疾患詳細

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IH: coarse facies, clawhand, prominent lips, prominent supraorbital ridge: corneal clouding (Oxford Univ. Press)

#607014
Hurler syndrome
(Mucopolysaccharidosis type IH; MPS1-H)

Hurler 症候群
(ムコ多糖症 IH 型)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代75 ムコ多糖症Ⅰ型

遺伝形式:常染色体劣性
責任遺伝子:252800 Alpha-L-iduronidase (IDUA) <4p16.3>

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal heart valve morphology (心弁奇形) [HP:0001654] [1120]
 Abnormal vertebral morphology (脊椎奇形) [HP:0003468] [1615]
 Abnormality of the tonsils (扁桃異常) [HP:0100765] [0809]
 Anteverted nares (上向き鼻孔) [HP:0000463] [0740]
 Cardiomyopathy (心筋症) [HP:0001638] [0273]
 Cerebral palsy (脳性麻痺) [HP:0100021] [02601]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Depressed nasal bridge (低い鼻梁) [HP:0005280] [0722]
 Frontal bossing (前頭突出) [HP:0002007] [0501]
 Full cheeks (大きな頬部) [HP:0000293] [0528]
 Generalized hirsutism (全身性多毛) [HP:0002230] [17112]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hernia (ヘルニア) [HP:0100790] [120]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Large face (大きな顔) [HP:0100729] [0436]
 Limitation of joint mobility (関節運動制限) [HP:0001376] [15100]
 Mucopolysacchariduria (ムコ多糖尿) [HP:0008155] [2066]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Rhinitis (鼻炎) [HP:0012384] [01610]
 Short neck (短頸) [HP:0000470] [1001]
 Skeletal dysplasia (骨格異形成) [HP:0002652] [16]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 Thick eyebrow (眉毛叢生) [HP:0000574] [0721]
 Wide nasal bridge (幅広い鼻梁) [HP:0000431] [0703]
 
 <30%-79%>
 Abnormal diaphysis morphology (骨幹形態異常) [HP:0000940] [160022]
 Abnormality of epiphysis morphology (骨端形態異常) [HP:0005930] [160003]
 Abnormality of the clavicle (鎖骨異常) [HP:0000889] [1613]
 Abnormality of the elbow (肘異常) [HP:0009811] [-]
 Abnormality of the ribs (肋骨異常) [HP:0000772] [1612]
 Camptodactyly of finger (屈指) [HP:0100490] [15403]
 Chronic diarrhea (慢性下痢) [HP:0002028] [01806]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Death in infancy (乳児期死亡) [HP:0001522] [0114]
 Depressivity (うつ) [HP:0000716] [0206]
 Dolichocephaly (長頭) [HP:0000268] [03007]
 Everted lower lip vermilion (下口唇唇紅部外反) [HP:0000232] [05522]
 Feeding difficulties (食餌摂取障害) [HP:0011968] [01411]
 Glaucoma (緑内障) [HP:0000501] [06606]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Hydrocephalus (水頭症) [HP:0000238] [03010]
 Hypertension (高血圧) [HP:0000822] [01415]
 Macroglossia (巨舌) [HP:0000158] [08109]
 Narrow pelvis bone (狭い骨盤骨) [HP:0003275] [114]
 Recurrent respiratory infections (反復性呼吸器感染) [HP:0002205] [014230]
 Retinopathy (網膜症) [HP:0000488] [0652]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Sleep disturbance (睡眠障害) [HP:0002360] [0152]
 Thick vermilion border (分厚い唇紅部) [HP:0012471] [0552]
 
 <5%-29%>
 Abnormal nerve conduction velocity (神経伝導速度異常) [HP:0040129]
 Abnormal pyramidal sign (異常な錐体路徴候) [HP:0007256] [02140] [01405] [0213] [0241] [0242] [02613] [0274]
 Abnormality of skin pigmentation (皮膚色素異常) [HP:0001000]
 Angina pectoris (狭心症) [HP:0001681] [1124]
 Endocardial fibroelastosis (心内膜線維弾性症) [HP:0001706] [1120]
 Retinal degeneration (網膜変性) [HP:0000546] [0652]
 Spastic paraparesis (痙性対不全麻痺) [HP:0002313] [02613]
 Spinal canal stenosis (脊椎管狭窄) [HP:0003416] [161512]
 
 <1%-4%>
 Aortic regurgitation (大動脈弁逆流) [HP:0001659] [1120]
 C1-C2 subluxation (C1-C2 亜脱臼) [HP:0003320] [161515]
 Mitral regurgitation (僧帽弁逆流) [HP:0001653] [1120]
 
 
 Abnormal CNS myelination (中枢神経髄鞘化異常) [HP:0011400] [160127]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Biconcave vertebral bodies (両凹椎体骨) [HP:0004586] [161509]
 Broad nasal tip (幅広い鼻尖) [HP:0000455] [0703]
 Calvarial hyperostosis (頭蓋冠過骨症) [HP:0004490] [160016]
 Constrictive median neuropathy (拘束性正中神経症) [HP:0012185] [0204]
 Coxa valga (外反股) [HP:0002673] [15110]
 Diaphyseal thickening (骨幹肥厚) [HP:0005019] [160022]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943]
 Enlarged tonsils (扁桃肥大) [HP:0030812] [0809]
 Flared iliac wings (腸骨翼フレア) [HP:0002869] [1142]
 Flexion contracture (屈曲拘縮) [HP:0001371] [15100]
 Gingival overgrowth (歯肉過成長) [HP:0000212] [0808]
 Hepatosplenomegaly (肝脾腫) [HP:0001433] [01813] [01817]
 Hirsutism (多毛) [HP:0001007] [17112]
 Hypoplasia of the femoral head (大腿骨頭低形成) [HP:0008802] [16110]
 Hypoplasia of the odontoid process (歯状突起低形成) [HP:0003311] [161515]
 Inguinal hernia (鼠径ヘルニア) [HP:0000023] [1201]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 J-shaped sella turcica (J型トルコ鞍) [HP:0002680] [160114]
 Kyphosis (後弯) [HP:0002808] [161500]
 Macrocephaly (大頭) [HP:0000256] [03012]
 Microdontia (小歯) [HP:0000691] [08301]
 Neurodegeneration (神経変性) [HP:0002180] [0201]
 Opacification of the corneal stroma (角膜間質混濁) [HP:0007759] [0620]
 Progressive neurologic deterioration (進行性神経学的悪化) [HP:0002344]
 Recurrent ear infections (反復性中耳炎) [HP:0410018] [014231]
 Short clavicles (短い鎖骨) [HP:0000894] [16131]
 Umbilical hernia (臍ヘルニア) [HP:0001537] [1201]
 Urinary glycosaminoglycan excretion (尿中グリコサミノグリカン排泄) [HP:0003541] [2058]
 
 (UR-DBMS)
【一般】小人症
 呼吸不全
 下痢と交互の便秘
 肝脾腫
 12-24か月令までに明らかとなる発達遅滞
 進行性精神遅滞
 精神遅滞 (発達のピークは2歳でその後悪化)
 反復性耳感染症
 頻回の上気道および下気道感染
 腹部膨満
 (高出生体重)
 粘液鼻汁
 通常10歳以前に死亡 (肺炎)
【頭】人字縫合早期閉鎖
 矢状縫合早期閉鎖
 大頭
 水頭症
【顔】*粗い顔貌
 大きな頬部
 分厚い口唇
 前額突出
 目立つ眼窩上縁
【眼】角膜混濁
 緑内障 (一部の患者で)
 網膜変性 (一部の患者で)
 視力喪失 (後半)
【鼻】低い鼻陵
 上向きの鼻孔
 幅広い鼻尖
 鼻翼フレア
【口】巨舌
 歯肉肥大
 歯槽隆起肥大
 小さな歯
 歯列不正
 大きな扁桃
 大きなアデノイド
【耳】難聴 (一部の患者で)
【頸部】短頸
 肥大した声帯
【肺】狭い気管
 分厚い主気管支
 慢性閉塞性気道疾患
【心】心内膜線維弾性症
 心筋症
 大動脈弁逆流 (一部の患者で)
 僧帽弁逆流 (一部の患者で)
 僧帽弁肥厚
 大動脈弁肥厚
 冠動脈疾患
 狭い冠動脈
 分厚い冠動脈
【体幹】鼠径ヘルニア
 臍ヘルニア
【骨盤】股関節屈曲拘縮
 外反股
 腸骨翼フレア
 内反股
【四肢】*関節拘縮 (指趾, 肘, 肩)
 関節拘縮
 多発性異骨症
 短指症
 わし手変形
 小さな大腿骨頭
 手根管トンネル症候群
【X線】オール型肋骨 (脊椎骨端が狭く胸骨端が幅広い)
 短く分厚く不規則な鎖骨
 J型トルコ鞍, "靴型" のトルコ鞍拡大
 歯状突起低形成
 椎体骨異形成
 突背
 後弯 先細りの中手骨
 幅広い中手骨
 前方へのくちばし状の脊椎骨
 頭蓋底陥入症 (basilar impression)
【毛髪】多毛 (特に背部)
【皮膚】皮膚メラノサイト症
 分厚い皮膚
【検査】Alpha-L-iduronidase 欠損 (線維芽細胞, 羊水細胞, 白血球)
 デルマタン硫酸尿
 硫酸ヘパラン尿
 多染性 (白血球, 線維芽細胞)
【出生前診断】羊水穿刺で
【その他】24か月未満で診断されたら造血幹細胞移植による治療
 酵素置換療法は内臓症状には有効だが,血管脳関門を通過できないので神経変性には効果なし

(要約) ムコ多糖症 I 型
(Alpha-L-Iduronidase 欠乏症, IDUA 欠乏症, MPS I: Hurler 症候群 (MPS I H), Hurler-Scheie 症候群 (MPS I H/S), Scheie 症候群 (MPS I S))
●ムコ多糖症 I 型 (MPS I) は, 進行性多臓器疾患で, 重症度の連続の範囲をもつ
 伝統的に3つの MPS I 症候群に分類されるが生化学的違いはなく臨床症状はオーバーラップする→Hurler 症候群, Hurler-Scheie 症候群, または Scheie 症候群
 重症 MPS I または軽症 MPS I とするほうがよい
・重症 MPS I: 出生時は正常にみえる
 典型的早期症状は非特異的である (臍または鼠径ヘルニア, 1歳以前の頻回の上気道感染)
 粗な顔貌は1歳以後まで明らかとならない
 下部脊椎の突背が多い
 全骨を含む多発性異骨症が必発する
 3歳までに, 身長の伸びは停止する
 知能障害は進行性で最重度である
 難聴が多い
 心肺不全による知謀が生後10歳内に通常生じる
・軽症 MPS I: 進行の重症度と率は10-20歳代で死亡となる生命を脅かす合併症から, 進行性関節症状による有意な障害をもつ正常寿命まである
 一部の患者は神経症状をもっておらず精神運動発達は早期小児期には正常かもしれないが, 学習障害が存在しうる
 発症は通常3-10歳である
 難聴と心弁膜症が多い
●診断:末梢血白血球, 培養線維芽細胞または血漿でのリソソーム酵素 α-L-iduronidase 活性欠乏の証明による
 glycosaminoglycan (GAG) (heparan と dermatan sulphate) の尿中排泄増加が予備検査で有用である
 IDUA
●治療:
・2歳以前の造血幹細胞移植 (HSCT)→骨格症状および角膜混濁の有意な改善なし, 軽症認知障害では進行を遅らせるかも
 HSCT に伴う合併症や死亡率のため重症 MPS I へに推奨される
・酵素置換療法→ laronidase (Aldurazyme®)は軽症 MPS I に効果あり (開始時期が影響する)
●遺伝:常染色体劣性
●臨床診断:粗な顔貌, 肝脾腫, 突背, 大関節運動制限, 角膜混濁で疑う
●尿臭グリコサミノグリカン排泄検査:heparan および dermatan sulphate 検査が有用な予備検査である
●Alpha-L-iduronidase 酵素アッセー:検出できる酵素活性なし
●遺伝子検査:IDUA 変異→~100%で, 100以上の変異報告あり, 欠失の報告なし
●頻度:重症型  1:100,000
 軽症型1:500,000
ムコ多糖症全体 1/25,000 出生
●人種での多い病的変異
p.Gln70* p.Trp402*
欧州人 35% 37%
オランダ/ドイツ 19% 48%
ノルウェー/フィンランド 62% 19%
イタリア 13% 11% p.Pro533Arg (11%), p.Gly51Asp (9.3%), p.Ala327Pro (5.6%)
北米欧州人 17% 43%
中央欧州 p.Ala327Pro (11%)
チェコ 47% −
ロシア 68% −
オーストラリア − 55%
英国 7% −
スカンジナビア 65% −
日本 − − p.Arg89Gln (24%), c.704ins5 (18%)

<小児慢性特定疾病 代75 ムコ多糖症Ⅰ型>
診断方法
(1) 下記の症状・臨床検査からムコ多糖症を疑う。
症状:特有の顔貌, 関節拘縮, 関節変形, 骨の変形, 精神運動発達障害, 神経学的退行, 角膜混濁, 難聴, 繰り返す滲出性中耳炎, アデノイド, 扁桃肥大, 臍ヘルニア, そけいヘルニア, 肝脾腫大, 閉塞性呼吸障害, 騒音性呼吸, 異所性の蒙古斑など。それぞれの症状は, 治療を行わないと加齢に伴い進行する。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。その他, 尿中ウロン酸排泄量の上昇があり, 病型により, デルマタン硫酸, ヘパラン硫酸, ケラタン硫酸などの過剰排泄を認める。
(2) 確定診断は酵素診断によりなされる。白血球, 培養線維芽細胞などの検体から, 以下の酵素の活性低下を示すことにより, 診断が確定する。なお, 遺伝子診断は, 補助的検査であり, 原則として, 確定診断には用いない。
ムコ多糖症I型: α-L-iduronidase
ムコ多糖症II型: Iduronate sulfarase
ムコ多糖症III型:  heparan N-sylfatase
 α-N-acetylglucosaminidase
 acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase
 N-acetylglucosamine 6-sulfatase
ムコ多糖症IV型: N-acetylgalactosamine 6-sulfatase欠損症
 β-galactosidase欠損症
ムコ多糖症VI型: N-Acetylgalactosamine 4-sulfatase(別名arylsulfatase B)
ムコ多糖症VII型: β-Glucuronidase
※  なお, 2014年2月現在, 検査センターエスアールエルで, 尿中ウロン酸, ムコ多糖分画および血液検体を用いたムコ多糖症 I型, II型, III型, IV型, VI型, VII型の酵素診断が可能である。
当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合
概要・定義
グリコサミノグリカンのデルマタン硫酸(DS)とヘパラン硫酸(HS)の分解に必要なライソゾーム酵素であるα-L-iduronidase の先天的欠損により発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。
疫学
発症頻度は, 約10万人にひとりとされている。日本では, 約70症例が報告されている。
病因
発症時期, 重症度から, 3病型に分類されるが, それらの病型の境界は, 明瞭ではない。
① MPS IH(Hurler病) 発症時期が最も早く, 病態の進行も早い, 最重症型である。生直後から, 特徴的な粗な顔貌(大きな頭, 前額の突出, 巨舌), 胸郭の変形, 肝脾腫, 広汎で体全体に広がる蒙古斑などを認める。乳児期には, 精神発達遅滞, 心臓弁膜症, さいヘルニア, ソケイヘルニア, 騒音呼吸, 反復性中耳炎, 角膜混濁, 関節可動域制限などが次第に明らかになる。乳幼児期は加成長を呈するが, 3歳ごろから成長が鈍化し, 低身長に転ずる。
② MPS IS(Scheie病):発症時期が遅く病態の進行も緩徐である。特異的顔貌, 角膜混濁, 緑内障, 閉塞性呼吸障害, 心臓弁膜症, 肝臓, 脾臓の腫大, 関節可動域性制限, 臍ヘルニア, そけいヘルニアなどの全身症状が学童期以降に出現し加齢とともに進行するが, 知的障害を伴わないのが特徴的である。
③ MPS IH/S (Hurler-Scheie病): MPS IH(Hurler病)とMPS IS(Scheie病)のほぼ中間の臨床像を示す。
症状
特異的顔貌, 精神運動発達障害, 神経学的退行, 角膜混濁, 緑内障, 繰り返す中耳炎, 難聴, 骨形成不全, 閉塞性呼吸障害, 心臓弁膜症, 肝臓, 脾臓の腫大, 関節可動域性制限, 臍ヘルニア, そけいヘルニア, などの全身症状を呈する。進行性疾患で加齢とともに重症化する。乳児期, 幼児期は, 加成長を呈する症例が多いが, 3-4歳以降は, 成長速度は低下し, 低身長に転ずる。
診断
ムコ多糖の過剰蓄積は, 尿中ムコ多糖の定量で判定する。尿中ムコ多糖の分画から, 病型をある程度予測できるが, 最終的には, 血液あるいは培養皮膚線維芽細胞などで酵素活性の低下を証明し確定診断とする。遺伝子診断は, 診断を確定するのに必須ではないが重症度の予後判定や家族内の保因者診断や発端者の同胞の出生前診断には有用である。
① 画像検査:全身骨X線で, Dysostosis Multiplexという多彩な骨形成異常を認める。頭蓋骨肥厚, トルコ鞍拡大, 腰椎卵円化, オール状肋骨, 砲弾様指骨, 中手骨近位端の先細り, 大腿骨頭異形成などを認める。頭部MRIでは脳室拡大, 血管周囲腔の空泡状変化が認められる。
② 尿中ムコ多糖定量:尿中ウロン酸の排泄量が増加する。分画では, DSとHSの増加を認める。
③ α-L-iduronidaseの酵素活性定量:白血球, 培養線維芽細胞などで活性低下が認められる。残存活性で重症度を区別することは困難である。
④ α-L-iduronidase の遺伝子変異の同定:日本人では, 遺伝子変異のホットスポットはない。ミスセンス変異, ナンセンス変異, 欠失, スプライス変異, フレームシフトなど変異のパターンは多彩であり, 100種類以上の変異が報告されている。
治療
対症療法と原因治療がある。後者としては, 酵素補充療法と造血細胞移植がある。
予後
病初期に発見し早期に治療を開始しえた症例では比較的予後がいい。
成人期以降
酵素補充療法や造血細胞移植を行った症例でも, 病気の進行を完全に止めることはできない。

(オリジナル) Hurler (1919)
(頻度) 1/100,000
(責任遺伝子) *252800 Alpha-L-iduronidase (IDUA) <4p16.3>
(1) Hurler syndrome (607014)
.0001 Hurler syndrome [IDUA, TRP402TER] (rs121965019) (gnomAD:rs121965019) (RCV000012683...) (Scott et al. 1992; Beesley et al. 2001)
.0002 Hurler syndrome [IDUA, GLN70TER] (rs121965020) (gnomAD:rs121965020) (RCV000012684...) (Scott et al. 1992; Beesley et al. 2001)
.0003 Hurler syndrome [IDUA, PRO533ARG] (rs121965021) (gnomAD:rs121965021) (RCV000012685...) (Scott et al. 1992; Alif et al. 1999)
.0005 Hurler syndrome [IDUA, GLY409ARG AND TER654CYS] (rs199794428) (rs11934801) (gnomAD:rs199794428) (gnomAD:rs11934801) (RCV000078375...) (Bach et al. 1993)
.0006 Hurler syndrome [IDUA, TYR64TER] (rs121965022) (gnomAD:rs121965022) (RCV000012689) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0007 Hurler syndrome [IDUA, GLN310TER] (rs121965023) (RCV000012690) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0008 Hurler syndrome [IDUA, THR366PRO] (rs121965024) (gnomAD:rs121965024) (RCV000012691) (Moskowitz et al. 1993; Bach et al. 1993)
.0009 Hurler syndrome [IDUA, 1-BP DEL, G1702] (RCV000012687) (Scott et al. 1993)
.0010 Hurler syndrome [IDUA, ARG621TER] (rs121965025) (gnomAD:rs121965025) (RCV000012692...) (Bunge et al. 1994)
.0014 Hurler syndrome [IDUA, 5BP INS, FS] (rs786200915) (RCV000208610...) (Yamagishi et al. 1996)
(2) Scheie syndrome (607016)
.0004 Scheie syndrome [IDUA, IVS5AS, G-A, -7] (rs762411583) (gnomAD:rs762411583) (RCV000012688...) (Moskowitz et al. 1993)
.0011 Scheie syndrome [IDUA, ARG492PRO] (rs121965026) (gnomAD:rs121965026) (RCV000012693) (Tieu et al. 1995)
(3) Hurler-Scheie syndrome (607015)
.0012 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, LEU490PRO] (rs121965027) (gnomAD:rs121965027) (RCV000012694...) (Tieu et al. 1995)
.0013 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, TER654GLY] (rs387906504) (rs121965028) (RCV000012695...) (Tieu et al. 1995)
.0015 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, ARG89GLN] (rs121965029) (gnomAD:rs121965029) (RCV000208598...) (Yamagishi et al. 1996)
.0016 IDUA pseudodeficieny [IDUA, ALA300THR] (rs121965030) (RCV000667026...) (Aronovich et al. 1996)
.0017 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, ARG619GLY] (rs121965031) (gnomAD:rs121965031) (RCV000012699...) (Lee-Chen et al. 1999)
.0018 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, THR364MET] (rs121965032) (RCV000984188...) (Lee-Chen and Wang 1997)
.0019 Hurler-Scheie syndrome [IDUA, IVS2AS, C-G, -3] (rs1226056948) (gnomAD:rs1226056948) (RCV000666654...) (Teng et al. 2000)
.0020 Hurler-Scheie syndrome (Hurler syndrome, included) [IDUA, LEU346ARG] (rs121965033) (gnomAD:rs121965033) (RCV001248726...) (Teng et al. 2000; Lee et al. 2004)

*IDUA (Alpha-L-Iduronidase)
 Genome size 17,568 bp, 653 aa, 72670 Da
 Exons: 14, Coding exons: 14, Transcript length: 2,186 bps, Translation length: 653 residues
・2つのグリコサミノグリカンである dermatan sulfate と heparan sulfateの末端 alpha-L-iduronic acid 残基を加水分解する酵素である
 →加水分解はこれらのグリコサミノグリカンのリソソーム分解に必要である
●関係する pathways: Lysosome; Chondroitin sulfate/dermatan sulfate metabolism

(ノート)
●(#) は, Hurler 症候群は 4p16 の alpha-L-iduronidase (IDUA; 252800)をコードする遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因なため

●ムコ多糖症は, グリコサミノグリカンまたはムコ多糖類分解に含まれる特異的リソソーム酵素欠損が原因の遺伝性疾患群である
 部分的に分解されたグリコサミノグリカンの蓄積は細胞, 組織および器官機能の障害を生じる

●alpha-L-iduronidase の欠損は3つの主要な認知できる臨床単位の幅広い表現型を生じる
 Hurler (MPS IH), Scheie (MPS IS; 607016), および Hurler-Scheie (MPS IH/S) 症候群である
●Hurler および Scheie 症候群は各々 MPS I 臨床スプライスの重症および軽症型をあらわし, Hurler-Scheie 症候群は表現度の中間である (McKusick, 1972)

●MPS I は角膜混濁がなくより緩徐な経過をとる MPS II (Hunter 症候群; 309900)より多い

命名
●McKusick ら(1972) は, Hurler 症候群は MPS IH, Scheie 症候群は MPS IS と呼ぶことを示唆した

臨床症状
●Hurler 症候群の臨床像は, 粗な顔貌, 角膜混濁, 精神遅滞, ヘルニア, 多発性異骨症, および肝脾腫を含む
 Hurler 症候群の小児は出生時は正常にみえ, 生後1年以上で特徴的外観を生じる (Wraith ら, 1987)

●Wraith ら(1987)は, 27例の Hurler 症候群患者をレビューした
 10例は生化学的診断の前に評価された
 診断は平均21か月令で確立された (5-63 か月令)
 17例 (63%) は, Hurler 症候群の診断の前にヘルニアで臨床的注意を引いた
 死亡の平均年齢は 6.25 歳であった (1.3 - 10.9 歳)

●Cleary and Wraith (1995) は, ムコ多糖症 IH 型の39例の特徴を記載した
 平均診断年齢は約9か月令であった
 より早期の診断時年齢は骨髄移植などのより良い治療結果を導くようである
 MPS IH を疑うべき臨床症状には, 頻回の耳, 鼻およびのどの外科と反復性ヘルニアを含む

●McDowell ら(1993) は, alpha-L-iduronidase の比較的欠損がむしろ異なる臨床重症度と疾患進行をもつ1家系の同胞例を記載した
 これらの症例はカウンセリングでの注意の必要性と, 治療結果の評価で対照として同胞を使うことの限界を強調した

頭部と頸部
●Gorlin ら(2001) は, 顔表現型を記載した
 3-6か月例での軽度の粗な顔貌が通常最初の検出される異常である
 頭部は前頭骨突出を伴い大きい
 頭蓋骨は前頭および矢状縫合の早期閉鎖に二次的な舟状骨が多い
 鼻梁は幅広い鼻尖と上向きの鼻孔を伴い平坦である
 頬部は大きい
 口唇は大きく, 特に3歳以後, 口は通常開口である
 慢性鼻汁がある

●角膜混濁は多い
●視神経頭腫脹は Collins ら(1997) が報告した Hurler 症候群患者の14眼中8眼で観察された
●緑内障も MPS IH で生じることが報告されている (Nowaczyk ら, 1988)
●網膜変性は MPS I 型で多い (Caruso ら, 1986)

●Huang et al. (2015) は, MPS の3例で脈絡膜網膜症を調べた
 最初の患者 (28歳)は, 両眼に多焦点性低色素網膜症を示した
 2番目の患者 (12歳)は, 軽度の中心窩周囲網膜ひだと軽度の乳頭腫大をもっていた
 3番目の患者 (33歳)は, 右眼に髄鞘化して神経線維層をもっていた
 最初の患者で, spectal-domain optical coherence tomography (SD-OCT) は, 脱色素網膜領域に巣状の脈絡膜菲薄化を示した
 他の2例では, SD-OCT は中心窩での肥厚した外境界膜を示した

●頸部は短く, 歯状突起低形成がある
●脊髄圧迫を伴う脊椎亜脱臼が生じうる (Thomas ら, 1985)

●Belani ら(1993) は, ムコ多糖症の小児21例の頸椎X線レビューで, 94%に歯状突起低形成を発見した
 38%に C1-C2 亜脱臼が証明された

心血管
●心疾患は多い
●心内膜線維弾性症を伴う急性心筋症が1歳未満の MPS I の数例の乳児でみられる (Donaldson ら, 1989)

●Krovetz ら(1965) は, 剖検例58例での心血管所見をレビューした
 弁病変が10/58例, 冠動脈狭窄が20/58例, 心内膜線維弾性症が11/58例でみられた
 彼らは冠動脈不全が生じうるが, Hurler 症候群患者はこれらを効果的につなぐ発生の遅延により防止されていると示唆した

●Renteria ら(1976) は, Hurler 症候群の剖検例5例で心疾患を記載した
 全例が外壁冠動脈狭窄, 心弁肥厚 (左側が右側より重度), 壁心内膜全体の肥厚および心筋壁の硬化をもっていた

●Wippermann ら(1995) は, MPS の84例を調べた
 心エコーは12例の MPS IH 患者中10例で僧帽弁逆流と4例の大動脈逆流を明らかにした
 大動脈おyとび僧帽弁肥厚も患者で検出された

呼吸器
●頻回の上気道および下気道感染症が多い
 気道閉塞は扁桃とアデノイドの肥大に二次的に生じる (Shapiro ら, 1985)

●狭き気管も上気道狭窄に貢献する
●Peters ら(1985) は, MPS 56例中9例が前後胸写で気管直径が小さいと報告した
 気管直径 5 mm のMPS IH 患者1例の剖検は, 喉頭蓋, 披裂喉頭蓋ヒダ, 声帯が拡大し, 主気管支が肥厚しているのを明らかにした
 第一義に結合織でのグリコサミノグリカン沈着によるものであった

●Semenza and Pyeritz (1988) は, MPS IH 4例で呼吸器合併症を調べた
 全員が扁桃とアデノイド肥大, 舌腫大, 声門上狭窄をもっていた
 ポリソノグラフィーで調べた患者2例は閉塞性睡眠時無呼吸をもっていた

●Belani ら(1993) は, Hurler または Hurler-Scheie 21例を含む MPS 小児30例での手術周囲でのケアを記載した
 彼らは Hurler 症候群14例での麻酔の結果を記載した
 喉頭鏡では声帯は55例中19例でのみ見えた
 挿管では, 上気道閉塞が25回みられた

筋骨格
●体長は成長が停止する約2歳までは正常である
 3歳までに身長は3パーセンタイル以下である (Gorlin ら, 2001)

●乳児期では, 骨稜は粗である
 後期乳児期と小児期では, 'dysostosis multiplex' と呼ばれる骨格変化のパターンが生じる (McKusick, 1972)
 頭蓋骨は狭い眼窩を伴い大きい
 頭蓋冠は肥厚し, 矢状および人字縫合は早期閉鎖する
 トルコ鞍は J 型である
 肋骨はオール型と記載され, 脊椎側末端の狭窄と胸骨側末端の拡大を伴う
 鎖骨は短く分厚く不規則である
 椎体骨は異形成があり, 両凹の終板と下部胸椎と上部腰椎椎体骨の鉤型を伴う
 骨盤は形成不全があり, 小さな大腿骨頭と外反股を伴う
 腸骨翼はフレアしている
 長管骨は小さな変形した骨端を伴う骨幹拡大を示す
 指趾骨は弾丸型で, 第2-第5中手骨の近位が尖っている

●Neuhauser ら(1968) は, くも膜下嚢胞が Hurler 症候群でのトルコ鞍拡大に責任があることが多いと結論した

●Morquio 症候群 (253000; 253010)を除いて関節拘縮は全ての MPS 疾患の多い特徴である
 関節機能異常はおそらくグリコサミノグリカン沈着と線維症に二次性の骨幹端変形と肥厚した関節包の組合せの結果である(Neufeld and Muenzer, 2001)

●進行性腰部突背または後弯が MPS 疾患でよくみられる (Neufeld and Muenzer, 2001)
●Tandon ら(1996) は, 骨髄移植後平均4.5年経過観察した Hurler 症候群12例で脊椎障害とその管理について記載した
 高位腰部後弯が10例でみられ, 1例で胸部側弯を伴っていた
 単独胸部側弯が別の1例でみられた
 1例は胸部または腰部脊椎に有意な問題はなかったが, 他の3例の小児でもみられた歯状突起低形成があった
 頸椎 MRI が行われた8例中4例は, 歯状突起先端の異常な軟部組織をもっていた
 神経学的問題が2例でみられた

●ムコ多糖症で多くみられる合併症である手根管症候群は, おそらく, 屈曲筋支帯の結合織での過剰なリソソーム蓄積と, 下部骨格異形成に二次的変形の組合せの結果である
●Wraith and Alani (1990) は, いろんな型の MPS とムコリピドーシス III 型の18例で神経伝導速度を調べた
 調べた全例で, 2歳以下の若い患者を除いて, 母指球筋衰弱と典型的鷲手変形の証拠をもっていた
 MPS IH 3例の全例が手根管症候群をもつことが発見された
 3例中2例が, 14か月と2.3歳で骨髄移植を受けた
 どちらも移植後改善を示した

神経
●発達遅滞は12-24か月令で明らかになることが多い
 最大機能年齢は2-4歳で, その後進行性に悪化する
 大多数の小児は発達遅滞, 慢性難聴, 巨舌のため言語発達制限をもつ (Neufeld and Muenzer, 2001)

●Wraith ら(1987) は, MPS IH 27例の研究で, 全員が頭囲65パーセンタイル以上をもつことを発見した
 小児5例のみがシャントが必要な頭蓋内圧亢進の兆候と症状をもった

●Lee ら(1993) は, Hurler 症候群小児6例での頭蓋MRI を報告した
 全例が篩状または嚢胞状変化を示した
  白質の T1強調画像で低シグナル強度と, T2強調画像での高シグナル強度
 この変化は病理学的に Virchow-Robin 腔の泡沫細胞内の血管周囲のグリコサミノグリカン蓄積に相当した (Norman ら, 1959)
 髄鞘形成遅延, 萎縮および脳室拡大も患者でみられた

皮膚
●Hanson ら(2003) は, 各々 GM1 gangliosidosis type 1 (230500) と Hurler 症候群で広範な皮膚メラニン細胞症をもつ2例の乳児を記載した
 臨床的には, リソソーム蓄積病に合併する皮膚メラニン細胞症は, 背部と腹部に分布し, 不明瞭な境界をもち, 持続性+/-進行性の広範な青色の皮膚色素が特徴である
 文献解析はさらに37例を明らかにした
 最も多い皮膚メラニン細胞症を合併するリソソーム蓄積症は Hurler 症候群 (24 /39 例)である
  次が GM1 gangliosidosis (11/39 例)である
 Hanson ら(2003) は, 乳児での異常な皮膚メラニン細胞症は, かくれたリソソーム蓄積病の皮膚兆候かもしれないと結論した

生化学
●Hurler 症候群で欠損している酵素は alpha-L-iduronidase (252800)である

●Danes and Bearn (1965) は, ムコ多糖類の細胞蓄積は培養線維芽細胞で持続することを発見した
●Fratantoni ら(1968) は, 蓄積は過剰な合成または分泌減少より, 細胞内ムコ多糖類分解の効率の悪さの結果であることを示した
 さらに, 彼らは Hurler と Hunter 症候群患者の線維芽細胞の混合は, ムコ多糖類の細胞内蓄積の相互是正を生じることを発見した
 他の型の細胞または正常細胞が培養されている培地も障害是正に効果的であった
 したがって, 培養液中の是正因子の単離と証明は, MPS 分解の正常なメカニズムと治療を明らかにする可能性を開いた
 Hurler 症候群と Hunter 症候群からの Sanfilippo 症候群 (MPS III; 252900) の鑑別も, この混合培養法により可能であった

●Wiesmann and Neufeld (1970) は, Sanfilippo および Hunter 症候群から, Scheie および Hurler 症候群の線維芽細胞の交叉是正を発見しなかった
 両疾患は alpha-L-iduronidase 欠損を示した

●Schuchman and Desnick (1988) は, 3つの MPS I サブタイプの各々の患者で, 交叉反応性免疫物質 (CRIM) の存在を報告した
 さらに, 彼らはサブタイプ抽出物に, ヘテロ接合体範囲まで, 残余酵素活性を亢進する, エフェクター複合体を証明した
 しかし, この研究で使用されたポリクローナル抗体は, Scott ら(1990) が体細胞融合で IDUA 遺伝子のマッピングに使用した時, 当てにならない結果を与えたため, 疑わしい

●Brooks ら(1992) は, 細胞系 GM2827 の由来である, 臨床的に典型的な Hurler 症候群の患者は, 重度の酵素欠損にもかかわらず, 正常対照線維芽細胞の平均値より, 少なくとも6倍高い alpha-L-iduronidase タンパクの活性をもっていることを発見した
 これは, 正常対照で検出された平均値の7%異常のタンパクレベルをもつ23例中, 唯一であった

診断
生化学的診断
●最も早期の MPS 疾患の診断試験は, グリコサミノグリカンの尿中排泄に基づいていた
●Pennock (1976) は, セミ量的スポットテストから, より詳細な質および量的アッセーへ発達したいくつかの方法について述べた

●スポットテストは, 迅速で安価であるが, 偽陽性と偽陰性が生じる
●De Jong ら(1991) は, Azure A 染色に基づく Ames MPS 濾紙スポットテストの信頼性をチェックした
 彼らは, スポットテストがムコ多糖症の代謝スクリーニングである3か所のラボに尿検体のシリーズを送った
 これらのラボでは, 偽陰性は19-35%, 偽陽性は12-29%であった
 反対に, 量的 dimethylmethylene blue 試験は, MPS 患者の全ての尿検体で, グリコサミノグリカンの増加を検出し, 偽陽性はなかった

●定義的診断は, 培養線維芽細胞または単離された白血球で, 人工基質 (fluorogenic or chromogenic) を使ったalpha-L-iduronidase 酵素アッセーで確定される (Hall ら, 1978)

●保因者診断は, 正常酵素活性と半正常酵素活性の区別により行える
●Wappner and Brandt (1976) は, Hurler 症候群が生じた10家系で, 混合白血球検体での alpha-L-iduronidase 活性を調べた
 患者, ヘテロ接合体および正常者が, 明瞭に alpha-L-iduronidase 活性のみで区別された
 患者は, 平均正常活性の, 0-3%, 義務的保因者は19-60%, 正常者は83-121%であった
 ヘテロ接合体と正常者にはオーバーラップはなかった

●しかし, 低活性の '偽欠損' アレルが存在し, 生化学的保因者診断を複雑にする
●Taylor and Thomas (1994) は, 臨床的に正常な個人で明らかなalpha-iduronidase の欠損を報告した
 同じ所見は, 混合培養の是正アッセーで正常に機能する, 白血球や皮膚線維芽細胞でみられた
 偽欠損症の過去の報告例は, Hurler 症候群の義務的保因者でみられた
  1つの Hurler アレルと, おそらく1つの偽欠損アレルをもつ (Gatti ら, 1985; Whitley ら, 1987)
●Whitley ら(1987) は, alpha-L-iduronidase 座の低活性 '偽欠損' アレルを記載した
 非常に酵素活性が低い表現型正常な義務的保因者で発見された
 このアレルの存在は, 保因者検出と出生前診断を複雑にできる

出生前診断
●出生前診断は, 培養羊水細胞と胎盤絨毛生検の療法で可能である
●Young (1992) は, 十分な胎盤絨毛検体を得ることの重要性を強調した
 Hurler 症候群のリスクのある24妊娠が, 胎盤絨毛で alpha-iduronidase の測定によりモニターされた
 22妊娠で十分な検体が絨毛での直接アッセーのため得られた
 患者であることがわかった5例で妊娠が中絶された
 1つの別の妊娠では, 直接アッセーではあいまいな結果が得られたが, 培養絨毛細胞は胎児が患者であることを示した
 非常に少ない検体が得られた妊娠では, 直接アッセーは患者でないと示したが, 羊水穿刺は患者であることを明らかにした

分子遺伝学的診断
●Hurler 症候群の分子遺伝学的診断は, MPS I の遺伝的異質性のため困難だる
●Beesley ら(2001) は, MPS I 85家系 (Hurler 73, Hurler/Scheie 5, Scheie 7家系) の研究で, 変異解析と変異スキャンの組合せを使って, 81家系で療法の IDUA 変異 (95%), 3家系で1つの IDUA 変異 (3.5%)を発見し, 1家系 (1.1%) では変異はなかった
 これらの家系は9つの知られている変異がスクリーニングされた
 W402X (252800.0001) は, 彼らの集団で最も多い変異で (45.3%), 次が Q70X (252800.0002) (15.9%)であった
 30家系では, 変異の片方または両方が検出されなかった
  全アレルの25.9%である
 したがって, IDUA 遺伝子の全ての14のエクソンが彼らの患者でスクリーニングされた
  23の異なる配列変化が発見され, うち17が以前に知られていないものであった

臨床的管理
Wang et al. (2011) described the ACMG standards and guidelines for the diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals with lysosomal storage diseases.

麻酔
●Belani ら(1993) は, 手術前後の管理, 罹患率, 死亡率をHurler または Hurler-Scheie症候群21例を含む MPS 30例で記載した
 141回の麻酔で, Hurler 症候群の小児2例が術中に死亡した
 最初の死亡は3歳9か月の男児で生じた
  突然の ST-T 上昇が生じ, 急速な徐脈と死亡が生じた
  剖検では, 両冠状血管が閉塞していた
 もう一つの死亡は14か月令の小児で生じた
  術前 ECG と心エコーは正常であった
  心カテ中, 彼は心室性頻脈とその後の心停止を生じた
  剖検では, 著明な両冠状動脈の内膜と内膜下の同心性線維症があった
   これは冠状動脈アンギオグラフィーでは見つかっていなかった

血漿輸注/線維芽細胞移植
●血漿輸注による臨床的および生化学的改善が DiFerrante ら(1971)により主張されたが, その後の試みは失望するものであった
●Gibbs ら(1983) は, Hurler 症候群またはSanfilippo 症候群で線維芽細胞移植の治療的有効性を発見しなかった

骨髄移植 (BMT)
●Hugh-Jones (1983) は, 骨髄移植の有効性のため, ムコ多糖症の早期診断の重要性を指摘した
 彼は, ヘルニアが MPS I の15例中13例, MPS II の9例中7例での特徴であると報告した
 6か月例以前のヘルニアが診断の手がかりとして価値があると示唆した

●Hopwood ら(1993) は, その後比較的多い W402X 変異 (252800.0001)のホモ接合体が発見された2症例での骨髄移植の結果を記載した
 彼らは各々14か月と11か月で骨髄移植を受け, 報告時12歳と14歳であった
 この変異がホモ接合体の未治療患者は, 非常に重度の臨床表現型をもち, 急速な症状の悪化と6歳以前に死亡する
 12歳の患者は, 罹病が少なく, 学校でうまく対処した
 別の患者は, 下肢の重度の不具のため車椅子生活で, 身体障害者用の学校に通った
 両患者は緩徐な連続性喪失を伴い知能正常以下であった

●The Storage Disease Collaborative Study Group (Peters ら, 1998) は, MPS I の54例での所見を報告した
 患者は大量の化学療法+/-放射線照射とHLA 遺伝子型同一の同胞 (GIS) または HLA ハプロタイプ同一 (HIR) のドナーから, 1983年から1995年の間に骨髄移植を受けていた
 54例中39例 (72%) が最初の BMT で移植された
 100日でのグレード II から IV の急性 GVHD は GIS で32%, HIR 患者で55%であった
 5年生存率は全患者で64%, GIS 患者で75%, HIR 患者で53%, ドナー骨髄生着患者で53%であった
 ベースライン Mental Developmental Index (MDI) は, BMT 時24か月令以下と以上の小児の両方で調べられた
 24か月以前に移植を受けた小児は, 平均ベースライン MDI は78であったが, 24か月令以後に移植をうけた患者は, 平均ベースライン MDI は63であった (P = 0.0002)
 ベースラインおよび BMT 後の神経精神的データは, 移植後生存30例中26例で有用であった
 24か月以前に移植を受けた14例では, 9例が正常またはいくらか遅延した発達曲線を証明した
 反対に, 24か月令以後に受けた12例では, 3例が正常またはいくらか正常よりおそい発達を示した
 正常白血球 alpha-L-iduronidase 活性がホモ接合体のドナーからBMT されると, 小児はより正常な認知発達を示すようであった

酵素置換
●Kakkis ら(2001) は, 組換ヒト alpha-L-iduronidase により MPS I 10例 (5-22歳) を治療した
 125,000 U / kg が1回/週, 静注で52週投与された
 肝脾腫は全例で有意に減少し, 肝サイズは26週までに8例で体重に対して正常となった
 身長と体重の成長率は, 6例の思春期前の患者で52週時に, 各々平均85%と131%で増加した
 肩屈曲と肘伸展運動の平均最大範囲は有意に増加した
 睡眠時の無呼吸と低呼吸エピソード数は61%減少した
 New York Heart Association 機能クラスは, 全例で1または2クラス改善した
 尿中グリコサミノグリカン排泄は, 治療3-4週後減少した
  52週時での平均減少は基礎値の63%であった
 5例は輸注中に一過性の蕁麻疹をもった
 alpha-L-iduronidase に対する血清抗体が4例で検出された

●Wang et al. (2009)は, 15か月令で酵素置換療法を始め, 20か月令で造血幹細胞移植を受けた重症 MPS I の女児を報告した
 20か月時, 彼女は歩行を開始し, 2-3語を話した
 彼女は, 血漿 IDUA 活性の正常化を伴う完全生着をもった
 4歳児, 彼女は軽度~中等度感音難聴を伴う軽度の発達遅滞であったが, 進行した
 脳画像は, ERTの後に幹細胞移植の前でも白質異常と脳室拡大の改善を示した
 →報告時まで脳画像異常の改善が持続した
 この所見は, ERT は以前は脳へ行かないと考えられていたが MPS 患者の脳MRI異常を改善することを示唆した
 Wang et al. (2009) は, いくつかの説明を提供した
 →体細胞 GAG 蓄積の軽減, 障害を受けた脳上皮の修復, 少量の酵素が脳へ浸透する可能性など

遺伝子治療
●同種骨髄移植は全患者で行えないので, Fairbairn ら(1996) は, 自己骨髄移植での正常遺伝子のトランスファーと発現に基づく二者択一的アプローチを考えた
 彼らは, alpha-L-iduronidase の全長 cDNA をもつレトロウイルス・ベクターを作り, 本疾患患者の骨髄にトランスデュースした
 彼らは, 原始 CD34+ 細胞へ遺伝子のトランスファー成功と, その後の成熟子孫細胞での酵素発現を証明した
 造血コロニーの PCR 解析で得られた遺伝子トランスファーの効率は, 25-56%であった
 酵素は溶媒へ分泌され, 機能的局在は, マクロファージでのリソソーム蓄積の表現型的効果の逆転により証明された
 Fairbairn ら(1996) は, ヒト骨髄へのレトロ・ウイルスのトランスファーは, 一致した同胞ドナーのいない若年の患者での Hurler 症候群の効果的な遺伝子療法を提供するかもしれない

●Keeling ら(2001) は, IDUA の終止変異である Q70X と W402X がヘテロ接合である Hurler 症候群の線維芽細胞系が, ゲンタマイシンの存在下で培養した時, alpha-L-iduronidase 活性の有意な増加を示すことを発見した
 正常なalpha-L-iduronidase 活性の2.8%の回復となった
 ゲンタマイシン処理は, 処理後少なくとも2日後に Hurler 細胞へのグリコサミノグリカン蓄積を正常レベルに減少させた
 GAGレベルの減少は, リソソーム空胞の著明な減少によっても反映され, 蛍光顕微鏡で示された
 著者らは, ゲンタマイシンによる部分的早期終止変異の抑制は, IDUA 遺伝子のこれらの変異をもつ Hurler 症候群患者の効果的治療を提供するかもしれないと示唆した

●Di Natale ら(2002) は, MPS I 線維芽細胞へヒト IDUA cDNA のトランスファーと発現での, 後世代のレンチウイルスベクターの有用性を調べた
 彼らは, 正常細胞でみられるレベルを観察し, 少なくとも2か月間の発現の持続を発見した
 さらに, トランスデュースされた MPS I 線維芽細胞は, 細胞内のラベルされたグリコサミノグリカンを排除できた
 トランスデュースされた線維芽細胞の pulse-chase 実験は, 組換酵素は76-kD の前駆体型で合成され, 成熟型にプロセッシングされることを示した
  これはトランスデュースされた細胞から遊離され, mannose 6-phosphate 受容体を通して処理されていない MPS I 線維芽細胞の二番目の集団にエンドサイトーシスされた

●3歳以前の同種骨髄移植は, Hurler 症候群の疾患進行性を止め, 生命を延ばすが, 多くの小児が骨髄ドナーを欠く
●Staba ら(2004) は, 関連のないドナーからの臍帯血移植と骨髄破壊的術前レジメの可能性を調べた (Hurler 症候群の若年小児には全身放射線を含めない)
 7年間以上で, 彼らは Hurler 症候群小児の連続20例に, busulfan, cyclophosphamide, および antithymocyte globulin を関連のないドナーから臍帯血移植を受けるための術前に使用した
 臍帯血ドナーは, 3-6の HLA マーカーが不一致であった
 好中球生着は, 移植後中央値24日で生じた
 グレード II または III の急性拒絶反応が5例で生じた
  高度の慢性拒絶反応をもつものはなかった
 20例中17例は, 移植後中央値905日生存した
  完全なドナーキメラと正常末梢血 alpha-L-iduronidase 活性がみられた
 移植は, 神経認知動作を改善し, Hurler 症候群の身体的特徴を減少させた

臍帯血移植
●Poe et al. (2014) は, 1997年6月から2013年2月の間に臍帯血移植を受けた Hurler 症候群31例を報告し, 基礎値と移植後6~12か月毎を評価した
 全31例が完全な神経発達評価を受けた (中央経過7.3年, 2-21.7年の範囲)で.評価の中央値は7.0年 (3-18年)であった
 移植時の若い年齢が認知機能改善 (p = 0.001), 受動および表出言語改善 (p = 0.004 と p = 0.01), および適応行動の改善 (p = 0.03)と連関していた
 移植の早期年齢は, 認知, 言語および適応行動結果の強い予測因子であった
 移植時年齢が9か月未満の小児は正常な認知発達を示した

遺伝
●Hurler 症候群は常染色体劣性疾患である (Bunge et al., 1995; Yamagishi et al., 1996).

分子遺伝学
●Bunge ら(1995) は, IDUA 遺伝子の13の新生および7つの過去の変異報告を証明した
 全部で異なる臨床重症度の MPS I 患者29例での, 変異アレルの88%と遺伝子型の86%をカバーする

●Matte ら(2000) は, ブラジル人 MPS I 患者24例で, 知られている IDUA 遺伝子の10の知られている変異を分析した
 遺伝子型の37%とアレルの54%のみがこの方法で定義された
 ブラジル人でのこれら10の変異の低頻度を証明した

集団遺伝学
●もし変異率が同じでHurler および Hunter 症候群のヘテロ接合体が, 子供をつくらないとすれば, Hunter 症候群は, Hurler 症候群より新生児での頻度は1.5倍多いに違いない (McKusick, 1970)
●Lowry and Renwick (1971) は, British Columbia 州での Hurler 症候群と Hunter 症候群の頻度を推定した
●Lowry ら(1990) は, 1981年以来 Hurler 症候群, 1971年以来 Hunter 症候群の症例に出会っていないと述べた
 1952年ないし1986年の Hunter 症候群の頻度は 1110,950 生産男児, Hurler 症候群の頻度は 1/144,274 生産児と推定した
●イスラエルでのムコ多糖症の全例の証明に責任があった年間で, Bach (1990) はAshkenazi で Hurler 症候群の症例をみなかった
 Ashkenazi ユダヤ人での Hurler 症候群は, 他の研究者の経験でもまれである
 したがって, この遺伝子は PKU と同様にこのグループではまれかもしれない

●Nelson ら(2003) は, 多くの確認源を使って, 1969年から1996年までの西オーストラリアの MPS IH の頻度を 1/107,000 とした

●Scott ら(1992) は, 正常集団と MPS IH での IDUA 遺伝子内の2つの多型のアレルとハプロタイプ頻度を解析して, 連鎖不平衡を発見した
 1つの VNTR アレルが MPS I 患者の57%に存在した (正常集団では37%)
 彼らはこれを主な MPS I アレルの存在を示すと解釈した

● Hurler 症候群と Hunter 症候群の比較頻度と出生時頻度の信頼性と疑問は, Poorthuis ら(1999) によるオランダでのリソソーム蓄積病の頻度の報告である
 MPS I は, 最も高頻度に出生時頻度1.19/100,000 と計算された (全 MPS 診断例の 25%)
 MPS II の出生時頻度は 0.67/100,000 (1.30/100,000 男生産児)
(二番目に多いムコ多糖症は MPS IIIA (Sanfilippo 症候群 A 型; 252900) で, 推定出生時頻度は 1.16/100,000)

●Bunge ら(1994) は, MPS I の46例のヨーロッパ人患者で, 2つの多いナンセンス変異を発見した
 W402X と Q70X が, 各々 37% と 35% で証明された
 ノルウェーとフィンランドの患者では, これら2つの変異に, 他の欧州 (主にオランダとドイツ) との相当な頻度の差がみられた
 スカンジナビアでは, W402X と Q70X が, MPS I アレルの各々17%と62%を説明したが, 他の欧州では W402X はQ70X (19%)より約2.5倍多かった (48%)
 Bunge ら(1994)は, また, 8つの新しい変異を記載した
  4つのミスセンス変異, 1つのナンセンス変異, 2つの 2 bp 挿入, および2つの1 bp と12 bp の欠失
 この研究での患者全員が, 典型的な重症型の疾患 (MPS IH) をもち, 著明な骨格変化, 肝脾腫及び線維芽細胞をもっていた

●Yamagishi ら(1996) [岐阜大学小児科] は, 同胞例2組を含み, いろんな臨床的表現型をもつ 19例の日本人 MPS I 患者で IDUA 変異を定義した
 Hurler 症候群6例, Hurler/Scheie 症候群7例, Scheie 症候群が6例
 2つの多い変異がこれらの患者の38のアレル中42%を説明した
 1つはヌクレオチド704のT とヌクレオチド507のCとの間の新しい 5 bp 挿入 (704ins5; 252800.0014)で, 日本人集団でのみみられた
 もう1つは, ミスセンス変異, R89Q (252800.0015), で, 白人にもみられるがまれである
 白人で最も多い2つのMPS I 変異であるW402X または Q70X アレルをもつ日本人ではみられなかった
 704ins5 変異のホモ接合体は, 重症表現型と連関ししていた
 R89Q 変異のホモ接合体は軽症表現型と連関していた
 これら2つの変異の複合ヘテロ接合体は, 中間型の表現型を生じた
 IFUA 座に連鎖した多型を使ったハプロタイプ解析は, これら2つの多い変異の各々が異なる特異的ハプロタイプで生じることを証明した
  これらの多い変異の各々が共通創始者由来であることを示唆した
 2つの多い日本人変異の軽症-中等症-重症表現型との関係は, McKusick ら(1972)の予測を満たす

●Scott ら(1995) は, IDUA 遺伝子の全部で46の変異が定義されていることを示した
 8つのナンセンス変異, 21のミスセンス変異, 3つのスプライス部位変異, および14の軽微な欠失+/-挿入
 さらに, 30の多型または非病的配列バリアントが定義された
  7つのアミノ酸置換を含む
 欧州起源の患者では, 2つの主要な変異が MPS I と連関している
  W402X と Q70X で, 欧州起源患者の MPS I アレルの合計24% (イタリア人)と, 84% (スカンジナビア人) を説明する
 異なるアレルが日本人患者では優勢である

●Gatti ら(1997) は, 27例のイタリア人 MPS I 患者で IDUA 変異をスクリーニングした
 変異は18例にみられ, 28のアレルが証明された
 北欧で最も多い2つの変異である, W402X および Q70X は, 各々アレルの11%と13%を説明した
 P533R (252800.0003) 変異は54アレルの11%を説明し, シシリーに限定してみられた
 P533R の頻度は英国/オーストラリアの研究では 3% であった
 2つの P533R ホモ接合体が, 1例で中間表現型, 1例で軽症型をもっていた

●Lin et al. (2009) は, 1984-2004年の間の台湾での MPSの発生を分析し, 全ての MPSの組合せ出生頻度は2.04 / 100,000 生産児であることを発見した
 MPS II (Hunter 症候群) が最大計算出生時頻度で (1.07 / 100,000 生産児), 全 MPS の52%を占めた
 MPS I, III (Sanfilippo 症候群), IV (Morquio 症候群), および VI (Maroteaux-Lamy 症候群) の頻度は各々 0.11, 0.39, 0.33, 0.14 / 100,000 生産児で, 全 MPSの 6%, 19%, 16%, 7% であった
 台湾での MPSの全体的頻度は西洋集団からの報告に一致したが, Lin et al. (2009) は, 大多数の西洋集団では MPS I が最も多いのに比べ, 台湾では MPS II が最も多いと述べた

●Vazna et al. (2009) は, 過去30年以上 MPS I と診断されていたチェコとスロバキア人患者21例を報告した
 16例は重症 (Hulrler 症候群), 2例は軽症 (Scheie 症候群), 3例は中間 (Hurler-Scheie 症候群) であった
 22例での変異解析は, ヌル変異 W402X と Q70X の高い頻度を示した (各々12および17アレル)
 著者らは, 酵素の嫌水コアに主に位置するミスセンス変異は, 重症表現型と連関するが, 酵素表面に位置するミスセンス変異は, 通常弱い表現型と連関すると述べた
 130 C末アミノ酸の変異は, IDUA タンパクのC末の機能的重要性を示す, 臨床症状となった

●Khan et al. (2017) は, 日本とスイスで MPSの疫学を解析し, 他の国からの類似データと比較した
 日本からのデータは1982~2009年に収集され, MPS 467例が証明された
 合計出生時頻度は 1.53 / 100,000 生産児であった
 最も高い出生時頻度は MPS II (309900)が0.84で, 全 MPS の55%を説明した
 MPS I, III (252900), および IV (253000) は, それぞれ15%, 16%, および 10%であった
 MPS VI (253200) と VII (253220) はよりまれで, それぞれ 1.7% と 1.3%であった
 後方視的疫学データがスイスで1975~2008 (34年間) 集められ, 41例の生存 MPS 患者が証明された
 合計出生時頻度は 1.56 / 100,000 生産であった
 最も高い出生時頻度は MPS II が0.46で, 全ての MPSの 29% を説明した
 MPS I, III, および IV はそれぞれ 12%, 24%, および 24%であった
 日本人集団でみられるように, MPS VI と VII はまれで, それぞれ 7.3% と 2.4%であった
 日本での MPS II の最も高い出生時頻度は, 他の東アジアでみられるものに一致し, 全ての MPS の約50%を説明した
 出生時頻度は一部の欧州国でも類似していた (ドイツ, 北アイルランド, ポルトガルおよびオランダ) が, 他の MPS 型もこれらの国ではより高いと報告された

動物モデル
●Haskins ら(1979) は, 猫の MPS I モデルを記載した

●Shull ら(1982) と Spellacy ら(1983) は, イヌのモデルを記載した
●Stoltzfus ら(1992) は, イヌの alpha-L-iduronidase をコードする cDNA をクローニングし, 性状を明らかにした
 MPS I イヌでmRNA 欠損を証明した
●Menon ら(1992) は, イヌの IDUA 遺伝子が 13 kb 以上に広がる 14 エクソンをもつことを証明した
 異常な GC ジヌクレオチドがイントロン11のドナースプライス部位に発見された
 転写開始部位は, イニシエーター AUG コドンの上流 177 bp のプライマー伸展により証明された
 上流領域は, 多くのハウスキーピング遺伝子のプロモーター領域に類似することが発見された
  GC 豊富で, 7つの潜在的 Sp1 結合部位をもつが, TATA box または CAAT motif はなかった
 イヌの MPS I の変異は, イントロン1のドナースプライス部位での G-to-A transition として発見された
 変異は RNA でのイントロン1の保持を生じ, エクソン-イントロン接合部に早期終止コドンを作った
●Shull ら(1994) は, イヌモデルで酵素置換の結果を報告した
 安定的にトランスフェクトされたモルモットの卵巣細胞系の分泌物から明らかに均質性に純化された組換ヒト alpha-L-iduronidase が, 約 1 mg ホモ接合体患者動物に静注された
 酵素は急速に二相性に循環から喪失し, 半減期は各々0.9分と19分で, 主に肝臓により摂取された
 12日以上での7回投与前および後での肝生検は, 幹細胞と Kupffer 細胞の両方での著明なリソソーム蓄積の解消を示した
 3か月以上にわたり3患者動物に毎週投与した後, 酵素レベルは肝と脾でほぼ正常であったが, 腎と肺では有意に低く, 脳, 心弁, 心筋, 軟骨および角膜えはほとんど検出されなかった (正常の0-5%)
 光顕と電顕は, 肝, 脾および腎糸球体でのリソソーム蓄積の正常化を示したが, 脳, 心弁, または角膜では改善がなかった
 治療されたイヌは, 酵素に対して補体活性化抗体を生じたが, 臨床症状はゆっくりした酵素注入と抗ヒスタミン剤と安定剤の前東洋により回避できた

●Grosson ら(1994) は, マウスの相同遺伝子座 Idua を5番染色体にマップした
 Huntington 病遺伝子の相同遺伝子を含む連続連鎖群に
●Clarke ら(1997)は, Idua 遺伝子の標的破壊により iduronidase が完全欠損するマウス種を作った
●Russell ら(1998) は, マウスでの MPS I の長期の臨床, 生化学および病理学的経過を報告した
 骨格および中枢神経症状を強調した
 患者マウスは進行性の臨床経過をとり, 粗な特徴, 成長異常および短命を伴っていた
 進行性リソソーム蓄積が全組織にみられた
 骨格症状は早期臨床所見としてみられ, 成長板と皮質骨の解析は, 有意な早期の病変の証拠を明らかにした
 中枢神経の解析は, 小脳内に進行性ニューロン喪失を示した
 さらに, MPS I マウスからの脳組織は, GM2 および GM3 ガングリオシドの増加を示した

●Ohmi ら(2003) は, ムコ多糖症の発生機序でのマイクログリア病変の以前の証拠との関連で, MPS I および MPS IIIB (252920) のマウスモデルの脳を調べた
 両方の MPS 型の脳組織での炎症変化を示した

●免疫反応は, Hurler 症候群や他の遺伝子欠損症の治療での, 酵素置換の効果的使用を干渉できる
●この問題を述べるために, Kakkis ら(2004) は, イヌの器官移植研究で使用される免疫寛容の方法を研究した
 治療法での可溶性タンパクの使用まで拡大した
 彼らは, MPS I のイヌモデルで使用するため寛容レジメを作った
 寛容レジメは, cyclosporin A と azathioprine の60日間限定使用と少量の組換ヒト alpha-L-iduronidase の週1回の静注からなっていた
 実験動物は, このレジメに耐え, 免疫抑制剤なしでの週1回の酵素治療量に6か月まで免疫反応減少を維持した
 成功的寛容は, cyclosporin A と azathioprineの高い血漿レベルに依存していた
 さらに, 寛容の導入は, mannose 6-phosphate receptor-仲介の取り込みを必要とした
  alpha-L-iduronidase と alpha-glucosidase (606800) が, 薬剤レジメへの寛容を導入するが, ovalbumin と脱リン酸化 alpha-L-iduronidase は導入しなかったため
 Kakkis ら(2004) は, このアプローチは, 他のリソソーム蓄積症の治療に応用すべきで, この方法は自己免疫疾患に伴う抗体の減少に使用できるかもしれないと示唆した

●Zheng ら(2003) は, MND ベクターのヒト IDUA cDNA をもつ Idua ノックアウト雄マウスから骨髄をトランスデュースし, それを6-8週の致死性放射線照射された雌 Idua -/- マウスへ移植した
 Sham-処理されたマウスが, 修飾されていない, またはGFP が亢進された Idua -/- 骨髄を移植された
 修飾されていない野生型骨髄の移植は, 肝脾での蓄積の減少に効果的であったが, 腎や脳では無効であった
 IDUA-transduced 骨髄の移植で得られた alpha-L-iduronidase 活性のレベルは, 実験間で大きく変化した
 最小の活性が, 光顕で, 腎, 膀胱上皮, 線維軟骨, 脈絡叢および視床病理の是正を生じた
  電顕は, 皮質にいくらかの正常ニューロンの存在を示した
 脳病理の部分的是正は, ドナー造血細胞の移動が原因であった
  Y染色体の存在と, IDUA cDNA をいけ撮ったマウス脳での正常な小脳回により証明された

●Desmaris ら(2004) は, ヒト IDUA を MPS I のマウスモデルの右淡蒼球に注入するのにアデノウイルスベクター (AAV2 と AAV5) を使った
 1回注入後, 酵素活性が, 対側半球, 小脳および脳幹を含む脳全体に検出された
 処理されたマウス脳では, 神経病理検査は, ガングリオシド蓄積の減少と, いくつかの領域での疾患病理の逆転を示唆する証拠を示した

●Ciron et al. (2006) は, MPS1 のイヌの脳にヒトIDUA の定位固定アデノウイルス仲介性注入を報告した
 イヌは症状が発症後3~4.8か月の間治療された
 神経病理学的解析は, 脳での幅広い効率的 IDUA 伝達と, 病理の減少, および大多数の領域での生化学的疾患の改善を示した
 臨床的改善は, 評価できなかった
 部分的免疫抑制療法を受けたイヌは脳の神経炎症を伴う亜急性脳炎を生じた

歴史
●Wiedemann (1991) は, Otto Ullrich を論じるなかで, 名前が Gertrud Hurler とよく組合せられす, ミュンヘンの小児科教授であるUllrich の先生の Meinhard von Pfaundler について説明した
 Hurler は, ミュンヘンで長年仕事をした小児科医であった
 Wiedemann (1991) は, アングロ系米国人の影響により, 我々の若い西ドイツ人医師が, 'Hoerler'とスペルされているかのように, 間違った発音をするとコメントした (すなわち, u より o ウムラウトをもつ).

●Bernal and Briceno (2006) は, 約2,500年前コロンビアとエクアドルの国境に存在した Tumaco-La Tolita 文明のつぼを調べた
 → MPS IH に似た粗な顔貌, 目立つ眉毛, 幅広い口, 臍ヘルニアの3つの図を記載した
 Bernal and Briceno (2006) は, これらは疾患の最も早い芸術的提示でえあると信じた

(ノート 2)
●ムコ多糖症 I-H (MPS I-H) は, 同じクリニックの Von Pfaundler の示唆により最初に 1919 年 Hurler により記載された
 これは MPS の古典的原型で, つぎの症状をもっていた
  乳児期以後の成長障害, 著明な精神遅滞, 特徴的頭蓋顔面形態異常と体型, 多発性異骨症, 角膜混濁, 組織科学的および生化学的なグリコサミノグリカン (GAGs) の細胞内リソソーム蓄積, 過剰なデルマタン硫酸 (DS) とへパラン硫酸 (HS) の尿中排泄
 発症は生後1年内である (Cleary MA, Wraith JE 1995)
 生後1か月の間は少数の比較的非特異的症状がある
  股関節内転制限や反復性呼吸器感染など

●骨格異常は生後6か月あたりで明らかとなる
 心内膜線維弾性症を伴う急性心筋症が1歳未満の数例でみられている (Bunge S et al 1994, Donaldson MDC et al 1989)
 十分な臨床像は通常1歳以後に発達する
 肺炎や心不全で10歳以前に死亡することが多い
 Hurler 症候群での家系内差異が, 少数の同じような in vitro α-L-iduronidase欠損をもつ同胞をもつ家系で報告されている
  臨床重症度と疾患進行の幅広さを示す (McDowell GA et al 1993)

●ムコ多糖症 I-H の頻度は約 1/144, 000 出生である (Lowry RB et al 1990)
 類似のデータはオランダからみられる (Poorthuis BJHM et al 1999)
 北部アイルランドからのより最近のデータは約 1/76, 000 生産児である(Nelson 1997)
●特異的酵素欠損は a-L-iduronidase (IDUA) 活性の欠損である
 alpha-L-iduronide 含有 GAGs, DS, および HSのリソソーム内分解の欠如
●IDUA は ISH で 4p16.3 に局在されサザンにより確認された (Schuchman EH, Desnick RJ 1988, Scott HS et al 1990)
●MPS I では, 分子的異質性が報告されている (Clarke LA et al 1994)
●骨髄移植により治療されている (Fairbairn LJ et al 1996, Hopwood JJ et al 1993)

顔貌
●3-6か月令での軽度の粗な顔貌が通常最初に気づかれる異常である
●頭は大きく, 前頭骨は突出している
 矢状および前頭縫合の早期閉鎖とこの領域の過骨症のためよく舟状頭となる
●多毛は顔に連続眉毛としてのみみられる
●鼻梁は平坦で, 鼻尖は幅広く, 鼻孔は幅広く上向きである
●瞳孔間距離が正常より大きい
 一般的に角膜混濁が生後3年以内に出現する
 緑内障が早期合併症かもしれない (Novacyzk MJ et al 1988)
 下眼瞼と鼻唇溝が目立ち, 頬部は大きい
●耳朶は分厚い
●口唇は大きく広がり, 口は通常開口している (特に3歳以後)
●慢性鼻汁が通常著明である (頻回の呼吸器感染症の間でも)
 口呼吸による鼻充血が重度である
  アデノイド過形成や, 蝶形骨と硬口蓋の間の気道を狭くする深い頭蓋窩と関係している
●嘔吐および嚥下反射は進行性に減退する (Leroy JG, Crocker AC 1966)

筋骨格系
●出生時体重は正常以下ではない
 6-12か月令の大多数の MPS I-H 患者は87パーセンタイル以上である
  ある患児は18か月までは高身長を維持するが, 成長は2歳以前に全ての患者で停止する
 3歳までに全ての MPS I-H 患者は3パーセンタイル以下の身長となる
●頸部は短い
 重症合併症は C1-C2の亜脱臼である (Brill CB et al 1978, Thomas SL et al 195)
●鳩胸と漏斗胸の両方が生じる
●通常腰胸部後弯または突背がある
●関節運動は全ての関節で制限される
 手ではいわゆる鷲手変形となる

●X線学的には, 乳児期には, 骨稜は粗い
 後期乳児期と早期小児期では, "dysostosis multiplex" 骨格異常パターンが生じる
  頭蓋骨は大きくなり変形し, 蝶形骨板は圧迫される
  トルコ鞍は J 字型で, おそらくくも膜嚢胞による
 矢状縫合と人字縫合は早期閉鎖する
 頭蓋骨底と眼窩屋根は特に分厚く濃い
 眼窩は浅い
 通常頭蓋内圧増加に伴う交通性水頭症がよくみられる
 茎突舌骨靭帯はほぼ常に石灰化しており (正常では, 25%) 正常により分厚い (Oestreich 1985)
 肋骨は外腹側で幅広く, 脊椎骨近傍で過剰に狭窄している
 12-18か月令以後は, 椎体骨は異形成で, 下部胸椎と上部腰椎で両凸終板と鉤型である
 腸骨の基部は未発達で, 腸骨翼のフレアがある
 長管骨は著明な骨幹拡大と捩れを示し, 骨端は小さく変形している
 短管骨の軸は狭窄が少なく, 指骨と第2-5中手骨の近位部分は弾丸型である (Spranger 1972)

●腹部は肝脾腫, 胸部変形, 脊椎短縮, 腹壁弛緩のため突出している
 これらの変化は生後2年内にみられる
 肝腫は生後1か月で検出されうる
 鼡径ヘルニアは生後から, または生後3か月以内に生じ, 男児で一定してみられる
  ヘルニアは手術後再発しないようだ
  ヘルニアは診断が確定する以前の既往歴部分であり, その後の経過では多くはない
 臍ヘルニアは通常両性で出生時は小さいが, 次第に大きくなる

その他の所見
●皮膚は蒼白で, 粗で, 乾燥し, 繊細な胎児毛様の綿毛で被われる (特に背部と四肢)
●精神遅滞は必発で進行性である
●中等度の心拡大 (心筋と心弁での酸性ムコ多糖類の蓄積による) が通常みられる (Stephan MJ et al 1989)
 心エコーによる僧帽弁変異が証明されている (Johnson GL et al 1981)
●高血圧は年齢の高い患者で多い所見である (Taylor J et al 1986)

口腔症状
●口腔所見はGardner (Gardner 1971)によりレビューされている
●口唇は拡大し開放的で, 平坦な人中を伴う
 特に上口唇で長い
●口は通常約3歳から開放位で保持され, 舌挺出を伴う
●口唇および舌肥大は5歳以後顕著となる (Leroy JG, Crocker AC 1966)

●歯間は開大し, 重度の摩耗が多い
●切歯は少し円錐型歯冠を示すが, 他は構造的に正常である
●巨舌のため, 前方開放咬合があるかもしれない
●歯萠出は少なくとも患者の半数で遅延する (特に骨破壊の部位で) (Cawson 1962)
●第2乳歯大臼歯または第1および第2永久歯大臼歯がよくdistoangularly に位置する
 歯冠の遠位表面は内側より深く位置している
●ある例では, 遠位歯根の湾曲がある (Worth 1966)
 これらの変化は下顎で多い

●骨破壊の非常に多い部位は "含歯性嚢胞 (dentigerous cysts)" と呼ばれる
 これらは3歳までに存在することが多く, 第2乳歯大臼歯と第1および第2永久歯下顎大臼歯に多い
 骨透遼像の辺縁は通常スムースで, 明瞭に区別される (Cawson 1962, Gardner 1968, Horrigan WD, Baker DH 1961)
●Gorlin らは, これらは MPS I-S と MPS VI でも生じ, MPS III で生じないので, 膿疱は過形成の歯濾胞での dermatan sulfate の貯留を表すと信じる
 しかし, MPS VI での濾胞の物質はヒアルロン酸であることが示されている

●歯槽隆起はほぼ常に過形成で, 歯間隔の拡大を生じる
 ある患者は口腔衛生不良と口呼吸のため, 過形成性歯肉炎を生じる
 まれに, 萠出嚢胞を伴う新生の歯肉過形成がある (Gardner 1968)
 歯肉の組織化学研究は異染性細胞を証明している (Gardner 1968)

●下顎は短く幅広く, 幅広い両角部間距離をもつ (Worth 1966)
 下顎枝は短く狭い
 下顎顆は平坦な, または傾斜した, カップ型の陥凹により置換される (MacLeod SPR et al 1993)
 下顎切痕は腹側または裂となる
 側頭下顎関節は運動制限があるかもしれない
●気道閉塞と睡眠時無呼吸が報告されている (Myer 1991, Shapiro J et al 1985)

診断
●MPS 症候群の最も早期の診断試験は GAGs の尿中排泄に基づく
●非常に多数の方法が考案されている
 凖量的スポットテストから量的測定まで (Pennock 1976)
●スポットテストは迅速で安価であるが, 偽陽性と偽陰性結果の両方で不利がある (De Jong JGN et al 1991)

●報告された比率には有意な差異があるが, MPS I-H では HS より DS が一般的に多い
 広範な尿中 GAGs の解析をせず, 直接酵素活性で進むほうが一般的に効率がよい
●MPS I-H では, a-L-iduronidase の欠損は, 人工的基質 (蛍光発生, 化学発光または放射性) をつかって, 単離された白血球または培養線維芽細胞で容易に検出できる (Hall CW et al 1978)
 ヘテロ接合体の試験は正常およぎ保因者群と著明なオーバーラップにおり複雑である (Wappner RS, Brandt IK 1976)
  しかし, 現在は DNA 解析が保因者上腿の明確な情報を与える
 家系での保因者テストをする前に, MPS I には幅広い臨床表現型を生じる, 著明な遺伝的異質性があるので, その家系で変異アレルを証明する必要がある(Schuchman EH, Desnick RJ, Scott HS et al 1993)
●出生前診断は培養羊水細胞で可能であるが, 培養と試験に時間を浪費するので, 胎盤絨毛による急速酵素試験が発達した
●酵素レベルの MPS I の診断では, 正常な絨毛が低い活性をもつかもしれないので, ある程度の困難が存在しうる (Young)
●もし特異的変異がその家系でみられる場合は, DNA 解析が出生前診断に使用でき, 最も信頼のおける結果を与える

検査
●a-L-iduronidase は, 653アミノ酸のMPS-I で欠損する酵素タンパクで, いくつかのヒト材料で純化され, 性状が明らかにされている (Clements PR et al 1985, Clements PR et al 1985)
 この酵素はモノマーで, いくつかのユニークなペプチド種をリソソーム内でタンパク分解する
 触媒的に活性のある集合体を形成する (Clements PR et al 1985)

●MPS-IHの患者は0.0%から約1%の正常酵素活性をもつ
 基質やアッセー条件による
●MPS I の軽症型である Scheie や Hurler-Scheie 症候群は, いくらかの残余活性を許す少なくとも1つの変異アレルをもつようだ (Neufeld EF, Muenzer J 1995)

●a-L-iduronidase (IDUA) をコードする遺伝子は 4p16.3 にマップされている (Scott HS et al 1990)
 19 kb に14のエクソンがスパンし, 第2と第3エクソンの間に大きなイントロン (13 kb) を含む (Scott HS et al 1992)
 イヌの IDUA 遺伝子で類似構造が発見されている (Menon KP et al 1992)
 マウスの相同遺伝子も知られている

●Scott et al (1992, 1992) は, 欧州人での MPS 変異の半数以上を説明する W402X, Q70X および P533R を発見した
 27例のイタリア人患者では, 北欧で最も多い2つの変異 (W402X と Q70X) (Bunge S et al 1994) がそれぞれアレルの11%と13%を説明した (Gatti R et al 1997)
 白人では, ナンセンス変異 W402X と Q70Xのホモ接合体または複合ヘテロ接合体が, 重症型の MPS-I の最も多い原因であるが, R89Q は軽症表現型を生じる (Yamagishi A et al 1996)
 反対に, 日本人では 704ins5 と R89Q 変異が最も多い MPS-I 変異である (Yamagishi A et al 1996)
●リビア人/ユダヤ人患者と (Maskowitz et al 1993), イスラエルの Druze とイスラム教徒アラブ人患者では (Bach G et al 1993), 人種間と人種内の両方で MPS I-H アレルの著明な遺伝的異質性を示唆した (Bunge S et al 1995, Tieu PT et al 1995)

●a-L-iduronidase 偽欠損症も記載されている
 発端者は MPS I と II の臨床症状を示す(Aronovich EL et al 1996)
 発端者と彼の姉妹1例と父が多い W402X IDUA 変異のヘテロ接合体であった
 新しい IDUA 変異である A300T が, IUDA 活性低下を示す発端者, 姉妹および母で証明された
 彼らはまた Hunter 症候群を生じる iduronate-2-sulfatase 欠損症で多くみられる R468W 変異ももっていた (Aronovich EL et al 1996)

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2010/10/05
2011/1/31
2011/07/20
2015/04/09 ノート追加
2016/04/19
2016/07/13 ノート追加
2018/05/30 ノート/文献追加
2020/09/09 SNP改訂