of the alpha-L-iduronidase gene. Hum. Mutat. 6: 91-94, 1995
(18) Yamagishi, A.; Tomatsu, S.; Fukuda, S.; Uchiyama, A.; Shimozawa, N.; Suzuki, Y.; Kondo, N.; Sukegawa, K.; Orii, T. : Mucopolysaccharidosis type I: identification of common mutations that cause Hurler and Scheie syndromes in Japanese populations. Hum. Mutat. 7: 23-29, 1996
(19) Lee-Chen, G. J.; Wang, T. R. : Mucopolysaccharidosis type I: identification of novel mutations that cause Hurler/Scheie syndrome in Chinese families. J. Med. Genet. 34: 939-941, 1997
(20) Lee-Chen, G. J.; Lin, S. P.; Tang, Y. F.; Chin, Y. W. : Mucopolysaccharidosis type I: characterization of novel mutations affecting alpha-L-iduronidase activity. Clin. Genet. 56: 66-70, 1999
(21) Beesley, C. E.; Meaney, C. A.; Greenland, G.; Adams, V.; Vellodi, A.; Young, E. P.; Winchester, B. G. : Mutational analysis of 85 mucopolysaccharidosis type I families: frequency of known mutations, identification of 17 novel mutations and in vitro expression of missense mutations. Hum. Genet. 109: 503-511, 2001
(22) Neufeld, E. F.; Muenzer, J. : The mucopolysaccharidoses. In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.) : The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. III. (8th ed.) New York: McGraw-Hill 2001
(23) Wang, R. Y., Cambray-Forker, E. J., Ohanian, K., Karlin, D. S., Covault, K. K., Schwartz, P. H., Abdenur, J. E. Treatment reduces or stabilizes brain imaging abnormalities in patients with MPS I and II. Molec. Genet. Metab. 98: 406-411, 2009
(24) Wang, R. Y., Bodamer, O. A., Watson, M. S., Wilcox, W. R. Lysosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals. Genet. Med. 13: 457-484, 2011

(Hurler-Scheie syndrome)
(1) McKusick VA et al: Allelism, non-allelism and genetic compounds among the mucopolysaccharidoses. Trans Assoc Am Phys 85:15-25, 1972
(2) Kajii T et al: Hurler-Scheie genetic compound (mucopolysaccharidosis IH-IS) in Japanese brothers. Clin Genet 6:394 400, 1974
(3) Stevenson R et al: The iduronidase deficiency mucopolysaccharidoses - clinical and roentgenographic studies. Pediatrics 57:111-122, 1976
(4) Winters PR et al: Alpha-L-iduronidase deficiency and possible Hurler-Scheie genetic compound. Clinical, pathologic, and biochemical findings. Neurology 26:1003-1007, 1976
(5) Prystkowsky SD et al: A cutaneous marker in the Hunter syndrome. A report of four cases. Arch Dermatol 113:602-605, 1977
(6) Jensen OA et al: Hurler-Scheie phenotype: Report of an inbred sibship with tapeto-retinal degeneration and electron-microscopic examination of the conjunctiva. Ophthalmologica 176:194-204, 1978
(7) Fortuin JJH, Kleijer WJ: Hybridization studies of fibroblasts from Hurler, Scheie, and Hurler-Scheie compound patients: Support for the hypothesis of allelic mutants. Hum Genet 53:155-159, 1980
(8) Wassman ER et al: Postmortem findings in the Hurler-Scheie syndrome (mucopolysaccharidosis I-H/S). Birth Defects 18(3B):13-18, 1982
(9) Mueller OT et al: Apparent allelism of the Hurler, Scheie and Hurler/Scheie syndromes. Am J Med Genet 18:547-556, 1984
(10) Dugas M et al: Psychotic symptoms during the evolution of dementia in mucopolysaccharidosis of Hurler-Scheie phenotype. Arch Fr Pediatr 42:373-375, 1985
(11) Roubicek M et al: The clinical spectrum of alpha-L-iduronidase deficiency. Am J Med Genet 20:471-481, 1985
(12) Colavita N et al: A further contribution to the knowledge of mucopolysaccharidosis I H/S compound. Presentation of two cases and review of the literature. Australas Radiol 30:142-149, 1986
(13) Nicolson SC et al: Management of a difficult airway in a patient with Hurler- Scheie syndrome during cardiac surgery. Anesth Analg 75:830-832, 1992
(14) MacArthur CJ et al: Sinus complications in mucopolysaccharidosis IH/S (Hurler-Scheie syndrome). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 26:79-87, 1993
(15) Neufeld EF, Muenzer J: The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed, Scriver CR et al (eds), McGraw-Hill, New York, 1995, pp 2464-2494
(16) Scott HS et al. Molecular genetics of mucopolysaccharidosis type I: diagnostic, clinical, and biological implications. Hum Mutat 6: 288-302, 1995
(17) Tieu PT et al: Four novel mutations underlying mild or intermediate forms of alpha-L-iduronidase deficiency (MPS IS and MPS IH/S). Hum Mutat 6:55-59, 1995
(18) Schiro JA et al: Grouped papules in Hurler-Scheie syndrome. J Am Acad Dermatol 35:868-870, 1996
(19) Nelson J: Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland. Hum Genet 101:355-358, 1997

2010/10/15
2011/02/11
2011/07/20
2012/08/04
2016/04/12 ノート/文献追加
2020/09/09 SNP改訂