疾患詳細

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#300842
McLeod syndrome (MCLDS)
(McLeod phenotype)
(Neuroacanthocytosis, McLeod type)
(McLeod syndrome with chronic granulomatous disease, included)

McLeod 症候群
(McLeod 表現型)
(神経有棘細胞症, McLeod 型)
(McLeod 症候群-慢性肉芽腫病, 含む)

責任遺伝子:314850 Kell blood group protein, McLeod syndrome-associated (XK)
遺伝形式:X連鎖性

(要約) McLeod 神経有棘赤血球症候群
●McLeod 有棘赤血球症候群 (MLS) は, 男性で中枢神経, 神経筋および血液学的症状を伴う多臓器疾患である
 中枢神経症状は神経変性性基底核疾患で (1) 運動異常, (2) 認知障害 (3) 精神症状を含む
 神経筋症状は, (大多数がサブクリニカルな) 感覚運動軸索変性症と異なる程度の筋力低下または萎縮を含む
 血液学的には, MLS は特殊な血液型表現型として定義される (最初の発端者である Hugh McLeodの名前がついている)
 → Kx 赤血球抗原の発現欠損と Kell 血液型抗原の弱い発現の結果である
  症状は, 有棘赤血球症と代償性溶血である
 Kell および Kx 血液型系での allo 抗体は, 不一致血の輸血に対して強い反応を生じ, Kell 陰性母の新生児に重度の貧血を生じる
 XKの病的バリアントの女性ヘテロ接合体は, Kell および Kx 血液型抗原のモザイクをもつが, 通常中枢神経および神経筋症状はない
 しかし, 一部のヘテロ接合女性は, 舞踏病または遅発性認知低下などの臨床症状を生じうる
●診断
 臨床検査, 免疫血液学的試験, flow cytometry による
 責任遺伝子は XK である→隣接遺伝子欠失 (XK, CYBB, DMD, RPGR)
●治療
 舞踏病:Dopamine 拮抗薬 (tiapride, clozapine, quetiapine) および dopamine 枯渇薬 (tetrabenazine)
●遺伝:X連鎖性
●臨床診断
 McLeod 血液型表現型:ヒト anti-Kx 抗体 (発現欠損), モノクローナル anti-Kell 抗体 (発現減少)
 X連鎖性の家族歴
 中枢神経症状:進行性舞踏病 (Huntingtonに類似), 臨床三徴
  けいれん (大多数は全身性)
 神経筋症状(サブクリニカルまたは軽症): 感覚運動軸索変性症, 神経原性筋萎縮, ミオパチー
 拡張型心筋症と不整脈
●有棘赤血球:男性患者の全例で
●頻度:約150例

<指定難病9 神経有棘赤血球症>
概要
 有棘赤血球を伴う舞踏病には, 数疾患が含まれている。
 代表は有棘赤血球舞踏病と McLeod 症候群である。
 その他 , ハンチントン病類症型 (Huntington disease-like 2→ JPH3遺伝子変異) や PKAN (Pahtothenate kinase associated neurodegeneration; =Hallervorden-Spatz syndrome→ PANK2遺伝子変異)などもこの群に含まれる。
 いずれも末梢血に有棘赤血球を認め, 神経学的には舞踏運動を中心とする不随意運動を認める。わが国での疫学調査では全国で約 100 人程度 の患者が見出されているが, 詳細は不明である。

原因
 有棘赤血球を伴う舞踏病のうち, 代表疾患である有棘赤血球舞踏病および McLeod 症候群に関しては, 病気の原因となる遺伝子が明らかにされており, 診断基準も明確なものとなっている。他方, その他様々なタイプについては, 疾患概念等更なる調査を要する。

症状
 口の周りにみられる不随意運動が多い。舞踏運動(コレア)として, 自分の意志とは無関係に生ずる顔面・四肢のすばやい動きを認め, ハンチントン病よりも口のまわり, 特に舌の不随意運動が目立つ傾向があり, 口の周りや舌を噛んでしまい, 変形してしまうことが多い。手足の不随意運動としては, 上肢では顔の周りをなでるような運動が多く, 歩行の際には腰を折るような運動が加わることが多く見られる。認知障害は比較的軽く, むしろある事柄にこだわりを持つというような強迫症状や固執性を示すことが多い。

治療法
 原因遺伝子の機能に関しては, いまだ不明な点が多く, 根治療法は開発されていない。対症療法として舞踏運動に対しては抗精神病薬が使用され, てんかんに対しては抗てんかん薬を用いる。

予後
進行性疾患で予後不良である。本症の自然歴には不明な点が多い。

<指定難病診断基準> ハンチントン病類症型 (Huntington disease-like 2→ JPH3遺伝子変異) や PKAN (Pahtothenate kinase associated neurodegeneration; =Hallervorden-Spatz syndrome→ PANK2遺伝子変異)などもこの群に含まれる。

「有棘赤血球舞踏病」,「Mcleod症候群」の確定診断例又は臨床診断例を対象とする。

1) 有棘赤血球舞踏病
 A:臨床所見
  1) 好発年齢は若年成人(平均 30 歳代)であるが, 発症年齢の分布は思春期から老年期に及び, 緩徐に増悪する。
  2) 常染色体劣性遺伝が基本である。優性遺伝形式に見えることもある。
  3) 口周囲(口, 舌, 顔面, 頬部など)の不随意運動が目立ち, 自傷行為による唇, 舌の咬傷を見ることが 多い。
    咬唇や咬舌は初期には目立たないこともある。
  4) 口舌不随意運動により, 構音障害, 嚥下障害を来たす。
  5) 体幹四肢にみられる不随意運動は舞踏運動とジストニアを主体とする。
  6) てんかんがみられることがある。
  7) 脱抑制, 強迫症状などの神経精神症状や認知障害がしばしば認められる。
  8) 軸索障害を主体とする末梢神経障害があり, 下肢遠位優位の筋萎縮, 脱力, 腱反射低下・消失をきた す。
 B:検査所見
  1) 末梢血で有棘赤血球の増加をみる。
  2) βリポタンパクは正常である。
  3) 血清 CK 値の上昇を認めることが多い。
  4) 頭部 MRI や CT で尾状核の萎縮, 大脳皮質の軽度の萎縮を認める。
 C:遺伝学的検査
  VPS13A遺伝子に異常を認める。
 D:鑑別診断
  次の疾患が除外できる。
  症候性舞踏病 :小舞踏病, 妊娠性舞踏病, 脳血管障害
  薬剤性舞踏病:抗精神病薬による遅発性ジスキネジア, その他の薬剤性ジスキネジア
  代謝性疾患 :ウィルソン病, 脂質症
  他の神経変性疾患:歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症, ハンチントン病
E:診断のカテゴリー
 確定診断例:VPS13A遺伝子の遺伝子変異の検出による。
 臨床診断例:以下の4項目を認める。
 1)常染色体劣性遺伝様式の遺伝歴が見られる。
 2)口周囲・体幹・四肢の舞踏運動を認める。
 3)有棘赤血球が陽性である。
 4)鑑別診断の全疾患が除外可能である。

2)Mcleod 症候群
 A:臨床所見
  1) 伴性劣性遺伝様式をとる。
  2) 30-40 歳代に発症することが多い。
  3) 舞踏運動を主とする不随意運動を口周囲, 四肢体幹に認め, 他にチック, ジストニア, パーキンソニズ ムを見ることもある。咬唇や咬舌はほとんど認めない。
  4) 軸索型末梢神経障害を大多数の症例で認め, 腱反射は消失する。
  5) 筋障害(四肢筋)を認める。
  6) てんかんがみられることがある。
  7) 統合失調症様精神病症状などの神経精神症状や認知障害をしばしば認める。
  8) 心筋症や溶血性貧血, 肝脾腫をしばしば認める。
 B:検査所見
  1) 末梢血で有棘赤血球の増加をみる。
  2) βリポタンパクの欠如がない。
  3) 血清 CK 値の上昇を認める。
  4) 針筋電図所見では筋原性, 神経原性所見の双方を認めることがある。
  5) 頭部 MRI や CT 像で尾状核の萎縮, 大脳皮質の軽度の萎縮を認める。 
  6) 赤血球膜表面にある Kx 蛋白質の欠損と Kell 抗原の発現が著減している。
 C:遺伝学的検査
  XK遺伝子に異常を認める。
 D:鑑別診断
  次の疾患が除外できる。
  症候性舞踏病:小舞踏病, 妊娠性舞踏病, 脳血管障害
  薬剤性舞踏病 :抗精神病薬による遅発性ジスキネジア, その他の薬剤性ジスキネジア
  代謝性疾患 :ウィルソン病, 脂質症
  他の神経変性疾患:歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症, ハンチントン病
 E:診断
  確定診断例:XK遺伝子異常の検出による。
  臨床診断例:以下の4項目を認める。
  1)伴性劣性遺伝様式の遺伝歴がある。
  2)体幹・四肢の舞踏運動を認める。
  3)有棘赤血球が陽性である。
  4)鑑別診断の全疾患が除外可能である。

(症状)
【一般】肝脾腫 (一部の患者で)
 サブクリニカル認知障害 (神経筋症状のある患者の50%で¥)
 けいれん (患者の 20-40%)
【神経】筋力低下または萎縮 (患者の 50%)
 ミオパチー, 緩徐進行性
 横紋筋融解 (まれ)
 舞踏運動 (患者の 30%)
 顔面ジスキネジア
 構音障害
 深部腱反射欠損
 感覚運動軸索ニューロパチー
 精神病 (患者の 20%)
 精神病
 不安
 うつ
 強迫神経症
 垂頭
 f食事摂取ジストニア
 歩行異常
【心】拡張型心筋症 (患者の 60%)
 心房細動
 頻不整脈
【血液】Kx 赤血球抗原欠損
 Kell 抗原の弱い発現
 有棘赤血球増加症
 溶血, 代償性
【免疫】肉芽腫形成 (一部の患者で)
 反復性細菌およびカビ感染 (一部の患者で)
【検査】血清creatine 上昇
【その他】家系内および家系間多様性
 平均発症年齢 30-40 歳
 疾患期間 7-51 歳
 McLeod 表現型をもつ女性保因者が報告されている

(Responsible gene) *314850 Kell blood group protein, McLeod syndrome-associated (XK)
.0001 McLeod syndrome (300842) [XK, IVS2DS, G-A, +1] (Ho et al. 1994)
.0002 McLeod syndrome [XK, IVS2AS, G-A, -1] (Ho et al. 1994)
.0003 McLeod syndrome with neuroacanthocytosis [XK, 1-BP DEL] (Ho et al. 1996)
.0004 McLeod syndrome [XK, 1-BP DEL, 1095T] (Hanaoka et al. 1999)
.0005 McLeod syndrome [XK, CYS294ARG] (dbSNP:rs28933690) (Danek et al. 2001)
.0006 McLeod syndrome [XK, 13-BP DEL] (Danek et al. 2001)
.0007 McLeod syndrome [XK, TRP314TER] (dbSNP:rs104894953) (Supple et al. 2001)
.0008 McLeod syndrome [XK, GLN299TER ] (dbSNP:rs104894954) (Jung et al. 2001)

(Note)
A number sign (#) is used with this entry because the McLeod phenotype is caused by mutation in the XK gene (314850), encoding an antigen of the Kell blood group system (see 110900).

Hematologically, McLeod syndrome is characterized by the absence of red blood cell Kx antigen, weak espression of Kell red blood cell antigens, acanthocytosis, and compensated hemolysis. Most carriers of this McLeod blood group phenotype have acanthocytosis and elevated serum creatine kinase levels and are prone to develop a severe neurologic disorder resembling Huntington disease (143100). Onset of neurologic symtoms ranges between 25 and 60 years (mean onset 30 to 40 years), and penetrance appears to be high. Additional symptoms include generalized seizures, neuromuscular symptoms leading to weakness and atrophy, and cardiomyopathy mainly manifesting with atrial fibrillation, malignant arrhythmias, and dilated cardiomyopathy (summary by Jung et al., 2007).

The cooccurrence of McLeod syndrome and chronic granulomatous disease (CGD; 306400) results from a contiguous gene deletion (Francke et al., 1985).

Clinical Features
The McLeod phenotype was described by Allen et al. (1961) in a man of that surname. His red cells showed unaccountably weak reactivity to Kell antisera. In 1970, his red cells were noted to be acanthocytic in the absence of abetalipoproteinemia. The precursor missing in McLeod's red cells is called Kx. The X-linked locus determining this substance is called Xk. McLeod had a compensated hemolytic state (Wimer et al., 1976). He did not have CGD. Evidence for X-linkage of Xk was provided by mosaicism in females for both acanthocytosis and red cell Kx. The observations showed that some blood group antigenic substances are important to both structure and function of cell membranes.

Jung et al. (2007) stated that Hugh McLeod, the original propositus, died at the age of 69 after developing all major McLeod syndrome manifestations.

Symmans et al. (1979) described the second example of the McLeod phenotype in the absence of CGD and the first example of a rare blood group being recognized because of a morphologic abnormality of red cells. Heterozygous females showed mosaicism with a normal and an acanthocytic red cell population. Thus, lyonization of this locus occurs even though nonlyonization holds for the Xg (314700) and ichthyosis (steroid sulfatase) loci (308100) which are in the same small segment of Xp. All cases of X-linked CGD that had been studied had Kx-negative leukocytes (Marsh, 1979). At least two Xg:XK recombinants are known (Tippett, 1981).

Danek et al. (2001) remarked that, like other erythrocyte phenotypes, the peculiar pattern of weakly expressed Kell antigens received its name from the propositus. Acanthocytosis was noted much later (Wimer et al., 1977). The diagnosis of the McLeod phenotype in a boy with chronic anemia from a large New Zealand family led to the recognition of features such as hemolysis, hepatomegaly, and splenomegaly (Symmans et al., 1979) and proved the previous assumption of X-linked inheritance. It was Marsh et al. (1981) who recognized muscle involvement and proposed the designation 'McLeod syndrome.' Schwartz et al. (1982) reported areflexia and chorea in the New Zealand family. Faillace et al. (1982) noted the presence of McLeod red cells in a patient with amyotrophic chorea and acanthocytosis.

Densen et al. (1981) reported a highly informative family in which 4 of 8 brothers had CGD by clinical history and tests of neutrophil function. All 4 had Kx-negative neutrophils. The remaining 4 were in good health and had normal nitroblue tetrazolium reduction tests. However, 1 of these latter 4 had Kx-negative neutrophils that functioned normally. The findings were interpreted as indicating that closely linked but distinct genes code for CGD and Kx. In addition, close linkage of the XK and Xg loci was demonstrated; no recombinant was found in this sibship.

Swash et al. (1983) studied 2 healthy males with the McLeod syndrome. Both had raised creatine kinase levels, with myopathic EMG changes and 'active myopathy' changes on muscle biopsy.

Malandrini et al. (1994) described 2 brothers and their maternal uncle with 'atypical' McLeod syndrome presenting with a late-onset choreic syndrome mimicking Huntington disease. The proband also suffered from severe dilated cardiomyopathy and showed slight neuromuscular involvement. Acanthocytosis and weak antigenicity of the Kell blood antigen system were present in combination with prominent neurologic involvement.

Danek et al. (2001) analyzed the mutations and clinical findings of 22 men, aged 27 to 72 years, with McLeod neuroacanthocytosis. All of the patients showed elevated levels of muscle creatine phosphokinase, but clinical myopathy was less common. A peripheral neuropathy with areflexia was found in all but 2 patients. The central nervous system was affected in 15 patients, as indicated by the occurrence of seizures, cognitive impairment, psychopathology, and choreatic movements. Neuroimaging emphasized the particular involvement of the basal ganglia, which was also detected in 1 asymptomatic young patient. Most features developed with age, mainly after the fourth decade. The resemblance of McLeod syndrome to Huntington disease and to autosomal recessive chorea-acanthocytosis (200150) suggested that the corresponding proteins--XK, huntingtin (613004), and chorein (605978)--may belong to a common pathway, the dysfunction of which causes degeneration of the basal ganglia.

Jung et al. (2007) remarked that patients with McLeod syndrome usually show a slow progression of disease, with a mean onset between 30 and 40 years of age. A review of the literature found that disease duration ranged from 7 to 51 years, and mean age at death was 53 years, ranging from 31 to 69 years. Cardiovascular events, epileptic seizures, and aspiration pneumonia might be the major causes of death in older McLeod patients.

Mapping
In a patient with CGD and McLeod syndrome, Frey et al. (1988) demonstrated a deletion of the entire CGD gene. They concluded that the CGD and XK loci are physically close in the Xp21 region and are proximal to DMD (300377).

Bertelson et al. (1988) studied patients with the McLeod phenotype with or without CGD or DMD. Comparison of the cloned segments absent from 2 cousins with only the McLeod phenotype with the cloned segments absent from 2 DMD boys and a CGD/McLeod patient led to submapping of various cloned DNA segments within the Xp21 region. The results placed the locus for the McLeod phenotype within a 500-kb interval distal from the CGD locus and toward the DMD locus.

Molecular Genetics
Using nucleotide sequence analysis of the XK gene in 2 unrelated patients with McLeod syndrome, Ho et al. (1994) demonstrated point mutations at invariant residues of 5-prime and 3-prime donor sites (e.g., 314850.0001).

Danek et al. (2001) demonstrated that the original propositus carried a 13-bp deletion in the XK gene (314850.0006).

(文献)
(1) Allen FH et al. A new phenotype (McLeod) in the Kell blood-group system. Vox Sang 6: 555-560, 1961
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