疾患詳細

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脳のCT 像: A3243G (MELAS) 変異をもつ患者での両側性基底核石灰化. (Chinnery PF et al. Clinical mitochondrial genetics. J Med Genet 36:425-436, 1999)

#540000
Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
(MELAS)
(MELAS syndrome)

ミトコンドリア性ミオパチー-脳症-乳酸性アシドーシス-発作エピソード (MELAS)
(MELAS 症候群))
指定難病21 ミトコンドリア病

遺伝子座:ミトコンドリア
責任遺伝子:
 590050 tRNA, mitochondrial, leucine, 1
 590070 Transfer RNA, mitochondrial, phenylalanine (MTTF)
 516006 Complex I, subunit ND6 (MTND6)
 590030 Transfer RNA, mitochondrial, glutamine (MTTQ)
 516005 Complex I, subunit ND5 (MTND5)
 516000 Complex I, subunit ND1 (MTND1)
 590040 Transfer RNA, mitochonrial, histidine (MTTH)
 590080 Transfer RNA, mitochondrial, serine, 1 (MTTS1)
遺伝形式:ミトコンドリア遺伝

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of mitochondrial metabolism (ミトコンドリア代謝異常) [HP:0003287]
 Cerebral ischemia (大脳虚血) [HP:0002637] [-]
 Death in early adulthood (早期成人期死亡) [HP:0100613]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Elevated serum creatine kinase (血清クレアチニンキナーゼ上昇) [HP:0003236] [2045]
 EMG abnormality (筋電図異常) [HP:0003457]
 Fatigue (疲労) [HP:0012378] [01410]
 Generalized tonic-clonic seizures (全身性強直間代性発作) [HP:0002069] [01405]
 Increased serum lactate (乳酸増加) [HP:0002151] [2044]
 Lactic acidosis (乳酸性アシドーシス) [HP:0003128] [2000] [2044]
 Migraine (偏頭痛) [HP:0002076] [014141]
 Mitochondrial myopathy (ミトコンドリア筋症) [HP:0003737] [0277]
 Muscle weakness (筋力低下) [HP:0001324] [0270]
 Ragged-red muscle fibers (赤色ぼろ線維) [HP:0003200]
 
 <30%-79%>
 Abdominal pain (腹痛) [HP:0002027] [01420]
 Anorexia (食思不振) [HP:0002039] [01401]
 Anxiety (不安) [HP:0000739] [02201]
 Aplasia/Hypoplasia of the cerebellum (小脳無形成/低形成) [HP:0007360] [16013]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Attention deficit hyperactivity disorder (注意欠陥多動性障害) [HP:0007018] [02204]
 Cachexia (悪液質) [HP:0004326] [18045]
 Cerebral calcification (大脳石灰化) [HP:0002514] [160115]
 Cerebral cortical atrophy (大脳皮質萎縮) [HP:0002120] [160121]
 Clonus (クローヌス) [HP:0002169] [01405]
 Decreased nerve conduction velocity (神経伝導速度減少) [HP:0000762] [-]
 Depressivity (うつ) [HP:0000716] [0206]
 Hallucinations (幻覚) [HP:0000738] [0206]
 Hemianopia (半盲) [HP:0012377] [06011]
 Memory impairment (記憶障害) [HP:0002354] [0123]
 Nausea and vomiting (悪心嘔吐) [HP:0002017] [01425]
 Pancreatitis (膵炎) [HP:0001733] [122]
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Reduced consciousness/confusion (意識低下/昏迷) [HP:0004372] [0151]
 Respiratory insufficiency (呼吸不全) [HP:0002093] [01606]
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Type II diabetes mellitus (II 型糖尿病) [HP:0005978] [2013]
 
 <5%-29%>
 Abnormal macular morphology (黄斑形態異常) [HP:0001103] [06523]
 Abnormality of neuronal migration (ニューロン移動異常) [HP:0002269] [-]
 Abnormality of retinal pigmentation (網膜色素異常) [HP:0007703] [06524]
 Abnormality of visual evoked potentials (視覚誘発電位異常) [HP:0000649] [0690]
 Amaurosis fugax (一過性黒内障) [HP:0100576] [06522]
 Anterior hypopituitarism (下垂体前葉機能低下) [HP:0000830] [2110]
 Aortic aneurysm (大動脈瘤) [[HP:0004942] [1120]
 Aortic dissection (大動脈解離] [HP:0002647] [1120]
 Aphasia (失語症) [HP:0002381] [0231]
 Apnea (無呼吸) [HP:0002104] [01600]
 Arthrogryposis multiplex congenita (先天性多発性関節拘縮) [HP:0002804] [15100]
 Autism (自閉症) [HP:0000717] [02202]
 Carious teeth (齲歯) [HP:0000670] [08314]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Congestive heart failure (うっ血性心不全) [HP:0001635] [0171]
 Constipation (便秘) [HP:0002019] [01803]
 Delayed puberty (思春期遅発) [HP:0000823] [2152]
 Delayed skeletal maturation (骨成熟遅滞) [HP:0002750] [160001]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Dystonia (ジストニア) [HP:0001332] [0240]
 EEG abnormality (脳波異常) [HP:0002353] [01405]
 Feeding difficulties in infancy (哺乳障害, 乳児期) [HP:0008872] [01411]
 Fever (発熱) [HP:0001945] [01413]
 Gastroparesis (胃不全麻痺) [HP:0002578] [123]
 Generalized hirsutism (全身性多毛) [HP:0002230] [17112]
 Gingival overgrowth (歯肉過成長) [HP:0000212] [0808]
 Glomerulopathy (糸球体症) [HP:0100820] [0196]
 Goiter (甲状腺腫) [HP:0000853] [2120]
 Heart block (心ブロック) [HP:0012722] [01700]
 Hypercalciuria (高カルシウム尿) [HP:0002150] [2070]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypertension (高血圧) [HP:0000822] [01415]
 Hyperthyroidism (甲状腺機能亢進症) [HP:0000836] [2122]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Hypoparathyroidism (副甲状腺機能低下症) [HP:0000829] [2131]
 Hypopigmented skin patches (皮膚低色素斑) [HP:0001053] [18014]
 Hypothyroidism (甲状腺機能低下症) [HP:0000821] [2121]
 Ichthyosis (魚鱗癬) [HP:0008064] [18020]
 Intestinal obstruction (腸閉塞) [HP:0005214] [12310]
 Malabsorption (吸収障害) [HP:0002024] [18045]
 Mask-like facies (仮面様顔貌) [HP:0000298] [0411]
 Microcephaly (小頭) [HP:0000252] [03013]
 Multiple lipomas (多発性脂肪腫) [HP:0001012] [2313]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Myalgia (筋痛) [HP:0003326] [01420]
 Nephrotic syndrome (ネフローゼ症候群) [HP:0000100] [0197]
 Nyctalopia (夜盲) [HP:0000662] [06007]
 Ophthalmoparesis (眼球運動不全麻痺) [HP:0000597] [0698]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Paresthesia (異常感覚) [HP:0003401] [02510]
 Primary adrenal insufficiency  0008207
 Proteinuria (蛋白尿) [HP:0000093] [0197]
 Protruding ear (耳介聳立) [HP:0000411] [09010]
 Psychotic episodes (精神症状エピソード) [HP:0000725] [0206]
 Pulmonary arterial hypertension (肺高血圧) [HP:0002092] [01609]
 Pulmonary embolism (肺塞栓) [HP:0002204] [2225]
 Reduced tendon reflexes (腱反射低下) [HP:0001315] [0242]
 Renal insufficiency (腎不全) [HP:0000083] [0196]
 Skeletal muscle atrophy (骨格筋萎縮) [HP:0003202] [0270]
 Spontaneous hematomas (自然血腫) [HP:0007420] [2207]
 Stroke-like episode (卒中様エピソード) [HP:0002401] [1126]
 Sudden cardiac death (突然死) [HP:0001645] [0115]
 Thyroiditis (甲状腺炎) [HP:0100646] [2124]
 Tremor (振戦) [HP:0001337] [02604]
 Tubulointerstitial abnormality (尿細管間質異常) [HP:0001969]
 Type I diabetes mellitus (I 型糖尿病) [HP:0100651] [2013]
 Ventriculomegaly (脳室拡大) [HP:0002119] [03010]
 Wolff-Parkinson-White syndrome (Wolff-Parkinson-White 症候群) [HP:0001716] [01700]
 
 
 Bilateral sensorineural hearing impairment (両側性感音難聴) [HP:0008619] [0910]
 Cerebral visual impairment (皮質盲) [HP:0100704] [06011]
 Dementia (認知症) [HP:0000726] [0123]
 Developmental cataract (発達性白内障) [HP:0000519] [0640]
 Diabetes mellitus (糖尿病) [HP:0000819] [2013]
 Encephalopathy (脳症) [HP:0001298] [0201]
 Episodic vomiting (エピソード性嘔吐) [HP:0002572] [01425]
 Growth abnormality (成長異常) [HP:0001507] [0130]
 Hemiparesis (片不全麻痺) [HP:0001269] [026131]
 Left ventricular dysfunction (左心室機能障害) [HP:0005162] [0171]
 Left ventricular hypertrophy (左室肥大) [HP:0001712] [1120]
 Mitochondrial inheritance (ミトコンドリア遺伝) [HP:0001427]
 Myopathy (ミオパチー) [HP:0003198] [0277]
 Ophthalmoplegia (眼球運動麻痺) [HP:0000602] [0698]
 Progressive sensorineural hearing impairment (進行性感音難聴) [HP:0000408] [0910]
 Variable expressivity (多様な表現度) [HP:0003828]

(UR-DBMS)
【一般】出生時~1歳までは正常 → 遅い成長 / エピソード性嘔吐 / 大発作 / 片不全麻痺 (3-11 歳発症)
 認知症
 エピソード性の突発性頭痛
 間歇性偏頭痛
 卒中様エピソード
 高血圧
 大発作
【神経】ミオパチー
 脳症
 筋量減少を伴う細い体型
 筋生検で Ragged-red fibers
 片不全麻痺
 小脳機能障害/発作間のミオクローヌスなし (Myoclonic epilepsy-ragged red fibers の鑑別点)
【耳】難聴, 進行性両側性感音性
【眼】皮質盲
 両側性白内障
 半盲症
 眼筋麻痺
 色素性網膜症/心ブロックなし (Kears-Sayre 病との鑑別点)
【心】左室肥大
 左室機能障害
 心伝導障害
 Wolff-Parkinson-White 症候群
 心不全
【X線】大脳皮質や基底回の低濃度
【内分泌】糖尿病
【検査】乳酸性アシドーシス (血清, 髄液) (>4 mcM/l)
 安静時血清乳酸上昇, 運動で増加 (> 4 m/l)
 線維芽細胞では pyruvate carboxylase および pyruvate dehydrogenase 正常 (1報告を除く)
 NADH-coenzyme Q reductase 欠乏症 (2)
 筋生検での Ragged-red fibers (100%) →ミトコンドリア機能障害を示唆
 (EM) 筋鞘下多形性ミトコンドリア
 脳の海綿状変性 (剖検)
【その他】多様な重症度
 多様な発症年齢
 MTTL1 c.3243A-G transition (590050.0001) が最も多い変異である

(要約) MELAS
(Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-Like Episodes; Myopathy, Mitochondrial-Encephalopathy-Lactic Acidosis-Stroke)
●MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) は, 典型的には小児期発症の多系統疾患である
 早期精神運動発達は通常正常であるが, 低身長 (82%)が多く見られる
 発症は, 2~10歳が多い, 一部の患者は10-40歳で発症 (2歳以前または40歳以後はまれ)
 最も多い初発症状は, 全身性強直間代けいれん (28%), 反復性頭痛 (28%), 食思不振/反復性嘔吐 (25%)である
 運動不耐症 (10%)または近位四肢筋力低下 (18%)が初発症状のことがある
 けいれんは, 一過性片不全麻痺または皮質盲の卒中様エピソード (17%)を伴うことが多い
 これらの卒中様エピソードは, 意識障害を伴う (12%)ことが多く, 反復性かもしれない
 繰り返す卒中様エピソードは, 思春期または若年成人期までに, 次第に運動能 (5%), 視力 (8%), 知的障害を生じることが多い
●診断:臨床所見と分子遺伝学的検査の組み合わせによる
・mtDNA遺伝子であるtRNALeu(UUA/UUG) をコードする MT-TL1 の病的バリアントが原因である
 典型的臨床所見をもつ患者の約80%にみられるもっと多い病的バリアントは, ヌクレオチド3243の A-to-G transition である (m.3243A>G)
 他の mtDNA 遺伝子特にMT-ND5の病的変異も本疾患を生じうる
 典型的 MELAS では白血球で検出可能であるが, 本疾患でのmtDNA の "heteroplasmy" の発生は, 変異した mtDNA のいろんな組織分布を生じうる
 →白血球では検出されず, 培養皮膚線維芽細胞, 毛嚢, 尿沈渣, または(最も信頼できる)骨格筋などの他の組織で検出される可能性がある
●治療
 感音難聴 (10%):蝸牛移植
 けいれん:抗けいれん剤
 糖尿病:食餌療法, 経口血糖降下剤, インスリン
 卒中様エピソード:L-arginine
 偏頭痛と心症状:通常の治療
 Coenzyme Q10 やそのアナログ idebenone が有益かも
●予防:有熱疾患が急性悪化の引きがねをひく→予防接種を行う
●禁忌薬剤:アミノグリコシド, linezolid, 喫煙, アルコール;バルプロ酸, dichloroacetate (DCA) →末梢神経症の恐れあり
●妊婦:糖尿病と呼吸不全のリスクあり
●遺伝:mtDNAの病的バリアントが原因で母性遺伝である
 母は通常保因者で, 症状はあり, またはなしである→子供の全てに伝達する
●臨床診断
 卒中様エピソード→典型的には40歳以前
 脳症→けいれん+/-知的障害
 ミトコンドリアミオパチー→乳酸性アシドーシス+/-筋生検での ragged red fibers (RRF)
・確定診断には以下の2つが必要である
 正常な早期精神運動発達
 反復性頭痛
 反復性嘔吐
●脳画像
 卒中様エピソード中には, 脳 MRI はT2シグナル増加を示す (典型的には後部大脳で主要動脈の分布に一致しない)
 →病変がゆっくり拡大する
 diffusion-weighted MRI では, 卒中様病変ではapparent diffusion coefficient (ADC) が増加する→虚血性卒中では減少する
 基底核石灰化がCTで時々みられる
●心電図:心筋症, 異常早期興奮または不完全心ブロックの証拠を示すことあり
●筋電図と神経伝導速度:ミオパチーに一致するがニューロパチーが共存しうる (22%に共存し主に軸索性感覚性)
●筋生検:ragged red fibers (RRF) (modified Gomori trichrome stain)または"ragged blue fibers" (succinate dehydrogenase (SDH染色)
 RRFs はcytochrome c oxidase (COX) 活性が陽性である→ Kearns-Sayre 症候群 (KSS) や MERRFなどでは陰性
 MELAS では平滑筋と筋内血管内皮細胞での豊富なミトコンドリア数→ SDH染色で最も顕著にみえる
●呼吸鎖:筋抽出物での呼吸鎖酵素解析→多数の部分欠損を示す (特に complex I +/- complex IV)または正常あり
●遺伝子
 MT-TL1;MT-TL1 (tRNA leucine 1, tRNALeu(UUA/UUG))→約80%(m.3243A>G [~80%], m.3271T>C [~7.5%], m.3252A>G [<5%]など)
 MT-ND5;MT-ND5 (NADH-ubiquinone oxidoreductase subunit 5)→単独 MELADまたはオーバーラップする症候群で (m.13513G>A [<15%], その他 [<5%})
 その他のmtDNA 遺伝子 (まれ):MT-TC, MT-TK, MT-TV, MT-TF, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TW; MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND3, MT-ND6
●頻度:フィンランド m.3243A>G 16.3:100,000
 オーストラリア m.3243A>G 236:100,000
●アレリック疾患
・m.3243A>G 病的バリアント
 進行性外眼筋麻痺 (PEO), 母遺伝性糖尿病+/-難聴, 心筋症, 難聴

<指定難病診断基準>
Definite, Probableを対象とする。

1.主要項目
(1)主症状
 ①進行性の筋力低下, 横紋筋融解症又は 外眼筋麻痺を認める。
 ②知的退行, 記銘力障害, 痙攣, 精神症状, 一過性麻痺, 半盲, 皮質盲, ミオクローヌス, ジストニア, 小脳失調などの中枢神経症状のうち, 1つ以上を認める。または, 手足のしびれなどの末梢神経障害を認める。
 ③心伝導障害, 心筋症などの心症状, 肺高血圧症などの呼吸器症状, 糸球体硬化症, 腎尿細管機能異常などの腎症状, 強度の貧血などの血液症状又は中等度以上の肝機能低下, 凝固能低下などの肝症状を認める。
 ④低身長, 甲状腺機能低下症などの内分泌症状や糖尿病を認める。
 ⑤強度視力低下, 網膜色素変性などの眼症状, 感音性難聴などの耳症状を認める。

(2)検査・画像所見
 ①安静臥床時の血清又は髄液の乳酸値が繰り返して高い, 又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークを認める。
 ②脳CT/MRIにて, 大脳基底核, 脳幹に両側対称性の病変等を認める。
 ③眼底検査にて, 急性期においては蛍光漏出を伴わない視神経乳頭の発赤・腫脹, 視神経乳頭近傍毛細血管蛇行, 網膜神経線維腫大, 視神経乳頭近傍の出血のうち1つ以上の所見を認めるか, 慢性期(視力低下の発症から通常6か月以降)における視神経萎縮所見を両眼に認める。
 ④骨格筋生検や培養細胞又は症状のある臓器の細胞や組織でミトコンドリアの病理異常を認める。
 必要に応じて, 以下の検査を行い,
 ⑤ミトコンドリア関連酵素の活性低下又はコエンザイムQ10などの中間代謝物の欠乏を認める。または, ミトコンドリアDNAの発現異常を認める。
 ⑥ミトコンドリアDNAの質的, 量的異常又はミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子変異を認める。
2.参考事項
(ア)病理検査
 特異度が高い。骨格筋病理における, 酵素活性低下又は赤色ぼろ線維(ゴモリ・トリクローム変法染色におけるragged-red fiber:RRF), 高SDH活性血管(コハク酸脱水素酵素におけるstrongly SDH-reactive blood vessel:SSV), シトクロームc酸化酵素欠損線維, 電子顕微鏡によるミトコンドリア病理学的異常を認める。または, 骨格筋以外でも症状のある臓器野細胞・組織のミトコンドリア病理異常を認める。核の遺伝子変異の場合は, 培養細胞などでミトファジーの変化や融合・分裂の異常を確認する。
(イ)酵素活性・生化学検査
 特異度が高い。罹患組織や培養細胞を用いた酵素活性測定で, 電子伝達系, ピルビン酸代謝関連 及びTCAサイクル関連酵素, 脂質代謝系関連酵素などの活性低下(組織:正常の20%以下, 培養細胞:正常の30%以下)を認める。または, ミトコンドリアDNAの転写, 翻訳の低下を認める。
(ウ)DNA検査
 特異度が高い。病因的と報告されている, 又は証明されたミトコンドリアDNAの質的異常である欠失・重複, 点変異(MITOMAP:http://www.mitomap.org/などを参照)や量的異常である欠乏状態(正常の20%以下)があること, 又は, ミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子の病的変異を認める。
(エ)心症状の参考所見
 心電図で, 房室ブロック, 脚ブロック, WPW症候群, 心房細動, ST-T異常, 心房・心室負荷, 左室側高電位, 異常Q波, 左軸偏位を認める。心エコー図で, 拡張型心筋症様を呈する場合は左心室径拡大と駆出率低下を認める。肥大型心筋症様を呈する場合は左室肥大を認める。拘束型心筋症様を呈する場合は, 心房の拡大と心室拡張障害を認める。心筋シンチグラムで, MIBI早期像での取り込み低下と洗い出しの亢進, BMIPPの取り込み亢進を認める。
(オ)腎症状の参考所見
 蛋白尿(試験紙法で1+(30mg/dL)以上), 血尿(尿沈査で赤血球5/HPF以上), 汎アミノ酸尿(正常基準値以上)を認める。血中尿素窒素の上昇(20mg/dL以上), クレアチニン値の上昇(2mg/dL以上)を認める。
(カ)血液症状の参考所見
 強度の貧血 (Hb 6g/dL以下)もしくは汎血球減少症(Hb 10g/dL, 白血球 4000/µL以下, 血小板 10万/µL以下)を認める。
(キ)肝症状の参考所見
 中等度以上の肝機能障害(AST, ALTが200U/L以上), 血中アンモニア値上昇 (正常基準値以上)を認める。
(ク)糖尿病の参考所見
 血糖値(空腹時≧126mg/dL, OGTT2時間≧200mg/dL, 随時≧200mg/dLのいずれか)とHbA1c (国際標準値)≧6.5% (hA1c(JDS値)≧6.1%)
(ケ)乳酸値
 安静臥床時の血中乳酸値もしくは髄液乳酸値が繰り返して, 2mmol/L(18mg/dL)以上であること, 又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークがある。

3.ミトコンドリア病の診断のカテゴリー
  Definite (1)①~⑤のうち1項目あり, かつ(2)①~⑥のうち, 2項目を満たすもの(全体で計3項目必要)
  Probable (1)①~⑤のうち1項目あり, かつ(2)①~⑥のうち, 1項目を満たすもの(計2項目必要)

(遺伝子座) mitochondrial tRNA for leucine (UUR): ヌクレオチド 3230-3304
(責任遺伝子1) *590050 Transfer RNA, mitochondrial, leucine, 1 (MTTL1)
(1) MELAS syndrome (540000)
.0001 MELAS syndrome (520000 Diabetes mellitus-deafness syndrome, maternally transmitted, included) (Muscle stiffness, painful, included) (3-@Methylglutaconicaciduria) (Maculopathy, age-related, included) (Cyclic vomiting syndrome, included) (Mitochondrial complex IV deficiency, included) (MERRF/MELAS overlap syndrome, included) [MTTL1, 3243A-G [dbSNP:rs199474657] (dbSNP:rs199474657) (RCV000010206...)
Phenotypes (Goto et al. 1990; Kobayashi et al. 1990; Kobayashi et al. 1991; Enter et al. 1991; Moraes et al. 1992; Ciafaloni et al. 1992; Lertrit et al. 1992; Matthews et al. 1994; Vilarinho et al. 1997; de Vries et al. 1994; Reardon et al. 1992; Schulz et al. 1993; Manouvrier et al. 1995; Odawara et al. 1995; Yang et al. 1995; Chuang et al. 1995; Yorifuji et al. 1996; Morten et al. 1995; Damian et al. 1996; Stone and Biesecker 1997; Feigenbaum et al. 1996; Velho et al. 1996; Tamagawa et al. 1997; Lam et al. 1997; Wilichowski et al. 1998; Dashe and Boyer 1998); Chinnery et al. 1998; Sue et al. 1999; Deschauer et al. 1999; Smith et al. 1999; Latkany et al. 1999; Aggarwal et al. 2001; De Kremer et al. 2001; Uimonen et al. 2001; Deschauer et al. 2001; Chinnery et al. 2001; Petruzzella et al. 2004; Jones et al. 2004; Salpietro et al. 2003; Bohm et al. 2006; Donovan and Severin 2006; Jeppesen et al. 2006; Janssen et al. 2008; Kaufmann et al. 2009; Costello and Sims 2009; Nakamura et al. 2010
Studies of the 3243A-G mutation (Yoneda et al. 1992; Matthews et al. 1995; Janssen et al. 1999; Borner et al. 2000; Chomyn et al. 2000; Olsson et al. 2001; Rahman et al. 2001; Pyle et al. 2007; Durham et al. 2007; Janssen et al. 2007; Rajasimha et al. 2008; Sasarman et al. 2008; Dvorakova et al. 2016)
Population genetics (Majamaa et al. 1998; Moilanen and Majamaa 2001; Nagata et al. 2001; Torroni et al. 2003; Uusimaa et al. 2007; Elliott et al. 2008)
.0002 MELAS syndrome [MTTL1, 3271T-C [dbSNP:rs199474658] (RCV000010212) (Goto et al. 1991; Stenqvist et al. 2005)
(2) MERRF syndrome
.0003 MERRF syndrome (Diabetes mellitus, noninsulin-dependent, maternally transmitted) [MTTL1, 3256C-T [dbSNP:rs199474659] (RCV000010214...) (Moraes et al. 1993; Hirai et al. 1998)
(3) Cardiomyopathy with or without skeletal myopathy
.0004 Cardiomyopathy with or without skeletal myopathy [MTTL1, 3303C-T [dbSNP:rs199474660] (RCV000010215) (Silvestri et al. 1994; Bruno et al. 1999)
(4) Encephalomyopathy, mitochondrial
.0005 Encephalomyopathy, mitochondrial [MTTL1, 3252T-C [dbSNP:rs199474661] (RCV000010217) (Morten et al. 1993)
.0007 Cardiomyopathy with or without skeletal myopathy [MTTL1, 3260A-G [dbSNP:rs199474663] (RCV000010219) (Mariotti et al. 1994)
(5) Progressive external ophthalmoplegia, proximal myopathy, and sudden death
.0006 Progressive external ophthalmoplegia, proximal myopathy, and sudden death [MTTL1, 3251A-G [dbSNP:rs199474662] (RCV000010218) (Sweeney et al. 1993; Houshmand et al. 1996)
(6) Skeletal myopathy, responsive to riboflavin
.0008 Skeletal myopathy, responsive to riboflavin [MTTL1, 3250T-C [dbSNP:rs199474664] (RCV000010216) (Ogle et al. 1997)
(7) Sudden infantile death syndrome (272120)
.0009 Sudden infantile death syndrome [MTTL1, 3290T-C [dbSNP:rs199474665] (RCV000010220) (Opdal et al. 1999)
(8) Nenuropsychiatic disorder and early-onset cataract
.0010 Nenuropsychiatic disorder and early-onset cataract [MTTL1, 3274A-G [dbSNP:rs199474666] (RCV000010221) (Jaksch et al. 2001)
(9) Kearns-Sayre syndrome (530000)
.0011 Kearns-Sayre syndrome [MTTL1, 3249G-A [dbSNP:rs199474667] (RCV000010222) (Seneca et al. 2001)
(10) Myelodysplastic syndrome
.0012 Myelodysplastic syndrome [MTTL1, 3242G-A [dbSNP:rs193303018] (RCV000010223) (Gattermann et al. 2004)

(責任遺伝子 2) *590070 Transfer RNA, mitochondrial, phenylalanine (MTTF)
(1) MELAS syndrome (540000)
.0001 MELAS syndrome [MTTF, 583G-A] (dbSNP:rs118203885) (RCV000010186) (Hanna et al. 1998)
(2) MERRF syndrome (545000)
.0002 MERRF syndrome[MTTF, 611G-A] (dbSNP:rs118203886) (RCV000010187) (Mancuso et al. 2004; Ling et al. 2007)
(3) Myopathy, mitochondrial, late-onset
.0003 Myopathy, mitochondrial, late-onset [MTTF, 622G-A] (dbSNP:rs118203887) (RCV000010188) (Deschauer et al. 2006)
(4) Epilepsy, mitochondrial
.0004 Epilepsy, mitochondrial [MTTF, 616T-C] (dbSNP:rs387906420) (RCV000010189) (Zsurka et al. 2010)
.0005 Epilepsy, mitochondrial [MTTF, 616T-G] (dbSNP:rs387906420) (RCV000010190) (Zsurka et al. 2010)
(5) Encephalopathy, mitochondrial
.0006 Encephalopathy, mitochondrial [MTTF, 586G-A] (dbSNP:rs387906734) (RCV000022903) (Young et al. 2010)
(6) Nephropathy, tubulointestinal
.0007  Nephropathy, tubulointestinal [MTTF, 608A-G] (dbSNP:rs387906735) (RCV000022904) (Tzen et al. 2001)

(責任遺伝子 3) *516006 Complex I, subunit ND6 (MTND6)
(1) Leber optic atrophy
.0001 Leber optic atrophy [MTND6, LHON14484C [dbSNP:rs199476104] (Brown et al. 1992; Johns et al. 1992 1993; Mackey and Howell 1992; Brown et al. 1997; Carelli et al. 1998; Macmillan et al. 2000; Nishioka et al. 2003; Carelli et al. 1999; Howell et al. 2003)
.0002 Leber optic atrophy and dystonia [MTND6, LDYT14459A [dbSNP:rs199476105] (Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency) (Kirby et al. 2000; Gropman et al. 2004)
.0003 Leber optic atrophy and dystonia [MTND6, LDYT14596A [dbSNP:rs387906424] (De Vries et al. 1996)
.0004 Leber optic atrophy [MTND6, LHON14495G [dbSNP:rs199476106] (Chinnery et al. 2001)
.0006 Leber optic atrophy [MTND6, LHON14482A [dbSNP:rs199476108] (Valentino et al. 2002)
(2) MELAS syndrome
.0005 MELAS syndrome [MTND6, MELAS14453A [dbSNP:rs199476107] (Ravn et al. 2001)
(3) Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency
.0007 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [MTND6, 14487T-C [dbSNP:rs199476109] (Striatal necrosis, bilateral, with dystonia) (Ugalde et al. 2003; Solano et al. 2003)
(4) Parkinson disease 6, modifier of (605909)
.0008 Parkinson disease 6, modifier of [MTND6, 14319T-C [dbSNP:rs199476110] (Piccoli et al. 2008)
(5) Oncocytoma (553000)
.0009 Oncocytoma [MTND6, 1-BP INS, 14249C] (Bartoletti-Stella et al. 2011)

(責任遺伝子 4) *590030 Transfer RNA, mitochondrial, glutamine (MTTQ)
.0001 Myopathy [MTTQ, 1-BP INS, 4366A] (Dey et al. (2000)
.0002 Sensorineural deafness and migrane [MTT2, 4336A-G] (Finnila et al. 2001)
.0003 MELAS syndrome [MTTQ, 4332G-A] (Bataillard et al. (2001)

(責任遺伝子 5) *516005 Complex I, subunit ND5 (MTND5)
(1) Leber optic atrophy
.0001 Leber optic atrophy [MTND5, LHON13708A [dbSNP:rs28359178] (RCV000010336) (Brown et al. 1992; Johns and Berman 1991; Johns et al. 1992; Johns and Neufield 1991)
.0002 Leber optic atrophy [MTND5, LHON13730A [dbSNP:rs387906425] (RCV000010337) (Howell et al. 1993)
.0009 Leber optic atrophy [MTND5, 12848C-T, ALA171VAL [dbSNP:rs267606899] (RCV000010350) (Mayorov et al. 2005)
.0011 Leber optic atrophy [MTND5, 12338T-C, MET1THR [dbSNP:rs201863060] (RCV000022893) (Liu et al. 2011)
(2) Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (256000, 252010)
.0003 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [MTND5, 12706T-C, PHE124LEU [dbSNP:rs267606893] (RCV000144015...) (Taylor et al. 2002)
.0006 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (MELAS syndrome, included) [MTND5, 13084A-T, SER250CYS [dbSNP:rs267606896] (RCV000010343...) (Crimi et al. 2003)
(3) MELAS syndrome (540000)
.0004 MELAS syndrome [MTND5, 12770A-G, GLU145GLY [dbSNP:rs267606894] (RCV000010339) (Liolitsa et al. 2003)
.0005 MELAS syndrome (Leber optic atrophy, included) (Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency, included) [MTND5, 13045A-C, MET237LEU [dbSNP:rs267606895] (RCV000010341...) (Liolitsa et al. 2003)
.0007 MELAS syndrome (Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency, included) [MTND5, 13513G-A, ASP393ASN [dbSNP:rs267606897] (RCV000144016...) (Santorelli et al. 1997; Kirby et al. 2003; Chol et al. 2003; Sudo et al. 2004; Dickerson et al. 2005; Blok et al. 2007; Shanske et al. 2008)
.0008 MELAS syndrome (545000 MERRF syndrome, included) [MTND5, 13042G-A, ALA236THR [dbSNP:rs267606898] (RCV000010349...) (Naini et al. 2005)
(4) Parkinson disease 6, modifier of (605909)
.0010 Parkinson disease 6, modifier of [MTND5, 12397A-G [dbSNP:rs200890363] (RCV000010351) (Piccoli et al. 2008)

(責任遺伝子 6) *516000 Complex I, subunit ND1 (MTND1)
(1) Leber optic atrophy (535000)
.0001 Leber optic atrophy (Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 3, included) [MTND1, LHON3460G-A [dbSNP:rs199476118] RCV000010370...)
Leber Optic Atrophy (Brown et al., 1992; Howell et al., 1991; Howell et al., 1992; Huoponen et al., 1991; Johns, 1992; Johnset al., 1992; Majander et al., 1991; Paulus et al., 1993; Wong et al. 2002; Jaros et al. 2007)
Mitochondrial Complex I Deficiency, Mitochondrial Type 3 (Hinttala et al. 2006)
.0002 Leber optic atrophy [MTND1, LHON4160C [dbSNP:rs199476119] (RCV000010372) (Howell et al., 1991)
.0003 Leber optic atrophy (NADH-dehydrogenase subunit 1, mitochondrial, mutation in) [MTND1, LHON4216C [dbSNP:rs1599988] (RCV000709875...) (Brown et al., 1992; Johns and Berman, 1991)
.0004 Leber optic atrophy [MTND1, LHON3394C [dbSNP:rs41460449] (RCV000507319...) (Brown et al., 1992; Johns et al., 1992; Obayashi et al., 1992)
.0006 Leber optic atrophy [MTND1, LHON4136G [dbSNP:rs199476121] (RCV000010378) (Howell et al., 1991)
.0010 Leber optic atrophy [MTND1, LHON4171A [dbSNP:rs28616230] (RCV000010384) (Kim et al. 2002)
.0015 Leber optic atrophy [MTND1, LHON3733G-A [dbSNP:rs199476125] (RCV000010389) (Valentino et al. 2004)
(2) Alzheimer disease (502500)
.0005 Alzheimer disease (168600 Parkinson disease, included) [MTND1, ADPD3397G [dbSNP:rs199476120] RCV000010376...) (Shoffner et al., 1993)
(3) Sudden infantile death syndrome (272120)
.0007 Cancer of colon (272120 Sudden infant death syndrome, included) [MTND1, 3308T-C, MET1THR [dbSNP:rs28358582] (RCV000010379...) (Polyak et al. 1998; Rocha et al. 1999)
.0008 Sudden infantile death syndrome [MTND1, 3308T-G, MET1TER [dbSNP:rs28358582] (RCV000010381) (Opdal et al. 1999)
(4) Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 3 (516000)
.0009 Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 3 [MTND1, 7-BP INV] (RCV000010383) (Musumeci et al. 2000)
(5) Dystonia, adult-onset
.0011 Dystonia, adult-onset [MTND1, 3796A-G [dbSNP:rs28357970] (RCV000010382) (Simon et al. 2003)
(6) MELAS syndrome (540000)
.0012 MELAS syndrome (Leber optic atrophy and dystonia, included) [MTND1, 3697G-A [dbSNP:rs199476122] (RCV000010385...) (Kirby et al. 2004)
.0013 MELAS syndrome [MTND1, 3946G-A [dbSNP:rs199476123] (RCV000010387) (Kirby et al. 2004)
.0014 MELAS syndrome [MTND1, 3949T-C [dbSNP:rs199476124] (RCV000010388) (Kirby et al. 2004)
(7) Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial (500008)
.0016 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial [MTND1, 3388C-A [dbSNP:rs387906730] (RCV000022892) (Leveque et al. 2007)

(責任遺伝子 7) *590040 Transfer RNA, mitochonrial, histidine (MTTH)
.0001 Cardiomyoppathy, idiopathic dilated, mitochondrial [MTTH, 12192G-A] (Cardiomyopathy, hypertrophic, mitochondrial, included) (Shin et al. 2000; Mimaki et al. 2003)
.0002 Pigmentary retinopathy and sensorineural deafness [MTTH, 12183G-A] (Crimi et al. 2003)
.0003 MERRF/MELAS overlap syndrome (540000, 545000) [MTTH, 12147G-A] (Melone et al. 2004; Taylor et al. 2004)
.0004 Deafnes, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial (500008) [MTTH, 12201T-C] (Yan et al. 2011)

(責任遺伝子 8) *590080 Transfer RNA, mitochondrial, serine, 1 (MTTS1)
(1) MERRF (545000)/MELAS (540000) overlap syndrome
.0001 MERRF (545000)/MELAS (540000) overlap syndrome [MTTS1, T-C, NT7512, T7512C, C7512] (Nakamura et al. 1995; Jaksch et al. 1998)
(2) Keratoderma, palmoplantar, with deafness (148350)
.0002 Keratoderma, palmoplantar, with deafness [MTTS1, T7445C] (500008 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial) (Reid et al. 1994; Reid et al. 1994; Sevior et al. 1998; Guan et al. 1998; Martin et al. 2000; Hutchin et al. 2001)
(3) Mitochondrial cytochrome c oxidase deficiency (220110) (500008 Deafness, sensorineural, with neurologic features, included) (500008 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial, included)
.0003 Mitochondrial syndromic encephalopathy with cytochrome c oxidase deficiency [MTTS1, 1-BP INS, 7472C] (Jaksch et al. 1998; Verhoeven et al. 1999); Friedman et al. 1999; Toompuu et al. 1999; Hutchin et al. 2001)
(4) Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial (500008)
.0004 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial [MTTS1, 7510T-C] (Hutchin et al. 2000)
.0005 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial [MTTS1, 7511T-C] (Chapiro et al. 2002)
.0007 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial [MTTS1, 7445A-C] (Jin et al. 2007)
.0009 Deafness, nonsyndromic sensorineural, mitochondrial [MTTS1, 7505T-C] (Tang et al. 2010)
(5) Deafness, aminoglycoside-induced (580000)
.0006 Deafness, aminoglycoside-induced [MTTS1, 7444G-A] (Jin et al. 2007)
(6) Exercise ntolerance, muscle pain, and lctic acidemia
.0008 Exercise ntolerance, muscle pain, and lctic acidemia [MTTS1, 7497G-A] (Grafakou et al. 2003)

●MT-TS1 (Mitochondrially Encoded TRNA-Ser (UCN) 1)
 Genome size 74 bp, Minus strand
●RNA 遺伝子で,tRNA クラスに入る

(責任遺伝子 9) *590020 Transfer RNA, mmitochondrial, cysteine (MTTC)
.0001 MELAS syndrome (540000) [MTTC, 5814A-G] (Manfredi et al. 1996; Santorelli et al., 1997)
.0002 Dystonia, mitochondrial [MTTC, 5816A-G] (McFarland et al. 2007)

(Responsible gene) *516003 Complex I, subunit ND4 (MTND4)
.0001 Leber optic atrophy (535000) [MTND4, LHON11778A] (rs199476112) (RCV000224219...) (NADH-dehydrogenase subunit 4, mitochondrial, mutation in) (Wallace et al. 1988; Singh et al. 1989; (Bolhuis et al. 1990;Carducci et al. 1991; Cavelier et al. 1993; Cortelli et al. 1991; Cullom et al. 1993; Erickson and Castora 1993; Hiidaet al. 1991 1992; Holt et al. 1989; Hotta et al. 1989; Howell et al. 1992; Huoponen et al. 1990; Isashiki and Nakagawa 1991; Johns 1990; Johns and Berman 1991; Johns et al. 1992 1993; Kormann et al. 1991; Larsson et al.,1991; Lott et al. 1990; Majander et al. 1991; Mashima et al. 1992 1993; Moorman et al. 1993; Nakamura et al.,1993; Newman 1993; Newman et al. 1991; Newman and Wallace 1990; Norby 1993; Poulton et al. 1991; Singh et al.,1989; Smith et al. 1993; Stone et al. 1990 1992; Sudoyo et al. 1992; Vilkki et al. 1989 1990; Wallace et al. 1988;Weiner et al. 1993; Yoneda et al. 1989; Zhu et al. 1992; Torroni et al. 1997; Chinnery et al. 2001; Wong et al. 2002; Guy et al. 2002; Mimaki et al. 2003; Carelli et al. 2006; Phasukkijwatana et al. 2006; Qu et al. 2006; Ellouze et al. 2008; Ji et al. 2008)
.0002 MELAS syndrome (540000) [MTND4, MELAS11084G] (rs199476113) (RCV000854703...) (Danks et al. 1988; Lertrit et al. 1992; Sakuta et al. 1993)
.0003 Leber optic atrophy and dystonia (535000 & 500001) [MTND4, VAL312ILE] (rs200873900) (RCV000854742...) (Bruyn et al. 1992; De Vries et al. 1996)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency (252010) [MTND4, 11777C-A] (rs28384199) (RCV000144013...) (Deschauer et al. 2003)

(ノート)
●(#) は, 本疾患は, MTTL1 (590050), MTND6 (516006), MTTQ (590030), MTTH (590040), MTTK (590060), MTTS1 (590080), または MTND1 (516000)遺伝子の変異が原因なため

●MELAS 症候群 (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) の臨床的特徴は, 嘔吐のエピソード, けいれんおよび卒中に類似し, 片麻痺, 半盲, または皮質盲を生じる反復性大脳発作である (Pavlakis et al., 1984; Montagna et al., 1988)

●他のミトコンドリア性脳筋症には, Leigh 症候群 (LS; 256000), Kearns-Sayre 症候群 (KSS; 530000), MERRF 症候群 (545000), および Leber 視神経萎縮 (535000)がある

臨床症状
●Goto et al. (1992) は, MTTL1 遺伝子の 3243A-G transition (590050.0001) に関連する臨床症状および生化学および筋生検所見を明らかにするため男性21例と女性19例の MELAS を調べた
 最も多い症状は, 嘔吐とけいれんを伴うエピソード性突然の頭痛で, 5歳から15歳の患者の80%にみられた
 彼らは, 40例中32例で mtDNA 変異を証明したが, 変異のあるなしで患者間に臨床または病理学的差はなかったと結論した

●Latkany et al. (1999) は, 3243A-G MTTL1 変異 (590050.0001)が原因の MELAS 症候群4家系患者で眼所見を報告した
 所見には, 眼球麻痺, 神経感覚性聾, 明所および暗所 ERG b波幅の減少, ミオパチー, および黄斑網膜色素上皮萎縮があった

●De Quick et al. (1991) は, 筋生検を含む詳細に検査した姉妹2例で MELAS 症候群を記載した
 母は正常であったが, 父は筋電図のミオパチーパターンと筋生検で ragged-red fibers があった
 父での共発生または父からの伝達があったかは不明であった

●Ravn et al. (2001) は, MELAS 症候群の散発例で, ND6 遺伝子のヘテロプラスミック変異を証明した (14453G-A; 516006.0005)
 患者は, 7歳女児で, 2歳までは正常発達であった
 2-3歳の間で, 彼女は嘔吐エピソードをもち, ケトン性アシドーシスが続いた
 彼女はミオクロニー発作, 全身虚弱および間歇性ジストニアを伴う運動失調を生じた
 MRI は, 小脳低形成と両半球の多発性梗塞を示した
 筋生検は, 電顕で正常なミトコンドリアを伴う脂質蓄積を明らかにした
 患者は, 嗜眠, 乳酸性アシドーシスおよび交代性片麻痺を生じた
 眼科検査では, 視神経萎縮の兆候はなかったが, visual evoked potentials (VEP)の廃絶を示した
 母は健康で, ミトコンドリア疾患の既往歴はなかった
 患者でのミトコンドリア酵素解析は, 筋で複合体 I 活性の減少を示した
 D ループの一部を除く全 mtDNA シークェンシングは, 患者筋 mtDNA の82%と血液 mtDNA の78%で14453G-A 変異のヘテロプラスミーを明らかにした
 変異は母血液または健常対照50例では検出されなかった
 14453G-A 変異に加え, Ravn et al. (2001) は, 彼らの患者の mtDNA で2つの他のホモプラスミック変異を証明した
  MTTA 遺伝子 (590000) の 5628T-C と, MTND5 遺伝子 (516005)の 13535A-G
  これらの変異は複合体 I 活性の減少と患者の重症表現型に貢献した可能性がある

●Bataillard et al. (2001) は, MTTQ 遺伝子の 4332G-A 変異をもつ MELAS 症候群の非典型例を報告した (590030.0003)
 患者は47歳男性で, 20歳から感音性聾があり, 心血管病なしで急性卒中をもった
 遅発性といくつかの神経X線学的所見が MELAS にしては非典型的であたが, 高度の基底核石灰化があり, 筋 COX 活性は重度減少線維を伴い低下していた
 4332G-A 変異は, 患者筋 mtDNA 分子の81%に存在し, 彼らの血液および皮膚細胞ではなかった
 変異は空の母, 兄弟1例および対照300例の血液細胞 mtDNA にはなかった
 著者らは MELAS 症候群の遺伝的異質性を強調した

●Zeviani et al. (1993)は, MERRF と MELAS の両方の特徴をもつ母から遺伝された症候群をもつ3世代サルカジア人の重症患者で, MTTK 遺伝子の変異を証明した (590060.0002)
 筋での変異 mtDNA の相対量は, 臨床症状の重症度と相関した
 臨床像には, ミオクロニー発作, 感音性聾, 運動失調および卒中様エピソードがあった

●Nakamura et al. (1995) は, MERFF/MELAS オーバーラップ症候群の母と娘で, MTTS1 遺伝子のヘテロプラスミック変異を証明した (590080.0001)
 発端者は, 精神遅滞のある26歳女性で, 15歳からてんかん発作があった
 20歳時, MERRF 症候群の明瞭な症状が生じた
  ミオクローヌスけいれん, 全身性強直性間代性けいれんおよび発作性聴力障害を含む
 彼女はまた, 精神運動退行, 筋萎縮と虚弱, 体幹失調を示した
 血液と髄液中の乳酸値は上昇していた
 脳 CT スキャンは, 大脳萎縮と両側基底核石灰化を示した
 筋生検は, 多数の ragged-red fibers と同心性陵を伴う異常なミトコンドリアを示した
 母は55歳女性で, 37歳から腕のミオクローヌス発作や全身性けいれんをもった
 47歳時に, 彼女は中等度痴呆であった
 筋衰弱と失調は明らかでなかった
 脳 CT は, 基底核石灰化と両側性後頭葉萎縮を明らかにした
 55歳時, 彼女は全身性けいれんのエピソード後盲となり, その後寝たきりとなり重度痴呆であった
 表現型は, 卒中様エピソードで MELAS 症候群に一致した

●Melone et al. (2004) は, 突然の偏頭痛と嘔吐があり, 左片麻痺と外側同側半盲た続いた
 けいれんも生じた
 臨床像は, MELAS 症候群に一致した
 25歳時, 彼はMERRFを示唆するミオクローヌスと運動失調を生じた
 かれの母は, 卒中様エピソードに似たものをもち, 36歳時死亡した
 発端者の筋生検は, 異常なミトコンドリア増殖と COX 陰性線維を示した
 遺伝子解析は, MTTH 遺伝子のヘテロプラスミック変異を証明した (590040.0003)

●Kirby et al. (2004) は, MELAS 症候群の関連のない3例を報告した
 MTTL1 遺伝子の多い 3243A-G 変異 (590050.0001) は検出されなかったが, 骨格筋と培養線維芽細胞の両方で複合体 I 活性の特異的欠損があった
 ミトコンドリア tRNA と MTND 遺伝子の標的シークェンシングは, 各々の患者が複合体 I の MTND1 サブユニット遺伝子の異なる変異をもつことを示した (各々 590050.0012-590050.0014)

●Kisanuki et al. (2006)は, 脳MRIで証明された両側頭部病変を伴う, 頭痛とけいれん発症をもつ50歳男性で, 多い 3243A-G 変異を証明した
 他の臨床症状には, 長期の細い体型, 難聴および糖尿病があった
 著者らは, この患者で古典的 MELAS 症候群症状の遅発に気付き, 脳の低いミトコンドリア変異負荷を示唆した

●Kaufmann et al. (2006)は, 10〜60歳の MELAS 患者30例中23例 (77%) が, 異常な末梢神経伝導速度をもつことを発見した
 全例が, 多い MTTL1 3243A-G 変異 (590050.0001)をもっていた
 15例のみ (50%)が, 完全な末梢ニューロパチーの臨床症状 (平衡障害, 知覚異常, 無感覚など)をもっていたが, ほぼ全例 (29/30)が神経学的検査 (反射, 知覚, 遠位筋力, 歩行)で異常所見をもっていた
 神経伝導試験は, 10例で純粋知覚異常, 5例で純粋運動異常, 8例で混合パターンを示した
 12例は, 軸索ニューロパチー, 4例は脱髄ニューロパチー, 7例は混合性ニューロパチーをもっていた
 下肢が上肢より多く障害されていた (19/23)
 異常伝導検査をもつ12例は, 異常空腹時血糖値またはTSH増加をもっていた
 Kaufmann et al. (2006) は, MELAS 患者での末梢神経異常は多く, 神経系の高いエネルギー要求を反映するようだと結論した

● Parsons et al. (2010) は, アンケート調査で, 3243A-G 変異 (590050.0001) による MELAS 35例中28例 (80%) と保因者53例中33例 (62%)が, 対照16例中2例 (12%)に比し, 自律神経症状をもつことを発見した
 胃腸症状, 起立性眩暈, 冷たい手足または変色した手足が変異保因者で最も多い症状であった

●Testai and Gorelick (2010) は, MELAS 患者での卒中の病態生理学をレビューした
 病因は完全には説明されないが, ミトコンドリア血管症, 血管機能障害, 充血, エネルギー不全となるミトコンドリア仲介細胞障害メカニズムの可能性がある

● Malfatti et al. (2013) は, 後ろ向き研究で, MTTL1 c.3243A-G 変異をもつ患者41例中38例が MELAS に一致する症状をもつが, 3例は無症状であることを発見した
 症状のある患者は, 24-40歳の間に多様な特徴を発症した
 →感音難聴, ミオパチー, 認知障害, ニューロパチー, 眼筋麻痺, 糖尿病および卒中様エピソードを含む
 心検査は, 18例で左室肥大+/-左室機能障害を証明した
 →7例で Wolff-Parkinson-White 症候群, 4例で伝導系疾患, 1例で心房細動があった
 7例は, 生命を脅かす有害事象をもっていた
 →重症心不全のための入院が6例, 蘇生された心停止1例
 1例は心移植を行った
 Malfatti et al. (2013) は, 中枢神経疾患の次に, 心疾患がc.3243A-G 変異をもつ患者での予後に最も大きなインパクトをもつと結論した
 左室肥大が有害心事象への唯一の独立した予後リスク因子であった
 →これらの患者に対してよくモニターすることが必要であることを示唆した
 心疾患の重症度はと有害事象は, 血液または尿での変異負荷または筋生検での ragged-red fibers と相関しなかった

診断
●Janssen et al. (2008) は, ピルビン酸酸化からATP輸出のミトコンドリア酵素反応をまたぐ測定として 'mitochondrial energy-generating system' (MEGS) 能を定義した
 →全体的ミトコンドリア機能の指標として使える
 MTTL1 3243A-G 変異 (590050.0001)をもつ MELAS患者24例の筋組織分析で, MEGS 能は, 複合体 I, III および IV を含む呼吸鎖酵素活性のそれぞれの測定より, 変異負荷をよく相関した
 ミトコンドリア病に対するMEGS 測定の感受性と特異性は, それぞれ78%と100%に達した
 →それぞれの酵素活性測定のみより有意に正確であった

治療
● Costello and Sims (2009) は, 3243A-G 変異 (590050.0001)をもつ患者1例で, lamotrigine での症候性ミオクローヌスの安全で効果的治療を報告した

●Ma et al. (2015) は, mtDNA 病の患者から遺伝子的に是正された多機能幹細胞 (PSCs) をつくった
 多数の人工多機能幹細胞 (iPS) 径は, よくみられる heteroplasmic 変異をもつ患者由来であった
 → MELAS を生じる 3243A-G (590050.0001)と, Leigh 症候群に関与する 13513G-Aを含む
 同一遺伝子的MELAS および Leigh 症候群 iPS 細胞系が, 増殖中の線維芽細胞で heteroplasmic mtDNA の自然分離をとおして野生型または変異 mtDNA のみを含むように作られた
 さらに, somatic cell nuclear transfer (SCNT) がhomoplasmic 8993T-G線維芽細胞から変異 mtDNA を置き換え, 是正された Leigh-NT1 PSCsを作った
 Leigh-NT1 PSCsは 全体で47のヌクレオチド部位で Leigh 症候群患者ハプロタイプ (F1a) と異なるドナー卵母細胞野生型 mtDNA (ヒトハプロタイプD4a)を含んでいたが, Leigh-NT1 細胞は野生型 mtDNA をもつ胎芽由来 PSCs に似た transcriptomic profiles を示した→正常な核-ミトコンドリア相互作用を示唆する
 さらに, 遺伝子的に救済された患者 PSCs は, 変異細胞でみられた酸素消費障害はATP産生障害と比べると正常な代謝機能を示した
 Ma et al. (2015) は, 両方のリプログラミングアプローチは野生型 mtDNA のみを含む PSCs の誘導に相補的戦略を提供すると結論した
 →ここのiPS細胞系でのheteroplasmic mtDNAの自然分離, またはhomoplasmic mtDNAを基盤とする疾患でSCNTによりミトコンドリアの置換を通して

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2015/02/06 症状改訂
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2016/12/09 変異追加
2017/05/23 SNP RCV 変異追加
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2018/02/09 RCV