疾患詳細

疾患詳細



皮膚病変の分布; 陰嚢と陰茎の小さないくらか隆起びた血管性病変; 上口唇のピン先大の病変 (口唇に限局); 高度の下肢腫脹 (Rahmen 1961) (Copyright Oxford Univeristy Press)

#301500
Fabry disease
(Angiokeratoma, diffuse)
(Anderson-Fabry disease)
(Hereditary dystopic lipidosis)
(Alpha-galactosidase A deficiency)
(GLA deficiency)
(Ceramide trihexosidase deficiency)
(Fabry disease, cardiac variant, included)

Fabry 病
(角化血管腫, びまん性)
(Anderson- Fabry 病)
(遺伝性異所性リピドーシス)
(αガラクトシダーゼ A 欠損症)
(セラミドトリヘキソシダーゼ欠損症)
(Fabry 病, 心バリアント)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代91 ファブリー(Fabry)病

遺伝形式:X連鎖劣性
責任遺伝子:300644 Galactosidase, alpha (GLA)

(症状)
(GARD)
<80%-99%>
 Abdominal pain (腹痛) [HP:0002027] [01420]
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Angiokeratoma (被角血管腫) [HP:0001014] [2302]
 Arthralgia (関節痛) [HP:0002829] [15115]
 Arthritis (関節炎) [HP:0001369] [15115]
 Congestive heart failure (うっ血性心不全) [HP:0001635] [0171]
 Conjunctival telangiectasia (結膜毛細血管拡張) [HP:0000524] [18036]
 Corneal dystrophy (角膜ジストロフィー) [HP:0001131] [0621]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Fatigue (疲労) [HP:0012378 ) [01410]
 Hematuria (血尿)  [HP:0000790] [0193]
 Hyperkeratosis (過角化症) [HP:0000962] [18019]
 Hypohidrosis (低汗) [HP:0000966] [18013]
 Malabsorption (吸収障害) [HP:0002024] [18045]
 Myalgia (筋痛) [HP:0003326] [01420]
 Nephrotic syndrome (ネフローゼ症候群) [HP:0000100] [0197]
 Renal insufficiency (腎不全) [HP:0000083] [0196]
 Subcutaneous nodule (皮下結節] [HP:0001482] [18027]
 Telangiectasia of the skin (皮膚の毛細血管拡張] [HP:0100585] [18036]
 Transient ischemic attack (一過性虚血発作] [HP:0002326] [1126]
<30%-79%>
 Abnormal aortic valve morphology (大動脈弁形態異常) [HP:0001646] [1120]
 Abnormal renal tubule morphology (腎尿細管形態異常) [HP:0000091] [130]
 Anorexia (食思不振) [HP:0002039] [01401]
 Atrioventricular block (房室ブロック) [HP:0001678] [01700]
 Bundle branch block (脚ブロック) [HP:0011710] [01700]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Cognitive impairment (認知障害) [HP:0100543] [0123]
 Delayed puberty (思春期遅発) [HP:0000823] [2152]
 Emphysema (肺気腫) [HP:0002097] [01605]
 Hyperlipidemia (高脂血症) [HP:0003077] [20170]
 Mitral regurgitation (僧帽弁弁逆流) [HP:0001653] [1120]
 Nausea and vomiting (悪心嘔吐) [HP:0002017] [01425]
 Nephropathy (腎症) [HP:0000112] [0196]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Proteinuria (蛋白尿) [HP:0000093] [0197]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Thick lower lip vermilion (厚い下口唇唇紅部) [HP:0000179] [05522]
<5%-29%>
 Abnormal endocardium morphology (心内膜異常) [HP:0004306] [1120]
 Abnormality of femur morphology (大腿骨形態異常) [HP:0002823] [1611]
 Achalasia (アカラジア) [HP:0002571] [12300]
 Angina pectoris (狭心症) [HP:0001681] [1124]
 Anxiety (不安) [HP:0000739] [02201]
 Arrhythmia (不整脈) [HP:0011675] [01700]
 Chronic obstructive pulmonary disease (慢性閉塞性肺疾患) [HP:0006510] [01605]
 Depressivity (うつ) [HP:0000716] [0206]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Diabetes insipidus (尿崩症) [HP:0000873] [2164]
 Dyspnea (呼吸困難) [HP:0002094] [01606]
 Fever (発熱) [HP:0001945] [01413]
 Glomerulopathy (糸球体症) [HP:0100820] [0196]
 Hypertension (高血圧) [HP:0000822] [01415]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Left ventricular hypertrophy (左室肥大) [HP:0001712] [1120]
 Lymphedema (リンパ浮腫) [HP:0001004] [18024]
 Reduced bone mineral density (骨濃度減少) [HP:0004349] [160015]
 Respiratory insufficiency (呼吸不全) [HP:0002093] [01606]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 Vertigo (眩暈] [HP:0002321] [01427]

 Abnormal autonomic nervous system physiology (自律神経生理学的異常) [HP:0012332] [0200]
 Abnormality of the hand (手の異常) [HP:0001155] [152]
 Diarrhea (下痢) [HP:0002014] [01806]
 Fasciculations (攣縮) [HP:0002380] [02604]
 Juvenile onset (若年発症) [HP:0003621]
 Muscle spasm (筋スパスム) [HP:0003394] [01405]
 Myocardial infarction (心筋梗塞) [HP:0001658] [1124]
 Nausea (悪心) [HP:0002018] [01821]
 Obstructive lung disease (閉塞性肺疾患) [HP:0006536] [01605]
 Paresthesia (異常感覚) [HP:0003401] [02510]
 Tenesmus (しぶり腹) [HP:0012702] [01806]
 Ventricular septal hypertrophy (心室中隔肥大) [HP:0005144] [1120]
 Vomiting (嘔吐) [HP:0002013] [01425]
 X-linked recessive inheritance (X連鎖劣性遺伝) [HP:0001419]

(UR-DBMS)
【一般】成長遅滞
 高血圧
 うっ血性心不全
 軽度の閉塞性肺疾患
 腹痛発作
 エピソード性下痢
 悪心および嘔吐, テネスムス
 腎不全, 蛋白尿, 腎症, 尿毒症
 等張尿
 けいれん
 反復性発熱
 気管支炎
 心電図異常
 呼吸困難
 易疲労性
 起立性低血圧
【神経】筋けいれん
 攣縮
 リンパ浮腫
 自律神経機能障害
 *先端感覚異常エピソード (数時間から数日持続する) (小児期または青春期発症)
 四肢の疼痛および感覚異常エピソード
 運動, 疲労またはストレスによる疼痛発作
 片麻痺
 性格変化
【顔】粗い顔貌
【眼】角膜および水晶体混濁
 渦様角膜ジストロフィー (ヘテロ接合体女)
 結膜および網膜血管の動脈瘤性拡張と蛇行
 視神経萎縮
 眼筋麻痺
 白内障
【心】アンギーナ
 心電図異常
 左心室壁および中隔肥大
 心筋梗塞
 弁疾患 (僧帽弁)
 一過性虚血性発作
 卒中
 心筋症
 感染性心内膜炎
 運動不耐症
 冠動脈/心サイズ/血行動態正常
【血管】血管拡張
【腎】腎生検は糸球体硬化症を示す
 糸球体および尿細管上皮細胞の空胞化
【四肢】DIP 関節伸展制限
【X線】骨粗鬆症 (脊椎背部)
 無血管性壊死 (大腿骨頭, 距骨)
【皮膚】低汗
 下肢のリンパ浮腫
【検査】複屈折性脂質 (birefringent lipid) (組織, 骨髄マクロファージ, 尿沈渣 (Maltese crosses))
 血漿および尿沈渣で globotriaosylceramide (GB3) の増加
 全組織で細胞内 glycosphingolipid の沈着
 血漿 globotriaosylsphingosine (lyso-GB3)増加
 全組織で glycosphingolipid 沈着
 血沈亢進
 alpha-galactosidase A 欠損 (血漿, 白血球, 涙, 線維芽細胞)
【血液】軽度の貧血, 骨髄は脂質をもったマクロファージを含む
【内分泌】思春期遅発
【腫瘍】*びまん性角化血管腫 (小児期; 臍と膝の間)
【その他】発症は通常小児期または青春期
 死亡は腎不全, 心または大脳血管病に二次的
 非典型的男性患者 'cardiac variants' 301500.0005 が存在する
 女性保因者は有意な臨床症状を経験する
 少なくとも1/55,000 男出生で生じる (軽症バリアントは含んでいない)

<女性> *特徴的角膜病変
 単独性単一角化血管腫
 MVP

(要約) Fabry 病 (2017.1.5)
(Anderson-Fabry 病, Alpha-Galactosidase A 欠乏症)
●Fabry 病は, α-galactosidase (α-Gal A) 活性の欠乏により, 全身の細胞に進行性 globotriaosylceramide (GL-3) のリソソーム蓄積を生じる
・古典型は, α-Gal A 酵素活性の1%未満で生じ, 四肢の重度疼痛の周期性発症 (肢端触覚異常), 血管性皮膚病変 (被角血管腫), 発汗異常 (無汗, 低汗まれに多汗), 特徴的角膜および水晶体混濁, 蛋白尿で, 通常は小児期または思春期に発症する
 末期腎疾患 (ESRD) への肝機能の緩徐な悪化は, 通常20-30歳代の男性で生じる
 中年で, 大多数の男性はESRDに対してよく治療されているが, 病気状態と死亡の主因となる心+/-大脳血管病を生じる
 ヘテロ接合女性は, 典型的には男性より遅発性で症状は軽症である
 まれに, 正常な寿命の間中比較的無症状であるか, 古典的表現型の男性と同胞の重症症状をもつ
 反対に, α-Gal A 活性が1%以上の男性は, 通常50-60歳代でみられる心バリアント (左室肥大, MR+/-心筋症, 蛋白尿をもつがESRDはない) または腎バリアント表現型 (ESRDをもつが皮膚病変や疼痛はない), または卒中または一過性虚血発作がみられる脳血管病をもつ
●診断:
男性→血漿, 単離白血球+/-培養細胞でα-galactosidase A (α-Gal A) 酵素活性欠乏の証明
(基質として 4-methylumbelliferyl-α-D-galactopyranosideを使う蛍光定量アッセーである)
 古典的男性は <1%, 非典型的男性は >1%の酵素活性
※血漿と白血球の両方で酵素活性を測定すべきである
 いくつかの病的バリアント (例 p.Asn215Ser) は酵素の細胞内交通またはパッケージ/分泌を障害するため, 血漿での活性低下が白血球でよち顕著であるため
女性→α-Gal A 活性測定は信頼できない (多くの保因者女性は正常活性であるので, 活性減少は診断的である)
   GLA変異検査が最も信頼できる
●遺伝子検査
 GLA配列解析 ~95%, indel ~5%
 GLA→男性患者はほぼ100% (ヘミ接合), 女性ヘテロ接合は <100%
 500以上の変異が報告されている
※カナダのNova Scotia 州→ p.Ala143Pro 変異が多い (頻度 1:15,000)
 非典型の中国人→ IVS4+919G>A 変異が多い
※同じ変異が古典的と心バリアントで検出されている (p.Arg112His, p.Arg301Gln, p.Gly328Arg)→他の修飾因子がある
 古典型ではミスセンス, ナンセンス, 遺伝子再構成, スプライス部位変異
 心バリアントではミスセンス変異またはスプライス部位変異→残存酵素活性あり
 腎バリアントではミスセンス変異のみ
●治療
 肢端触覚異常 (acroparesthesia) の軽減: Diphenylhydantoin, carbamazepine, gabapentin
 蛋白尿の軽減: ACE inhibitors または angiotensin receptor blockers
 ESRD : 血液透析+/-腎移植
 酵素置換療法: できるだけ早期に開始 (男女とも)
 合併症の予防: 腎血管病, 虚血性心疾患, 大脳血管病に対して一般的予防
※喫煙を避ける
●遺伝:X連鎖劣性
●示唆する症状
 四肢の重度疼痛の周期性発症 (肢端触覚異常)
 血管性皮膚病変 (被角血管腫 [angiokeratomas])
 発汗異常 (無汗, 低汗まれに多汗)
 特徴的角膜 (渦巻き状角膜 [cornea verticillata])および水晶体混濁 (Fabry 白内障)
 原因不明の卒中
 原因不明の左室肥大
 原因不明の腎不全 (蛋白尿, 微小アルブミン尿を含む)
●バイオマーカーについて
 血漿 globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) (蓄積された基質の lyso 由来産物) の値が疾患重症度やERTの効果減少と相関する
 尿中 lyso-Gb3 値も重症度と相関する
 血漿 lyso-Gb3 は患者女性より男性で高い
 血漿/尿中lyso-Gb3の増加→意義不明のGLAバリアントをもつ患者または遅発症状をもつ患者の診断を確定する
  lyso-Gb3 血 ≥2.7ng/mL
●型別の症状の違い
         古典的     腎バリアント  心バリアント
・発症年齢    4-8歳      25歳以上    40歳以上
・死亡年齢    41歳      60歳以上    60歳以上
・被角血管腫   ++       −       −
・肢端触覚異常  ++       −/+      −
・角膜/水晶体混濁 +        −       −
・心      LVJ/虚血      LVH     LVH/心筋症
・脳      一過性虚血/卒中   −       −
・腎      ESRD       ESRD     蛋白尿
・酵素活性    <1%      >1%     >1%
●被角血管腫は最も早い症状の1つ (男性の66%, 女性の36%で)
 表皮の点状の暗赤色~黒色の血管拡張で, 圧で退色しない
 臍と膝の間で最も濃い
 腰, 背部, 上腿, 臀部, 陰茎, 陰嚢にみられ, 両側性対称性の傾向がある
 口腔粘膜, 結膜, その他の粘膜にも多い
●非典的バリアント Fabry 病
1) 心バリアント
 50~70歳代で出現する→左室肥大, 遅発性肥大型心筋症, 伝導障害/不整脈
 軽度~中等度蛋白尿あり
2) 腎バリアント
 慢性血液透析を受けている日本次患者でみられる (慢性糸球体腎炎と誤診されている)
 6例中5例には, 被角血管腫, 肢端触覚異常, 減汗, 角膜混濁はなかったが, 左室肥大があった
●頻度:1:50,000 ~ 1:117,000 男性
 軽症の患者はもっと多く, 診断されていない
 イタリア 1:3,100男新生児
 台湾 (心バリアントが多い)→ IVS4+919G>A ~1:1600 男新生児
●鑑別診断
1) Fabry での疼痛と微熱→リウマチ熱, 神経症, 肢端紅痛症と誤診される
 その他.リウマチ性関節炎, 若年齢関節炎, SLE, 成長痛, 点状出血, Raynaud 症, 早期発症卒中, 多発性硬化症と類似
2) 心専門病院では肥大型心筋症, 腎専門病院では末期腎疾患と診断されている場合がある
3) 家族性地中海熱が Fabry 病と誤診されている場合がある
4) 皮膚病変の鑑別
  angiokeratoma of Fordyce: 陰嚢に限定され通常30歳以後に出現する
 angiokeratoma of Mibelli: 若年成人で四肢心転勤表面の蝋様病変と紅斑性皮下腫大 (しもやけ)
 Angiokeratoma circumscriptum or naeviforme: 身体のどこにでもみられ, angiokeratoma of Fordyce に類似ししもやけはない
 その他のリソソーム病で Fabry と区別できないAngiokeratomasがみられる
 →fucosidosis, sialidosis (α-neuraminidase deficiency +/- β-galactosidase deficiency), adult-type β-galactosidase deficiency, aspartylglucosaminuria, adult-onset α-galactosidase B deficiency, β-mannosidase deficiency
●病名は Johannes Fabry に由来する
病態生理
●酵素alpha galactosidase A の欠乏は, globotriaosylceramide (Gb3, GL-3, または ceramide trihexosideとも短縮される) として知られる糖脂質を生じ, 血管, 他の組織や臓器内に蓄積する
 蓄積は, 機能障害を生じる
 疾患はヘミ接合体男性と, ヘテロ接合体およびホモ接合体女性を障害する
 男性は最も重症の臨床症状を経験する傾向があるが, 女性は無症状から男性と同じ症状まで多様である
 この多様性は女性の胎芽発生中のX染色体不活性化によると考えられている
治療
●最近まで, Fabry病の治療は対症療法であった
 しかし, 現在では酵素置換療法を通して細胞レベルで治療されている
 →Agalsidase alpha (Replagal) [agalsidase alfa 0.2 mg/kg/2 週] および Agalsidase beta (Fabrazyme) [agalsidase beta 1 mg/kg/2 週]
 これらの薬剤のコストは問題がある (米国では患者1人1年で約 $230,000)
 →いくつかの国では多くの患者のバリアとなっている
 酵素置換療法 (典型的には2週ごと)は, 患者自身により患者の家庭で行うことができる
 酵素置換療法が治癒ではなく, 最大効果のためには繰り返して注射されなければならない
 ※抗体産生: 男性の40%で (女性にはない)
●GLA: 13 kbにスパンする, エクソン数7, 1290 bp, 429 アミノ酸
○良性バリアント: p.Asp313Tyr: 集団の 0.45%, 野生型の60%の活性
○病的バリアント: 800以上あり (大多数は1家系のみで)
 フレームシフトおよびナンセンス変異の男性→古典的Fabry 病
 ミスセンス変異の男性→古典的または非典的表現型
 非典型バリアントでは残存l α-gal A 活性は20%で, 臨床症状は Fabry 特異的ではない
 p.Ile91Thr, p.Arg112His, p.Phe113Leu, p.Asn215Ser, p.Met296Ile, p.Arg301Gln, p.Gly328Arg →反復性で遅発性心疾患を伴う
 大多数の IVS4+919G>A 変異をもつ患者は, 孫が新生児スクリーニングで証明されるまで, 診断されなかった
○正常遺伝子産物: Alpha-galactosidase A (α-Gal A)はリソソーム exoglycohydrolase である
 成熟 α-Gal A 酵素ポリペプチドは 398 アミノ酸で, 3つの機能的N-グリコシル化部位をもつ
 活性酵素は約 101 kDのホモダイマーである
○異常遺伝子産物
 mRNA 不安定+/-重度短縮 α-Gal A または著明な活性減少をもつ酵素となる

<小児慢性特定疾病 代91 ファブリー(Fabry)病>
概要・定義
ファブリー病はライソゾームに存在する加水分解酵素の一つであるα-ガラクトシダーゼ活性の低下により, その基質であるグロボトリアオシルセラミドが, 血管内皮細胞, 平滑筋細胞, 汗腺, 腎臓, 心筋, 自律神経節, 角膜に蓄積し, 腎障害, 脳血管障害, 虚血性心疾患, 心筋症, 皮膚病変, 四肢末端痛, 角膜混濁などを生じる。X染色体劣性遺伝形式をとるが, ヘテロ結合体の女性も発症する。
疫学
典型的なファブリー病の発症率は, 欧米人で40000人に1人と推定されていたが, 左室肥大や心筋症の中での心ファブリー病の頻度は3~4%とされ, 透析患者のスクリーニングでは約1%, 台湾での新生児スクリーニングでは約1300人に1人という報告もあり, ファブリー病全体の実際の頻度は10000人に1人くらいではないかとも言われている。多くが, 学童期までに発症する。
病因
細胞内ライソゾームで機能する加水分解酵素の一つであるα-ガラクトシダーゼ(α-Gal)の遺伝子変異により, 酵素活性の低下を来たし, その基質であるグロボトリアオシルセラミド(GL-3)がおもに蓄積して全身組織に障害を引き起こす。特に血管内皮細胞, 平滑筋細胞, 汗腺, 腎臓, 心筋, 自律神経節, 角膜などで病変を呈する。
症状
典型的なファブリー病では, 幼児期以降もしくは学童期から生じる手足の痛み(四肢末端痛)や汗をかきにくいこと(低汗症や無汗症), それによる体温の上昇を認める。その後, 蛋白尿や被角血管腫, 20代になると角膜混濁, 腎障害, 脳血管障害, 心肥大を認めるようになる。この他, 難聴, 下痢などの消化器症状, 精神症状を認める。学童期までの典型的な症状を呈さずに, 成人期になり, 心障害のみを認める心亜型や腎障害のみの腎亜型の遅発型がある。ヘテロ接合体である女性患者では, 無症状から重篤な臓器障害を有する症例まで, 臨床症状は多彩である。

診断方法
臨床症状, 臨床検査に基づいて行う。
1. 臨床症状
2. 臨床症状が多様なため, 3つに病型分類される。
 古典型:学童期までに四肢末端痛, 発汗異常, 被角血管腫で発症, 20歳代より尿蛋白, 角膜混濁を認め, 30~40歳代より腎不全, 脳血管障害, 心肥大を呈する
 遅発型:四肢末端痛, 発汗異常や被角血管腫などの古典型に特徴的な症状を呈さず, 成人になり, 腎障害や心障害を認める。以前の心亜型や腎亜型は遅発型に含まれる
 女性患者:ヘテロ接合体の女性患者では, 無症状から重篤な臓器障害を呈する例まで症状は多彩である
3. 臨床検査
 a. 血漿, または尿中にグロボトリアオシルセラミド(GL-3, Gb-3, 別名セラミドトリヘキソシド(CTH))か, グロボトリアオシルスフィンゴシン(lyso-Gb3)の蓄積を認める
 b. 白血球, または培養線維芽細胞中のα-ガラクトシダーゼA(α-galactosidase A; α-Gal A)の活性低下
 c, 腎生検による光学顕微鏡所見として糸球体たこ足細胞の泡沫状変化, 電子顕微鏡所見では基質の蓄積を示すたこ足細胞内の同心円状の構造物を認める
 d. 心生検では, 光学顕微鏡所見での心筋細胞の空砲様変化, 電子顕微鏡所見では腎臓と類似した同心円状の構造物を認める。
 e. 学童期以降の眼科的診察で, 本疾患に特徴的な渦状角膜混濁を認める
 f. 遺伝子解析でα-galactosidaseに遺伝子変異を認める
4. 疑診:上記臨床症状に加えて, a, c, d, e を認めれば強く疑う

確定診断:b あるいは f を認める

当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合

治療
酵素補充療法と対症療法がある。対症療法としては, 四肢末端痛にカルバマゼピンが有効で, 腎障害にはACE阻害薬やARB, 腎不全には血液透析, 心病変や脳血管病変に対しては抗不整脈薬, 抗血小板療法などを用いる。新規治療法としてシャペロン療法があり, 酵素に対する競合阻害作用を有する低分子化合物を作用させることにより, 変異蛋白質の細胞内での安定性を高めることで, 酵素活性を維持する働きを示す。遺伝子変異により有効な症例と効果の無い症例がいるが, 点滴による酵素補充療法とは異なり, 内服薬であることが利点で, 現在治験中である。

予後
ファブリー病男性患者の平均死亡年齢は48.53歳とされていたが, 対症療法の進歩と酵素補充療法により, 自然予後は劇的に改善するものと期待されている。

成人期以降
学童期までに, 初期の症状を呈することがほとんどであるが, 診断に時間のかかり, 多くは成人期に診断されているので, 蛋白尿, 心肥大, 慢性下痢などを認める成人では, 幼少期の手足の痛みや汗のかきにくさなどを問診することが大切である。酵素補充療法をはじめ, 種々の治療により, 自覚症状の軽減を認めるため, 治療を受けるのみで精密検査の間隔が空いてしまい, 微小脳血管障害や不整脈を認めたり, 腎機能障害が進行する例もあり, 定期的な検査が重要である。

(コメント)
●Alpha-galactosidase は, 配糖体水解酵素で, 糖脂質や糖タンパクから末端の alpha-galactosyl 部分を加水分解する
 GLA 遺伝子によりコードされる
●Alpha-galactosidase は, ホモダイマー糖タンパクである
 ceramide trihexoside を主に加水分解し, melibiose のガラクトースとブドウ糖への加水分解を触媒できる
●この遺伝子の変異は, この酵素の合成, プロセッシングおよび安定性に影響し, まれなリソソーム蓄積症かつスフィンゴリピドーシスであるFabry 病を生じる
 → alpha-D-galactosyl glycolipid 部分を触媒できないため
●Genzymeが, Fabry 病治療のため, 合成 agalsidase beta を, Fabrazyme の名前で産生している
(頻度) 300例以上

(責任遺伝子) *300644 Galactosidase, alpha (GLA)
.0001 Fabry disease [GLA, ARG356TRP] (dbSNP:rs104894827) (RCV000011459) (Bernstein et al. 1989)
.0002 Fabry disease [GLA, EX3DEL] (RCV000011460) (Fukuhara et al. 1990)
.0003 Fabry disease, cardiac variant (Fabry disease, included) [GLA, ARG301GLN] (dbSNP:rs104894828) (RCV000011462...) (Sakuraba et al. 1990; Sawada et al. 1996)
.0004 Fabry disease [GLA, TRP44TER] (dbSNP:rs104894829) (RCV000011463) (Sakuraba etal. 1990)
.0005 Fabry disease, cardiac variant [GLA, MET296VAL] (dbSNP:rs104894830) (RCV000179267...) (von Scheidt et al. 1991)
.0006 Fabry disease [GLA, EX4DEL] (RCV000011465) (Yokoi et al. 1991)
.0007 Fabry disease [GLA, IVS6DS, G-T, +1] (RCV000011467) (Sakuraba et al. 1992)
.0008 Fabry disease, Cardiac variant [GLA, GLN279GLU] (dbSNP:rs28935485) (RCV000011468) (Ishii et al. 1992)
.0009 Fabry disease [GLA, PRO40SER] (dbSNP:rs104894831) (RCV000011466) (Koide et al. 1990)
.0010 Fabry disease [GLA, GLY328ARG] (dbSNP:rs104894832) (RCV000011469) (Ishii et al. 1992)
.0011 Fabry disease [GLA, GLU66GLN AND ARG112CYS] (dbSNP:rs104894833,104894834) (ExAC:rs104894833) (RCV000011470...) (Ishii et al. 1992)
.0012 Fabry disease [GLA, ASN34SER] (dbSNP:rs104894835) (RCV000011471) (Eng et al. 1993)
.0013 Fabry disease [GLA, CYS56GLY] (dbSNP:rs104894836) (RCV000011472) (Eng et al. 1993)
.0014 Fabry disease [GLA, PRO146SER] (dbSNP:rs104894837) (RCV000011473) (deJong et al. 1993)
.0015 Fabry disease [GLA, ALA156THR] (dbSNP:rs28935195) (RCV000011474) (Madsen et al. 1993)
.0016 Fabry disease [GLA, TRP162ARG] (dbSNP:rs28935196) (RCV000011475) (Eng et al. 1993)
.0017 Fabry disease [GLA, CYS202TRP] (dbSNP:rs104894838) (RCV000011476) (deJong et al. 1993)
.0018 Fabry disease [GLA, ASN215SER] (dbSNP:rs28935197) (RCV000157896...) (Eng et al. 1993; Davies et al. 1993)
.0019 Fabry disease [GLA, ARG227GLN] (dbSNP:rs104894840) (RCV000011478...) (Eng et al. 1993)
.0020 Fabry disease [GLA, ARG227TER] (dbSNP:rs104894841) (RCV000157897...) (Eng et al. 1993)
.0021 Fabry disease [GLA, ASP264VAL] (dbSNP:rs28935486) (RCV000011480) (Eng et al. 1993)
.0022 Fabry disease [GLA, ASP266VAL] (dbSNP:rs28935487) (RCV000011481) (Eng et al. 1993)
.0023 Fabry disease [GLA, VAL269ALA] (dbSNP:rs28935488) (RCV000011482) (Davies et al. 1993)
.0024 Fabry disease [GLA, TRP287TER] (dbSNP:rs104894839) (RCV000011483) (Davies et al. 1993)
.0025 Fabry disease [GLA, SER297PHE] (dbSNP:rs28935489) (RCV000011484) (Eng et al. 1993)
.0026 Reclassified - variant of unknown significance [GLA, ASP313TYR] (dbSNP:rs28935490) (ExAC:rs28935490) (RCV000250525...) (Eng et al. 1993; Lenders et al. 2013; Niemann et al. 2013)
.0027 Fabry disease [GLA, GLN327LYS] (dbSNP:rs28935491) (RCV000011487) (Davies et al. 1993)
.0028 Fabry disease [GLA, GLY328ALA] (dbSNP:rs28935492) (dbSNP:rs28935492) (Eng et al. 1993)
.0029 Fabry disease [GLA, TRP340TER] (dbSNP:rs104894842) (RCV000011489) (Eng et al. 1993)
.0030 Fabry disease [GLA, ARG342GLN] (dbSNP:rs28935493) (RCV000011490) (deJong et al. 1993; Germain 2001)
.0031 Fabry disease [GLA, ARG342TER] (dbSNP:rs104894843) (RCV000011491) (Davies et al. 1993)
.0032 Fabry disease [GLA, GLY361ARG] (dbSNP:rs28935494) (RCV000011492) (Davies et al. 1993)
.0033 Fabry disease [GLA, GLU398TER] (dbSNP:rs104894844)(RCV000011493) (Eng et al. 1993)
.0034 Fabry disease [GLA, IVSDS, GT-GG, +2 [dbSNP:rs387906483] (RCV000011485) (Eng et al. 1993)
.0035 Fabry disease [GLA, IVS5AS, DEL -2,-3] (RCV000011494) (Eng et al. 1993)
.0036 Fabry disease [GLA, ALA143THR ] (dbSNP:rs104894845) (ExAC:rs104894845) (RCV000157242...) (Nance et al. 2006)
.0037 Fabry disease [GLA, 13-BP DEL, EX1] (RCV000011496) (Ishii et al. 1991)
.0038 Fabry disease [GLA, 1-BP DEL, EX5] (RCV000011497) (Davies et al. 1993)
.0039 Fabry disease [GLA, 2-BP DEL, EX5] (RCV000011498) (Eng et al. 1993)
.0040 Fabry disease [GLA, 5-BP INS, EX6](RCV000011499) (Eng et al. 1993)
.0041 Fabry disease [GLA, 11-BP DEL, EX7](RCV000011500) (Eng et al. 1993)
.0042 Fabry disease [GLA, 1-BP INS, EX7] (RCV000011501) (deJong et al. 1993)
.0043 Fabry disease [GLA, 53-BP DEL, EX7] (RCV000011502) (Eng et al. 1993)
.0044 Fabry disease [GLA, 2-BP DEL, EX7] (RCV000011503) (deJong et al. 1993)
.0045 Fabry disease [GLA, 3-BP DEL, EX7] (RCV000011504) (Eng et al. 1993)
.0046 Fabry disease [GLA, EX1-2DEL] (RCV000011505) (Kornreich et al. 1990)
.0047 Fabry disease [GLA, EX3-4DEL] (RCV000011506) (Kornreich et al. 1990)
.0048 Fabry disease [GLA, EX3-7DEL] (RCV000011507) (Kornreich et al. 1990)
.0049 Fabry disease [GLA, EX6-7DEL] (RCV000011508) (Kornreich et al. 1990)
.0050 Fabry disease [GLA, EX2-6DUP] (RCV000011509) (Kornreich et al. 1990)
.0051 Fabry disease, cardiac variant [GLA, MET296ILE] (dbSNP:rs104894846) (RCV000011510) (Nakao et al. 1995)
.0052 Fabry disease, cardiac variant [GLA, ALA20PRO] (dbSNP:rs104894847) (RCV000011511) (Nakao et al. 1995)
.0053 Fabry disease [GLA, 3-BPDEL, PHE383DEL] (RCV000011512) Cariolou et al. 1996)
.0054 Fabry disease [GLA, SER65THR] (dbSNP:rs104894848)(RCV000011513) (Chen et al. 1998)
.0055 Fabry disease [GLA, TYR365TER] (dbSNP:rs104894849) (RCV000011514) (Miyamura et al. 1996)]
.0056 Fabry disease, cardiac variant [GLA, IVS4, G-A, -4 [dbSNP:rs199473684] (RCV000154318...) (Ishii et al. 2002; Chang et al. 2017)
.0057 Fabry disease [GLA, ALA143PRO] (dbSNP:rs104894845) (RCV000011516...) (Branton et al. 2002)
.0058 Fabry disease [GLA, TYR222TER] (dbSNP:rs104894851)(RCV000011517) (Yang et al. 2003)
.0059 Fabry disease [GLA, THR410ALA] (dbSNP:rs104894852) (RCV000011518) (Yang et al. 2003)
.0060 Fabry disease [GLA, 2-BP DEL, 1277AA] (RCV000011519) (Yasuda et al. 2003)
.0061 Fabry disease [GLA, 4-BP DEL, 1284ACTT] (RCV000011520) (Yasuda et al. 2003)
.0062 Fabry disease [GLA, ASN272SER] (dbSNP:rs28935495) (RCV000011521) (Verovnik et al. 2004)

*GLA (Galactosidase Alpha)
 Genome size 14,740 bp, Minus strand: 429 aa, 48767 Da
 Exons: 7, Coding exons: 7, Transcript length: 1,318 bps, Translation length: 429 residues
・糖脂質と糖タンパクの末端 alpha-galactosyl 半分を加水分解するホモダイマー糖タンパクをコードする
・この酵素は主に ceramide trihexoside を加水分解する
 melibiose のガラクトースとグルコースへの加水分解を触媒する
・変異は alpha-D-galactosyl glycolipid 部分を触媒するリソソーム蓄積病である Fabry 病を生じる
●関係する pathways: Lysosome; Galactose metabolism

(ノート)A number sign (#) is used with this entry because Fabry disease is caused by mutations in the GLA gene (300644), encoding alpha-galactosidase A, on chromosome Xq22. A cardiac variant of Fabry disease is also caused by mutation in the GLA gene.

●Fabry 病は, スフィンゴ糖脂質 (glycosphingolipid) 異化のX連鎖性先天代謝異常である
 リボソーム酵素である alpha-galactosidase A 活性欠乏または欠損による
 この酵素欠損は, 全身の血漿および細胞リボソームへの globotriaoslyceramide (Gb3) と関連する glycosphingolipids の蓄積を生じる (Nance et al., 2006)

●Fabry 病の非典型的バリアントが, 特に左室肥大+/-腎不全をもつ50歳代で生じる心疾患で報告されている
 これらの患者達は残存 GLA 活性をもつ (Nakao et al., 1995; Nakao et al., 2003)

●Wang et al. (2007) は, 以前にX連鎖劣性疾患と考えられていたが, Fabry 病のヘテロ接合体女性が, 医学的治療と介入を必要とする有意な生命を脅かす疾患を経験することを発見した
 したがって, ヘテロ接合体 Fabry 女性は, 保因者という用語は疾患の深刻さを軽くみるので, 保因者と呼ぶべきではない

●Clarke (2007) は, Fabry 病の詳細なレビューを提供した

臨床症状
●Fabry (1898) は, 皮膚病変を 'purpura papulosa haemorrhagica Hebrae' とよび, 以前に Hebra により記載されていると示唆した
 腹痛発作は, しばしば虫垂炎やほかの急性腹症と誤診される
 この様な疼痛や四肢など他の部位の疼痛はおそらく自律神経系神経節の脂質異常による
 脂質異常による血管病変は, 眼底や腎などにも生じる
 腎不全は通常の死因である
 ヘテロの女性は, ほぼ皮膚病変はなく, 腎障害にもかかわらず長期生存する

●Hamburger ら(1964) は, タンパク尿と腎不全の症状をもつ家族性腎症を記載した
 腎生検は, 大量の細胞質内封入体物質による, 糸球体タフトの上皮細胞の重度の変形と, 軽度の細尿管上皮細胞, 糸球体血管内皮細胞, 細動脈筋細胞変形を示した
 封入体物質は脂質と考えられた
 母親の父は尿毒症で死亡した

●皮膚病変は, 重症内臓症状をもつ患者でもみられないかもしれない (Johnston, 1967)
 さらに, 同じ角化血管腫性皮膚病変が他のリボソーム病でも生じる: (例, Patel et al., 1972 and Loonen et al., 1974)
●Flynn et al. (1972) は, 皮膚病変のない1家系を記載した
 男性患者1例が重度の腸症をもっていた

●Franceschetti ら(1969) は, Gruber (1946) の報告した 'cornea verticillata' の家系を再検査し, Fabry 病が角膜異常の原因であることを示した
 角膜病変の程度は, 男女とも同じくらいであった
 したがって, 保因者女性は証明しうる
 角膜病変は, 以前は Fleischer vortex dystrophy または whorl-like corneal dystrophy とも呼ばれた
 抗マラリア剤の atabrine は表形模写を生じうる

●Mastropasqua et al. (2006) は, glycosphingolipid 蓄積に帰することができる Fabry関連渦巻き状角膜は, 一義的に角膜疾患と考えられるが, in vivo 共焦点顕微鏡は, 眼球表面上皮全体に構造変化を証明した
 異なるタイプの角膜上皮病変が, ヘミ接合体とヘテロ接合体患者で観察された.

●Clarke ら(1971) は, モントリオール病院での2-3か月の期間で, 透明な角膜があり皮膚病変のない Fabry 病の2例の男性をみた
 認知されているより, タンパク尿と腎不全のより多い原因であることを示唆する
●Romeo ら(1972) は, Clarke の症例を調べ, 酵素学的に古典例をは異なると結論した
 白血球 alpha-galactosidase 活性は完全欠損 (Kint, 1970)でなく部分的欠損であった

●Halsted and Rowe (1975) は, Fabry 病の59歳男性を記載した
 異常な年齢亢進とともにセリアック病をもってた
 グルテン感受性腸症の患者の80%以上にみられるHLA-8 が存在したことと関係があるかも

●Roudebush ら(1973) は, Fabry 病での PR 間隔短縮の第1例を報告したのかもしれない
 PR 間隔短縮は, 頻脈不整脈と突然死の発生に関係しているかもしれない (Efthimiou ら, 1986)
●Sakuraba ら(1992) は, エクソンスキッピングの有用なリストを示し, いろんな哺乳類 (主にヒト) の 5' 側 consensus スプライス部位変異から生じる cryptic スプライス部位を使用した

●Ko ら(1996) は, いわゆる Fabry 病の乏症状型を記載した
 痕跡的タンパク尿の評価のための腎生検は, 腎疾患の家族歴のない34歳男性で, Fabry 病に一致する組織学および電顕所見を明らかにした
 2-3の最初は認められなかった散在性の暗桃色の陰嚢丘疹は, 典型的血管角化腫を示した
 Alpha-galactosidase は尿と血漿で著明に低下していた

●MacDermot ら(2001) や, Fabry 病男性98例を調べた
 平均生存は50年であった
 神経症性疼痛が90例 (77%)に存在し, 平均疼痛スコアは5であった (スケールは0から10まで)
 大脳血管合併症は調べた患者の24.2%にみられた
 腎不全は30%にあった
 高音域の感音難聴がオージオメトリーで78%で確認された
 平均診断年齢は21.9歳であった
 学校, スポーツ, 社会活動への参加は, 有意に Fabry 病により影響されていた
 4例のみ (56.6%) が就職していた
 精神的性機能が, 性器角化血管腫, 性器痛およびインポテンツにより影響された

●Branton ら(2002) は, Fabry 病の105例男乳児の医学記録をレビューした
 彼らは臨床経過および腎疾患歴と, 残存alpha-galactosidase A 活性と GLA 遺伝子変異との相関を記載した
 Fabry 病の診断は家族歴の知られていない患者達で後半に生じた
 患者の50%は35歳までにタンパク尿が生じ, 42歳までに慢性腎不全が生じた
 彼らは検出できる残存 alpha-galactosidase A 活性が, Fabry 腎病のより緩徐な進行と連関し, 腎組織障害の軽いスコアとglobotriaosylceramide (GB3)腎量の少なさを伴っていた
 GLA 遺伝子の保守的変異は, また, Fabry 腎病のより緩徐な進行も伴っていた

●Senechal and Germain (2003) は, Fabry 病の20例にヘミ接合体男性で, 機能的および解剖学的心症状をレビューした
 左室肥大+/- 同心性リモデリングが症例の60%で発見された
 僧帽弁と大動脈弁の構造変化が, 各々, 25%と10%でみられた
 PR 間隔短縮が40%でみられた

●Rolfs et al. (2005) は, 潜源性卒中をもつ男性342例中21例 (4.9%) と女性289例中7例 (2.4%) が, GLA 遺伝子の生物学的に有意な変異をもつことを発見した
 脳血管病症状の平均発症年齢は, 男性で38.4歳, 女性で40.3歳であった
 約30%が Fabry 病の古典的症状をもっていた
 Rolfs et al. (2005) は, Fabry 病は原因不明の卒中をもつ若年患者で考慮すべきだと示唆した

●Nance et al. (2006) は, 慢性運動誘発性疼痛, 筋けいれん, 下腿と足の攣縮をもつ34歳男性を報告した
 彼の母が同じように罹患していた
 alpha-glucosidase 活性は各々正常の 8.8% と 13.4% であった

●Moore et al. (2007) は, Fabry 病の大脳血管病をレビューした
 患者は, 両方とも生じうるが, 大血管病より小血管病に一致するX線所見が多くもっていた
 後部循環がより多く障害されていた
 病的機序は, 血管壁, 血液成分 (プロ凝固因子や抗凝固因子など)の異常や, 血液動態または血液の流れの異常の結果だと信じられている
●Schiffmann (2009) は, Fabry 病患者は一般集団と比べると, 虚血性卒中や一過性虚血性発作の20倍のリスクの増加があると述べた

● Waldek et al. (2009) は, Fabry 病患者の寿命と死因を評価するため, Fabry Registry の2848例のデータを調べた
 出生時寿命は, 米国一般集団と比較された
 2008年8月時点で, Fabry Registry での男性1422例中75例, 女性1426例中12例が死亡したと報告された
 死亡した87例は Fabry Registryの他の患者より, より高齢で診断された
  中央診断年齢は, 男性で40歳対24歳, 女性で55歳対33歳であった
 Fabry 病男性の寿命は58.2歳で, 米国一般集団は74.7歳であった
 Fabry 病女性の寿命は75.4歳で, 米国一般集団は80.0歳であった
 両性で最も多い死因は心血管病であった
 心血管病で死亡した大多数の患者 (57%)は, 腎移植を受けていた
 Waldek et al. (2009) は, 大多数の死亡した Fabry Registry 患者は, 重度の心および腎機能障害を示し, 診断の遅れは早期死亡に貢献すると結論した

●Mehta et al. (2009) は, Fabry Outcome Survey (FOS) に参加した19か国の Fabry 病患者 1,453 例 (男699, 女754)の臨床結果を報告した
 最も多く報告された症状は, 神経学的 (男の75%, 女の61%)であった
 腎不全は男134例と女21例にみられた
 →男89例と女5例は末期疾患で, 各々平均年齢は32.3歳と23.3歳であった
 心症状は男422例, 女376例でみられた
 →男284例と女180例は左室肥大をもち平均発症年齢は28.7歳と34.1歳であった
 大脳血管障害は男女でほぼ同じ頻度で生じた (男25% 女 21%)
 →卒中が女39例と男63例で報告され平均年齢はそれぞれ51.4歳と39.2歳であった
  42例が死亡し, 男35例女7例でそれぞれ平均51.8歳と64.4歳であった
 男女両方での主な死因は心疾患で, それぞれ34%と57%であった
 これは2001年以前に死亡した Fabry 病患者の患者親戚181例の主な死因と対照的であった
 →最も多い死因は男性では腎不全 (42%), 女性では脳血管病 (25%) であった
 全体として, データは Fabry 病患者での死因としての腎疾患は, 心疾患が増すにつれ減少していることを示唆した
 このパターンはおそらく Fabry病患者での腎疾患管理の改善を反映している

●Testai and Gorelick (2010) は, Fabry 病患者での卒中の病態生理学をレビューした
 集団研究は, Fabry 病は55歳以下の患者での埋没性卒中の1.2%に責任があると推定した
 女性が男性より多い (27% 対 12%)
 卒中は, 心因子 (肥大, 不整脈) または血管因子 (狭窄, 血管閉塞, 血管拡張)の結果かもしれない
 後部循環が最も多く障害される
 脳画像は, 進行性白質病変を示すかもしれない

Fabry 病の心バリアント
●Ogawa ら(1990), Elleder ら(1990), および von Scheidt ら(1991) の観察は, Fabry 病の症状は心に限定されうることを示す
 Fabry 病は, 心症状を持つ患者で考慮しなければならない (狭心症, 運動不耐症, 心電図異常)が, 冠動脈, 心サイズおよび動態力学的所見は正常である
 心症状のみの Fabry 病の症例は, 原因不明の心症状をもつ男性患者で心内膜, 心筋生検の電顕や, 血漿 alpha-galactosidase A 活性測定で証明されるかもしれない
 この型の最年長患者は, 71歳で死亡した日本人男性であった (Ogawa ら, 1990)
●Nagao ら(1991) は, 最初の症状が50歳で生じ, 肥大型心筋症をもった男性ヘミ接合体の関連のない2例を報告した
 この遅発型の分子異常は, 301500.0003 と 301500.0005 で論じられている
●Hillsley ら(1995) は, 拘束性心筋症をもつ74歳女性例を記載した
 血管増設術と冠動脈バイパス術で治療された冠動脈疾患をもっていた

●Von Scheidt et al. (1991) は, 遺伝子解析により確定された Fabry 病の心バリアントをもつ54歳男性を報告した (M296V; 300644.0005)
 患者はニトログリセリンで寛解する 'クレッセンドアンギーナ' と心電図異常をもっていたが, 心エコーでは正常な心室サイズと正常な収縮期および拡張期機能をもっていた
 心臓カテーテル検査は, 壁外冠動脈狭窄を示さなかった
 Fabry 病の診断は, 心内膜心筋生検で付けられた
 光顕検査は, 筋細胞のほぼ半数が異染性の中心に蓄積された泡沫状物質を含むことを示した
 電顕では, リソソームの典型的ミエリン様の同心性層状封入体が観察された
 最も目立つことは, 心筋毛細血管の内皮細胞は含まれず, 骨格筋, 肝, 直腸および皮膚 (小血管と神経を含む) には変化がないことであった

●Nakao ら(1995) は, 左心室肥大をもつ230例中7例の関連のない非典型例の Fabry 病を発見した
 これらの7例の関連のない男性は55歳から72歳で, 血管角化腫, 先端感覚異常, 低汗または角膜混濁はなかった
 心内膜心筋生検は5例でおこなわれ, 著明な筋小胞体血管化を全員に認めた
 4例での電顕は, 同心の層状をもつ典型的リソソーム封入体を明らかにした
 2例はエクソン1 (301500.0051) とエクソン6 (301500.0052)の新しいミスセンス変異をもっていた
 残りの5例は, この領域に変異はなかったが, 血漿 alpha-galactosidase 活性低下に加え GLA mRNA は著明に低下していた

●Elleder ら(1994) は, 心細胞拘束性 Fabry 病の1例で, 軟膜の外蜘網膜上皮に蓄積物質を証明した
 患者は65歳男性で胆管癌で死亡した
 心症状のみがあった
 このパターンは, 典型的な Fabry 病での全般性軟膜蓄積と対照的である

女性保因者
●Romeo and Migeon (1970) は, ライオニゼーションに一致する Fabry 病保因者で alpha-galactosidase 座の遺伝的不活性化を報告した

●Bird and Lagunoff (1978) は, Fabry 病のヘテロ接合体保因者である成人姉妹2例を報告した
 彼らは, 両者とも, 眩暈, 耳鳴, 長路運動サイン, 遺尿を含む, エピソード性および永久の神経学的障害をもっていた
●Broadbent et al. (1981) は, 心拡大をもち, 心不全を生じた58歳の女性保因者を報告した
 心内膜生検は, Fabry 病に一致する細胞変化を示した
 著者らは, 新組織での変異X染色体の好ましくないライオニゼーションを主張した
●Rodriguez et al. (1985)は, 持続性蛋白尿をもつ42歳保因者女性を報告した

●Mutoh ら(1988) は, 起立性低血圧が症状である, 重度の自律神経機能異常をもつ21歳保因者を記載した

●Hasholt ら(1990) は, 角膜混濁と蛇行した網膜血管のため18歳で Fabry 病が疑われた女児を記載した
 彼女は, 高熱, 関節痛および腹痛の発作をもっていた
 検査は Fabry 病の新しい変異をもつことを示した (ヘテロ接合体であった)

●Hillsley et al. (1995) は, 通常の冠状動脈疾患を合併した拘束性心筋症をもつ74歳女性を記載した
 血管形成術と冠状動脈バイパス移植で治療されていた

●MacDermot ら(2001) は, 60例の義務的保因者女性で, 臨床症状と疾患の衝撃度を報告した
 中央積算生存は70歳で, 一般集団より約15年減少していた
 32例中6例が腎不全をもっていた
 32例中9例 (28%) が大脳血管合併症で死亡した
 42例の保因者 (70%)が神経症性疼痛を経験した
 20例の保因者 (30%) が Fabry 病の, いくつかの重度の, または衰弱症状をもっていた

●Whybra ら(2001) は, Fabry 病保因者20例の総合的臨床評価をおこなった
 皮膚症状に加え, いろんな他の本疾患の症状が存在した
  先端感覚異常, 腎機能障害, 大脳血管病および胃腸管と心障害

●Pruss et al. (2006) は, 難聴や耳鳴なしで発作性回転性眩暈の10年の既往歴をもつ50歳女性を報告した
 脳 MRI は, megadolichobasilar artery と白質病変を明らかにした
 Fabry 病の家族歴のため, 分子的解析が行われ, GLA 遺伝子変異が発見された
 彼女は, 渦巻き状角膜 (cornea verticillata)を示したが, 角化血管腫や先端知覚障害はなかった
 Pruss et al. (2006) は, 前提蝸牛神経の megadolichobasilar 圧迫による眩暈を主張した

●Kim et al. (2007) は, 思春期から先端知覚障害と無汗症をもつ Fabry 病の38歳女性を報告した
 彼女は, 後に, 鼓腸と常に酸素補給が必要な進行性呼吸困難を伴う間質性肺疾患を生じた
 高精度 CT スキャンは, 異常に濃いおよび透過性のある肺実質領域を示した
  すりガラス状の不透明さと空気トラップを反映し, 最も上葉にはっきりみえた
 肺高血圧の証拠もあった
 皮膚検査は, 皮膚角化血管腫と太鼓バチ指を示した
 酵素補充療法は, 数か月内に有意な肺および胃腸改善となった

●Wang et al. (2007) は, Fabry 病のヘテロ接合体女性患者44例のカルテのレビューで, 女性の Fabry 病患者は, 有意な多臓器疾患を経験し, QOL を減少させると結論した
 先端知覚障害は, 76%で最初に報告される症状であった
  大多数は最初の症状を20歳までに報告した
 臨床的特徴と所見は, 倦怠, 運動不耐症, 卒中, 閉塞性肺疾患, アンギーナ, 腎疾患, 胃腸症状, 振動覚減少が含まれる
 11例は酵素置換療法で治療された
 Wang et al. (2007) は, Fabry 病はX連鎖劣性疾患と考えるべきではないと示唆した
 ヘテロ接合体 Fabry 病女性は, 彼らは医学的治療と介入を必要とする有意な生命を脅かす疾患を経験するから.

その他の特徴
●Cable et al. (1982) は, Fabry 病の10例で自律神経障害を報告した
 全例が発汗減少を経験し, 約半数が瞳孔収縮障害と, 唾液および涙形成減少をもっていた
 年長患者は, 腸蠕動異常を示した
● Friedman et al. (1984) は, 穿孔と膿瘍形成が合併した空腸形質をもつ Fabry 病の1例を報告した
 顕微鏡検査は, 腸筋層間神経叢のニューロンと神経線維および平滑筋への糖脂質沈着をしめした
 Friedman et al. (1984) は, Fabry 病による協調性のない平滑筋活性は, 平滑筋ととおしての粘膜突出を生じると結論した

●Rosenberg ら(1980) は, 呼吸器の上皮細胞の sphingolipidの蓄積が慢性気道閉塞を生じることを指摘した
 この効果は喫煙者で最も大きかった

●Brown ら(1997) は, 25例の無差別に連続して酵素学的に診断された男性で Fabry 病と気道閉塞の連関を調べた
 呼吸困難は36% あり, 24% に咳嗽+/-喘鳴があった
 症状は喫煙者と非喫煙者で類似していた
 9例 (36%) がスパイロメーターで気道閉塞があった
  この所見は26歳以上と呼吸困難または喘鳴をもつことと連関していたが, 喫煙とは弱い連関のみであった
 8例中5例は, 気管支拡張剤に反応したが, methylcholine への反応は10例全員で陰性であった
 胸写は, 24例で正常な肺野, 1例で線状の両基部の濃度増加を認めた
 特異的 alpha-galactosidase A 変異が17例で証明された
  フレームシフト変異をもつ3例全員と asp264-to-val 変異 (310500.0021) をもつ2例は閉塞性障害があった
 Brown ら(1997) は, 気道閉塞は喫煙歴に無関係に Fabry 病の患者によくみられ年齢とともに増加すると結論した
 閉塞の存在はある変異と連関しているかもしれない
  蓄積した glycosphingolipid による固定性気道狭窄の結果が最も可能性がある

●Germain et al. (2002) は, 進行性難聴と突発性難聴は Fabry 病での多い所見であると結論した
 彼らは, 古典的 Fabry 病をもつ22例のヘミ接合体男性 (19-64歳, 平均39歳) で蝸牛機能を調べた
 聴覚障害が12例で発見された (54.5%)
  5例で進行性難聴, 7例で突発性難聴
 高音難聴が, 検査時若い年齢であったが, 臨床的障害のない残りの10例中7例で発見された
 難聴の頻度は, 腎不全をもつ Fabry 病患者 (P<0.01) または心血管病変をもつ患者 (P<0.01) で有意に増加しているようだ
  左室肥大とは相関はなかった
 耳鳴が6例でみられた (27%)

●Germain et al. (2005) は, 後方視的にdual energy x-ray absorptiometryを使って Fabry 病のヘミ接合体男性患者連続23例の骨病変を調べた
 20例 (87%) が骨減少か骨粗鬆症をもつことを発見した
 著者らは, これは Fabry 病が骨ミネラル濃度減少のリスクの増加を伴うことを証明した最初の研究であると述べた

●Kaneski et al. (2006) は, Fabry 病の男性患者73例で, 血清 myeloperoxidase (MPO; 606989)の対照に比べ有意な増加を観察した
 平均6年の経過観察は, 血清 MPO の増加は, 血管性イベントのリスク増加を伴うことを示した
 ヘテロ接合体の女性 Fabry 病保因者も, 対照より MPO の増加をもっていたが, 差は統計学的に有意ではなかった
 長期の酵素置換療法は, MPO レベルを減少させず, または血管病イベントのリスクを除去しなかった
 Kaneski et al. (2006)は, Fabry 病での MPO 増加は, 反応性酸素に反応して好中球により産生されると仮説した

●Faggiano et al. (2006) は, Fabry 病患者で内分泌腺の機能と形態を調べるため, Fabry 病患者18例と性と年齢をマッチさせた健常人18例で, 甲状腺, 性腺, 副腎および成長ホルモン/IGF1軸を評価した
 18例中10例は酵素置換療法を受けた
 Fabry 病患者は対照より高い TSH 基礎値をもっていた (TSH; 188540) (P < 0.01)
 3例は抗甲状腺抗体陰性のサブクリニカル原発性甲状腺機能低下症の早期と診断された
 月経異常, 流産または介助分娩が Fabry病女性の89%で発見された
 精子無力症, 乏精子症または療法が, 精液分析で Fabry病男性全員で発見された
 Fabry 病患者は対照より高い循環 ACTHとコルチゾール低値をもっていた (P < 0.05)
 酵素置換療法を受けている患者では, 250μg ACTH試験へのコルチゾール反応低下が10%で発見された
 →ACTH刺激コルチゾールの頂点は有意に健康状態プロフィールと相関していた (P < 0.05)
 Faggiano et al. (2006) は, 生命を脅かす状態 (例, 副腎不全など)を含む多様な潜在的内分泌機能障害が, Fabry病患者で生じると結論した
 内分泌機能障害は, 既に酵素置換療法を受けている患者でも存在し, 部分的に不良なQOLと関係していると結論した

● Crosbie et al. (2009) は, Fabry 病の成人患者28例の心理学的側面を評価する性格質問表を使って, 患者がいくつかのスケールの有意に高いスコアをもつことを発見した
 →心気症, うつ, ヒステリー (一般集団や慢性心疾患患者との比較)
 しかし, 心理学的側面は慢性疼痛患者に類似していた
 Fabry 患者は, 高いレベルの疼痛, 高い気温に耐えられない, 疲労感または虚弱, 胃腸管障害を報告した
 Fabry 患者は, 健康問題に心を奪われているようにみえ, 孤独, 不幸, 心配, 絶望, 情緒動揺となり, この慢性衰弱性疾患の重篤な性状を示した

生化学的特徴
●Aerts et al. (2008) は, Fabry 病患者が血漿中脱アセチル化 Gb3 (globotriaosylsphingosine, or lyso-Gb3) の劇的増加をもつことを発見した
 著者らは, lyso-Gb3 は高度に親水性で, このことが何故長年見過ごされてきたかを説明するかもしれないことに気付いた
 オランダ人大家系を含む Fabry 病数例の血漿測定は, 若年でのヘミ接合体で血漿 lyso-Gb3 の著明な増加を示した
 ヘテロ接合体の女性保因者は, 軽度の lyso-Gb3 増加をもっていた
 詳細な検討は, これらの濃度の Gb3 が Gb3 蓄積を促進し, 平滑筋細胞増殖を誘発し, GLSA 活性を抑制することを示した
 酵素置換療法は, 減少はするが正常化はしない lyso-Gb3 血漿レベルとなった
 Aerts et al. (2008) は, lyso-Gb3 高値が平滑筋血管内皮細胞増殖, ヘテロ接合体女性での症状, Gb3 のリソソーム外蓄積などの Fabry 病でよくわかっていない現象を説明すると主張した

● Schiffmann et al. (2013)は, 酵素置換李朝の前後をみた Fabry 病の男性73例で, globotriaosylceramide 濃度の変化は, 推定糸球体濾過率または左室量指数での Fabry 病関連変化の予測に対して有用なバイオマーカーにはみえないことを発見した

診断
●Kint (1970) は, alpha-galactosidase 活性は, 男性患者の白血球で欠損しており, 女性保因者もこの方法で証明できることを示した
●Moser (1983) は, Cable ら(1982)が記載した尿中 trihexoside アッセーが, 保因者の証明に最も信頼できる方法だと考えた

●Kirkilionis ら(1991) は, 30例の患者男性と50例の保因者女性と思われる人を含む Nova Scotia 家系を記載した
 遺伝子の主要な変化はないが, 遺伝子の 3' 側にある多型 NcoI 部位のまれなアレル (頻度 = 0.20) と連鎖していた
 これは保因者の証明の助けとなる
 調べた17例の義務的保因者全員が証明された
  6例は酵素アッセーで保因者とは証明されなかった

●Germain ら(1996) は, GLA遺伝子の急速スクリーニングに fluorescence-assisted mismatch analysis (FAMA) を使用した
 変異は9つの関連のない家系の患者で証明された
 7つの以前に記載されていない配列変異では, 3つは早期終止を生じたので明らかに病的であった
  他の4つは, 1つのスプライス部位変異と3つのミスセンス変異であったが, 遺伝子とそのプロモーターの完全なスキャンで発見されたものであった
 彼らは FAMA は直接配列決定より信頼できると主張した
 ヘテロ接合体は無症候性で酵素値は正常範囲内であるので, 遺伝相談に有用な診断試験を提供した
●Germain and Poenaru (1999) は, 変異の検出とヘテロ接合体の証明に, ミスマッチの蛍光化学分割を使用したさらなる経験を報告した

●Spada et al. (2006) は, 乾燥血液濾紙での alpha-Gal A 活性測定による Fabry 病の新生児男児連続 37,104人でのスクリーニングを報告した
 12例または1/3,100男児が, 酵素活性欠乏と GLA 変異をもっていた
 分子モデリング研究と変異酵素活性の in vitro 研究は, 後半発症:古典的表現型をもつ患者=11:1 を示した
 患者での後半発症表現型の高い頻度は, いつスクリーニングを行うべきかというい倫理的問題を生じた
  新姓聞きまたは早期成人期 (他の治療可能な成人発症疾患のスクリーニングと組み合わせて)

● Fellgiebel et al. (2009) は, Fabry 病の25例を構造的脳MRIとMRアンギオで評価し, 患者らは対照に比しいくつかの脳動脈の有意に拡大した直径をもつことを発見した
 →脳底, 中大脳, 後大脳および頸動脈を含む
 患者の87%が, 脳底動脈直径のみで異常だと分類できた (感受性95%; 特異性 83%)
 脳底動脈直径の違いは, 患者と対照を区別するのに, 明らかに白質病変負荷より優れていた
  Fellgiebel et al. (2009) は, MRアンギオで測定された脳底動脈直径は, Fabry病での脳病変の早期検出とモニタリングに有用であると結論した

●Balendran et al. (2020) は. Fabry 病が疑われた女性 11,948 人の乾燥血液スポットでalpha-Gal A 酵素活性と lyso-GL-3 レベルを測定した
 1つ. または両方の生化学試験が異常の時は Sanger sequencing によりGLA遺伝子をシークェンスした
 著者らは. さらに. 正常な alpha-Gal A 酵素活性と正常なlyso-GL-3 値をもつ患者389レオで GLA sequencing を行った
 彼らは. 低い alpha-Gal A酵素活性とlyso-GL-3 上昇が Fabry 病診断で 97%陽性予測価値をもつことを発見した
 正常 alpha-Gal A 酵素活性と lyso-GL-3 上昇は診断で 39%陽性予測価値をもっていた
 alpha-Gal A 酵素活性低値と正常 lyso-GL-3 は診断で6%の陽性予測価値をもっていた
 完全な生化学的試験をもつ女性には GLAの病的バリアントはなかった
 Balendran et al. (2020) は. alpha-Gal A 活性と lyso-GL-3 の相補的診断試験は女性での Fabry 病の検出に対して診断価値を改善すると結論した
 したがって. 彼らは. 陽性またはボーダーラインの生化学試験 (alpha-Gal A 酵素活性+/- lyso-GL-3)をもつ女性では, GLA 遺伝子 sequencing は行われるべきで. もし両方が正常なら. sequencing は必要ないと推奨した
 低いalpha-Gal A 酵素活性をもつ男性では. lyso-GL-3 試験はオプションで. 遺伝子sequencing は行われるべきである
 著者らは. lyso-GL-3 が低値かもしれない発端者をもつ女性または若年の症状のある人での. 無類の診断試験としては使用できないと述べた
 遺伝子検査はこれらの症例では常に必要とされる

臨床管理
●Eng et al. (2006) は, Fabry 病患者えの多臓器病変の評価と管理についてのガイドラインを出版した

●Wang et al. (2011) は, リソソーム蓄積症の発症前患者の診断確認と管理の ACMG 標準とガイドラインを記載した

腎移植
●Clement ら(1982) は, 腎移植の成功例を報告した
 貧血の是正と他の臨床症状の著明な改善があった
●Bannwart (1982) は, 移植後12年の剖検を記載した
 光顕と電顕で移植腎に Fabry 病の組織学的再発はなかった
●反対に Faraggiana ら(1981) は, 移植後6か月で死亡した1例の腎を調べた
  移植腎での広範な再発を発見した
  galactosidase A 活性の循環性抑制因子の証拠はなかった

●Friedlaender ら(1987) は, 腎移植前と8年後の患者の腎生検を提示した
 移植は正常機能を維持し, 移植歴は異常を示さなかった
 患者は仕事に復帰し, 先端感覚異常は治癒した

酵素置換療法
●Mapes ら(1970) は, 2例で活性酵素 (ceramide trihexosidase)を提供するため正常血漿を注入した時, 血漿 galactosylgalactosylglucosylceramide レベルが低下するのを証明した

●Fan ら(1999) は, Fabry 病の分子療法戦略を提案した
 競合的抑制因子が抑制下細胞内濃度で '化学的シャペロン (他のタンパクやタンパク複合体の適正な折りたたみや構築を行うタンパク)"として投与される
 多数のFabry 病患者の変異酵素の残存活性は, いくつかの酵素は正常 alpha-Gal A に類似した動態特性をもつが, 特に中性 pH では有意に不安定であることを示している
 生物合成プロセッシングが Fabry 病患者の培養線維芽細胞で遅れていた (Lemansky ら, 1987)
 変異タンパクは細網内皮系で集積を形成し (Ishii ら, 1996), ある変異での酵素欠乏はおもに細網内皮系から出られないことが原因で, 酵素の過剰な分解を生じる
●Fan ら(1999) と Asano ら(2000) は, alpha-Gal A の潜在的競合的抑制因子である1-deoxygalactonojirimycin (DGJ) が, 細胞内酵素抑制に通常必要な濃度以下で投与される時に, Fabry 病患者のリンパ芽球の酵素活性を効率的に亢進すると報告した
 DGJ は変異酵素の輸送と成熟を促進するようにみえた
 変異 alpha-Gal A を過剰発現するトランスジェニックマウスへの DGJ の傾向投与は, いくつかの器官で酵素活性を上昇させた

●Schiffmann ら(2000) は, Fabry 病への効果的酵素置換療法を発達させるため, ヒト皮膚線維芽細胞の transfection により産生された alpha-galactosidase A 静注の安全と薬物動態を確立するため臨床試験をデザインした
 全例で輸液はよく耐えられた
 酵素注入後約2日の肝組織の免疫組織染色で, いくつかの細胞型で alpha-galactosidase が証明された
  mannose 6-phosphate receptor (M6PR; 154540)を通してのびまん性の取り込みが示唆された
 肝の組織半減期は24時間以上であった
 潜在的に臨床的意義のある基質減少の程度は, alpha-galactosidase A 1回投与後の患者で glycosphingolipid globotriaosylceramide (Gb3; 別名 ceramidetrihexoside) レベルの研究で観察された

●2つの異なって産生された酵素剤が, 独立して Fabry 病の治療で治験された
 1つは Chinese hamster ovary (CHO) により古典的組換法でつくられたもの (agalsidase-beta, Fabrazyme)
 1つは the alpha-Gal A 遺伝子の活性化されたプロモーターを使って培養ヒト皮膚線維芽細胞でつくられたものe (agalsidase-alpha, Replagal)
 両者で, 組織生検で脂質基質減少が観察された (Eng et al., 2001; Pastores and Thadhani, 2001; Schiffmann et al., 2001)
 alpha-Gal A mRNA は編集され, 相当する生理学的機能をもつphe396-to-tyr conversion タンパクを共産生すると示唆されているが (Novo et al., 1995), Blom et al. (2003)は, どちらの組換酵素でも, タンパクまたはRNAレベルでの編集の存在を示唆するものはなかった

●Waldek (2003)は, PR 間隔の期間はFabry 病患者の心疾患の重症度と, 治療への反応への有用なマーカーかもしれないと示唆した
 このことは酵素置換療法によい反応をもつ患者での観察に基づいていた
 PR 間隔と心 globotriaosylceramide 値は, 正常値に回復し, 左室拍出分画の増加により示された心機能の改善があった
 PR 間隔の急速な増加は心 glycosphingolipid 値の劇的な低下とともに生じた

●Wilcox ら(2004) は, agalsidase-beta (組換ヒト alpha-glycosidase A) での30-34か月の酵素置換両方は, 連続的血漿globotriaosylceramide (GL-3) 値の低下, 維持された内皮 GL-3 クリアランス, 安定した腎機能および好ましい安全プロフィールとなった

●Spinelli et al. (2004) は, 臨床, 心電図および心エコー評価で, algasidase-beta 治療前と, 6か月および12か月後の Favry 心筋症9例を調べた
 12か月時, 心室中隔の厚さと左室量は有意に減少し (両者とも p < 0.01), 肺静脈流速度波と心房収縮での僧帽弁波との間隔が減少した (p < 0.01)
 Spinelli et al. (2004) は, Fabry 心筋症患者の酵素置換療法は, 左室量を減少させ, 固さを軽減すると示唆した
 (Pisani (2005) は, p 波はアブストラクトでは間違っており, Spinelli et al. (2004) の論文での図では正しいと述べた)

●Tajima et al. (2009) は, チャイニースハムスター卵巣細胞で alpha-galactosidase A (GLA)基質特異性をもつ修飾された alpha-N-acetylgalactosaminidase (NAGA; 104170) をデザインしてつくった
 酵素は, GLA 人工基質である 4-methylumbelliferyl-alpha-D-galactopyranoside の分解を触媒する能力を獲得したが, NAGA 基質は触媒しなかった
 血清で安定性を示し, 細胞への取り込みのためd mannose 6-phosphate 残基をもっていた
 修飾NAGAとGLAとの免疫学的交叉反応性はなく, 修飾 NAGA は組換GLAで治療された Fabry 病患者1例からの血清に反応しなかった
 Fabry 病患者1例の培養線維芽細胞では, 修飾された酵素は蓄積された globotriaosylceramide (Gb3) を分割した
 Fabry マウスへの静注は, 肝, 腎および心でのGb3蓄積を防止し, これらの器官の病的変化を改善した
 Tajima et al. (2009) は, この修飾NAGAは, Fabry 病治療での安全な酵素を約束すると結論した

●Germain et al. (2013) は, Fabry 病の未治療男性での左室肥大の進行を評価し, 治療された男性と比較した
 彼らは, 1 mg/kg agalsidase-beta 2週間の治療をうけた男性115例と未治療男性48例からの経時的 Fabry 登録データを分析した
 測定は, 少なくとも2年のベースライン左室量と少なくとも1回の左室量測定が含まれていた
 患者は, 鰓室量傾斜により4群に分けられた
 多変量ロジスティック回帰解析は, 左室肥大進行と連関する因子を証明した
 治療が18歳から30歳未満で開始された男性 (n = 31)では, 平均左室量傾斜は -3.6 g/年で, その年齢の未治療男性 (n = 15)では +9.5 g/年であった (p < 0.0001)
 未治療男性は, 治療男性に比較し, 左室量の早い増加をもつリスクは3.4倍であった (odds ratio 3.43; 95% confidence interval 1.05-11.22; p = 0.0415)
 40歳または40歳以上のベースラインも, 30歳以下と比較して左室肥大進行と連関していた (odds ratio 5.03; 95% confidence interval 1.03-24.49; p = 0.0457)
 Germain et al. (2013) は, 2年または2年以上の agalsidase-beta 治療は, Fabry 病男性での左室量を改善または安定化するかもしれないと結論した

●Germain et al. (2015) は, agalsidase で治療された Fabry 病患者52例の10年の経過を報告した
 治療開始の患者の平均年齢は30歳であった
 →11例は40歳以上であった
 治療開始時, 20例は腎病変が高く, 32例は低かった
 大多数の患者 (81%)は, インターバルの間重度の臨床症状はもたなかった
 94%は.研究終了時生存していた
 10例は全部で16の副作用を報告した
 →卒中が最も多く, 次に重度の腎イベント (透析, 移植)と心イベントであった
 腎疾患は治療にも関わらずほぼ全例で進行したが, 若年で治療された患者および出口で低い腎病変をもつ患者ではより緩徐で軽度であった
 平均左室後壁の厚さと心室間中隔の厚さは不変のままで, 治療された患者では正常であった
 この所見は agalsidase での治療は Fabry 病では効果的で, 早期の治療が最も有益であることを示した

遺伝子治療
●Qin ら(2001) は, Takenaka ら(2000) により記載された, マウスモデルで造血細胞の ex vivo 誘導と移植 Fabry 病の遺伝子療法アプローチ効率での著明な改善を報告した
 Qin ら(2001) は, 選択できるマーカーとして, 治療的 alpha-gal A 遺伝子とヒト IL2R-alpha 鎖遺伝子 (CD25; 147730) の療法の発現を可能にした新しい bicistronic なレトロウイルスベクターを用いた
 IL2R-alpha の共発現はいろんな誘導ヒトおよびマウス細胞の選択的 immunoenrichment (前選択) を可能にした
  alpha-gal A 酵素の亢進された細胞内および分泌活性を生じた
 この結果はCD25-をもとにした前選択戦略は, Fabry 病と他の疾患での ex vivo 造血幹細胞/祖先細胞遺伝子療法の臨床的使用をすすめるかもしれない

Migalastat 治療
●Hughes et al. (2017) は. 以前に酵素置換療法 (enzyme replacement therapy; ERT)で治療された Fabry 病患者で migalastat の腎機能への効果を調べるため18か月の randomized active-controlled study (既存治療との比較試験) を行った
 心への効果. 疾患情報. 患者により報告された結果および安全性も調べられた
 ERTを受けた患者 (88%は多臓器病変あり)の57例の紫衣腎 (56%が女性) がmigalastat への予備的細胞の反応性に基づき. open-label migalastat の18か月投与か. ERT 維持かにランダムに分けられた
 Migalastat と ERT は腎機能に類似した効果をもっていた
 左室 mass index は migalastat 治療で有意に減少した (-6.6 g/m(2), 範囲 -11.0 ~ -2.2)
 ERTと有意な変化はなかった
 前もって定義された腎. 心または心血管イベントが migalastat 群で29&%, ERT群で44%生じた
 血漿 globotriaosylsphingosine が低値を持続し. ERTからmigalastat へのスイッチ後も安定していた
 患者より報告された結果は両群で差がなかった
 Migalastat は一般的に安全でありよく耐えられた

マッピング
●Opitz et al. (1965)は, Fabry 病とX染色体との連鎖を報告した
●Johnston et al. (1969) は, Fabry 対 Xg のrecombination fraction が0.24 (95%信頼限界, 8-49.8%) と, 角化血管腫対 deutan が 0.17 (95% 信頼限界, 1-50%)であることを発見した
●Johnston and Sanger (1981)は, Xg と Fabry 連鎖の全てのデータを再分析し, 全ての組換率で negative lod scores を得た

●MacDermot ら(1987) は, Fabry 病と3つの DNA マーカー DXS87, DXS88, および DXS17との間に組み替えがなかった
 各々 at theta = 0.00 (upper confidence limit 0.10)で maximum lod scores = 6.4, 6.4, 5.8 であった
 DXYS1 は連鎖しなかった

分子遺伝学
●Romeo and Migeon (1970) は, 変異酵素での構造異常の証拠を提示した (正常より遅い熱による不活性化と異なる K(m) 値)

●Bernstein ら(1989) は, 130の関連のない家系の患者男性で GLA 遺伝子のサザン解析をおこない, 6つの異なる遺伝子再構成と1つの MspI 部位の閉塞となるエクソン点変異を発見した
 5つの部分的遺伝子欠損が検出された (0.4 から 5.5 kb まで)
 4つは多くの Alu 配列を含むエクソン2に切断点があった
 6番目のゲノム再構成はエクソン2-6を含む約 8 kb の領域が相同であるが非均等交叉により重複しているのが証明された
 MspI 部位閉塞はエクソン7にあり, コード配列の1066位のC-to-T transitionの結果であった
 Fabry 病で証明された最初の点変異の結果は arg356-to-trp 置換を生じ, 酵素の動態特性と安定性を変えた

●Bernstein et al. (1989)は, Fabry 病の患者で, GLA 遺伝子変異を証明した (300644.00001)
 置換は酵素動態特性と安定性を変化させた
●Eng et al. (1993)は, Fabry 病患者で GLA 遺伝子の18の異なる変異を証明した (例, 300644.0012; 300644.0013; 300644.0018-300644.0022)

●Davies et al. (1993) は, 古典型 Fabry 病の関連のない9例で GLA遺伝子の7つの変異を発見した
●Eng and Desnick (1994) は, Fabry病の原因となる15の GLA遺伝子再構成, 3つのGLAmRNA プロセッシング異常および31のGLA点変異をレビューし表にまとめた

●Blanch et al. (1996)は, SSCP 解析と続くシークェンシングにより, 古典的重症 Fabry 病の9例で病的変異を証明した

●Sawada et al. (1996)は, 中等度蛋白尿を含む腎症状のみをもつ Fabry病の45歳男性で, GLA 遺伝子の変異を証明した (300644.0003)
 変異は彼の母から遺伝されていた
 患者は, 腎症状のみが証明された点がユニークであった

●Verovnik ら(2004) は, Fabry 病の最初のスロベニア人家系を報告した
 GLA 遺伝子の asn272-to-ser 変異 (N272S; 301500.0062) が, 男性7例 (双生児1組を含む) と女性10例で証明された
 家系の患者は, 著明な表現型異質性を証明した

修飾遺伝子
●内皮の nitric oxide synthase (NOS3; 163729) は, 血管壁の正常な機能の調節に鍵となる役割をもつ
●Heltianu ら(2002) は, Fabry 病男性で NOS3 の2つの多型バリアントの比較的高い頻度を発見した
  alpha-galactosidase A 遺伝子の変異に加え, NOS3 の差異が表現型決定で意義があるかもしれないと示唆した

遺伝子型/表現型相関
●Auray-Blais et al. (2008)は, Fabry病患者小児32例と成人78例で, GLA 遺伝子の35の異なる変異を証明した
  ミスセンス変異 (76.4%), ナンセンス変異 (16.4%), フレームシフト (3.6%), おおびスプライス部位異常 (3.6%
 41例は酵素置換療法で治療されていた
 個々の変異グループ内には幅広い範囲があったが, 遺伝子型と尿中 Gb3/クレアチニン排泄との間に有意な相関が存在した
 →ミスセンス変異は一般的に低値となった
 尿中 Gb3/クレアチニン排泄と性および, 尿中 Gb3/クレアチニン排泄と治療との間にも相関があった
 年齢とは相関はなかった
 Auray-Blais et al. (2008) は, 同じフィルター紙検体から溶出される尿中Gb3とクレアチニンの同時分析を可能とする, ltiplex liquid chromatography-tandem mass spectrometry 法を作り使用した

集団遺伝学
●Fabry 病の頻度は, 1/55,000 出生男児と推定されている
 しかし, この数字は本当の頻度を下方推定している
 特に, 本疾患の軽症バリアントについて (Clarke, 2007)

● Spada et al. (2006) は, 新生児スウェーデン研究をもとに, Fabry 病の頻度を 1/3,100 - 4,600 人と推定した

命名
●血管の特性をもつ皮膚病変は, '角化血管腫' という名前の基盤である
 角化血管腫は, 他のいくつかのリソソーム病で生じ, Fabry 病でないことがあるため, 祖名である 'Fabry 病' の使用が好ましい
 Anderson (1898) の重要な光顕を無視することにはなるが
 ドイツのドルトムントの Fabry は1898年に最初に本疾患を記載し, 1930年に再び記載した

歴史
●Peltier et al. (1977) は, Fabry 病をもつが正常な alpha-galactosidase と, alpha-fucosidase を含むいくつかの他のリソソーム酵素が正常な一卵性双生児男児を報告した
 著者らは, これを 'pseudo-clinical Fabry disease' と呼んだ

動物モデル
●Ohshima ら(1997) は遺伝子標的により GLA-欠損マウスをつくった
 ノックアウトマウスは完全 alpha-galactosidase A 活性欠損を示した
 彼らは10週では臨床的に正常であった
 電顕では同心性の層状封入体が腎でみられ, alpha-D-galactosyl 残基に特異な蛍光レクチンを使ってのconfocal 顕微鏡検査は腎と培養線維芽細胞で基質の沈着を示した
 脂質解析は肝と腎で著明な ceramide trihexaside の蓄積を明らかにした
 ノックアウトマウス由来の培養胎芽線維芽細胞での酵素活性欠乏と末端にalpha-galactosyl をもつ物質の蓄積は, 正常ヒトGLA cDNAを細胞に transduce すると是正された

●Ohshima ら(1999) は GLA 欠乏マウスで年齢による Fabry 病の進行を明らかにした
 表現型への骨髄移植の効果を調べた
 欠乏マウスでの組織病理的解析は肝の Kupffer 細胞と皮膚マクロファージでのサブクリニカルな病変を示したが, 内皮細胞で明らかな病変はなかった
 globotriaosylceramide (Gb3) の蓄積と患部内臓での病変は年齢とともに増加した
 野生型マウスからの骨髄移植による治療は, 肝, 脾および心での蓄積 Gb3 の除去と, GLA 活性の増加を生じた
 これらの所見は骨髄移植は Fabry 病患者での骨髄移植の役割を示唆した

●遺伝子誘導された細胞での alpha-galactosidase A の過剰発現はこの酵素の分泌を生じる
 分泌された酵素は誘導されていない細胞により, おそらく受容体仲介の endocytosis により取り込み可能である
 bystander 細胞により是正は局所的または全身的に血中に酵素が循環した後生じるかもしれない
●Takenaka ら(2000) は, Fabry 病の alpha-gal A-欠損マウスモデルでの長期遺伝子是正の研究を報告した
 酵素欠損のある骨髄単核球 (BMMCs) が alpha-gal A をコードする retrovirus により transduce され, 凖致死および致死的に放射線を照射した酵素欠損マウスに移植された
 一次レシピエント動物は26週まで経過観察された
 BMMCs はその後二次レシピエントに移植された
 全レシピエント群で脳を除く全器官で, 酵素活性の増加とglobotriaosylceramide 蓄積の減少が観察された
 これらの効果は transduceされた細胞の比率が低くても生じた
 この所見は Fabry 病患者由来の骨髄細胞の遺伝的是正は患者の表現型是正に有用かもしれないことを示す
 このアプローチは Fabry 病患者での酵素の長期連続源を提供するかもしれない

●Ioannou ら(2001) は, 胎芽幹細胞の相同組換えによりつくられた alpha-Gal A-欠損マウスでの Fabry 病の酵素置換療法の臨床前研究で, 組織および血漿globotriaosylceramideの量依存性クリアランスを証明した

●Prigozy ら(2001) は, Gla-欠乏マウスからの脾抗原提示細胞は, NK T 細胞へ, alpha-galactosylceramide (alpha-GalCer) またはr 6-prime-linked alpha-GalGalCer を提示するが, 2-prime-linked alpha-GalGalCer は提示できないことを発見した
 これらの糖脂質は全て CD1D (188410) 分子により提示された
 著者はまた, Gla-欠損マウスは脾 NK T 細胞数とalpha-GalCer への反応能力を選択的に減少することに気づいた

●Jung ら(2001) は, 正常な GLA 遺伝子 (cDNA) の肝などの貯留器官への拡散は, 欠損酵素の循環濃度是正の誘発に十分かもしれない可能性を調べた
 彼らはヒト酵素をコードしている組換えアデノ関連ウイルスベクター (AAV) を構築し, Fabry マウスの肝門脈へ注入した
 注入2週間後, 肝での酵素活性は正常マウスの20-35%であった
 変換動物は, 治療ご6か月の間, 処理されなかった Fabry 病対照と比較すると, 肝と他の組織でより高い酵素レベルを持続した
 上昇した酵素レベルに平行して, 処理後2週と5週でほぼ正常に近い globotriaosylceramide 値の有意な減少が生じた
 より低い Gb3 レベルは, 肝, 脾および心で25週まで持続し, ウイルスまたは酵素に反応して有意な免疫反応はなかった
 また, 肝毒性の兆候は投与後しょうじなかった
 Jung ら(2001) は, AAV 仲介性遺伝子トランスファーは Fabry 病および, おそらく他の代謝性疾患の治療に有用かもしれないと示唆した

●Takahashi ら(2002) は, alpha-gal A 遺伝子を含む AAV ベクターをノックアウトマウスで Fabry 病の治療に使用した
 遺伝子を含むベクターは, 四頭筋に注射された
 血漿での酵素活性の上昇は, 抗体発生なく少なくとも30週持続した
 治療されたマウスのいろんな器官の酵素活性は, 正常マウスの5-20%であった
 これらの器官に蓄積された globotriaosylceramide は, 注射後25週までに完全に除去された
 治療マウスの心電図は治療後25週で心肥大の構造的改善を証明した

(ノート2; SHN)
●この臨床症候群は, 2人の皮膚科医により1898年に独立して記載された
 英国の Anderson (1898) とドイツの Fabry (1898)
●特徴的皮膚病変は, Fabry にこの疾患を "angiokeratoma corporis diffusum universale" と呼ばせた
●本疾患は, alpha-galactosidase A の活性欠損の結果である
(Brady RO et al 1967, Desnick RJ et al 1973)
 →7つのエクソンを含むXq22に位置する遺伝子によりコードされるリソソーム酵素である
(Calhoun DH et al 1985, Davies J et al 1994, Eng CM, Desnick RJ 1994, Eng CM et al 1994, Ploos van Amstel JK et al 1994)
●酵素障害は, 糖脂質 globotriaosylceramide の全身性蓄積を生じる
 特に, 血管の内皮, 外被および平滑筋細胞のリソソームと, より軽度に, 結合織の組織球と細網細胞に蓄積する
(Desnick RJ et al 1995)
 患者男性での, 進行性内皮糖脂質沈着は, 虚血と梗塞となり, 主要な臨床症状を生じる
(Carsuzaa F et al 1985, Yanagawa Y et al 1988)
●本疾患は, ヘミ接合体男性で, 完全浸透と表現度の差異を伴うX連鎖劣性形質として遺伝する
(Ko Y-H et al 1996, Nagao Y et al 1991, Nakao S et al 1995, Von Scheidt W et al 1991)
●大多数のヘテロ接合体女性での発現は角化症に限定されるが, 少数では男性患者と同じような重症症状が記載されている
(Bird TD, Lagunoff D 1978, Broadbent JC et al 1981)
●患者男性の疾患の発症は, 通常, 小児期または思春期に生じる
 早期症状には, 四肢の重度疼痛の周期性発症 (先端感覚異常), 角化血管腫の出現, 減汗, および特徴的角膜および水晶体混濁がある (Desnick RJ et al 1995, Schachern PA et al 1989)
 年齢が進むにつれ, 進行性血管病変は, 虚血と梗塞の原因となり, 心, 大脳, 腎血管病を生じる
 典型的には30-40歳代で死亡する
(Kaye EM et al 1988, Kramer W et al 1985, Morgan SH et al 1990, Yanagawa Y et al 1988)
●血液型 B型または AB型の患者は, より重症の経過をたどる
 B型物質も alpha-galactosidase A 活性の欠乏により蓄積するため (Desnick RJ et al 1995)

●診断的顔貌はない
 しかし, 前頭突出と下顎突出および口唇突出が数例の男性患者で記載されている
 多くの患者は暦年齢より若くみえる (Wise D et al 1962)

皮膚
●皮膚の血管病変 (角化血管腫) は, 皮膚の表面層の点状の暗赤色ないし青色の血管拡張のクラスターとしてみられる
 病変は, 平坦, または軽度上昇し, 圧力により蒼白とならない (Werninghaus K et al 1995)
 これらの病変の上は軽度過角化症かもしれない
 通常小児期に出現し, 年齢とともに, サイズと数が進行性に増加する
 特徴的には, これらの病変は臍部と膝の間で最も濃い (腸仙骨部, 陰嚢, 後部胸郭, 上腿, 鼠蹊部, 臍の上)
 両側性対称性の傾向がある (Desnick RJ et al 1995)
 顔はオトガイ下部を除いて, 侵されうる
●特徴的皮膚病変のないバリアントが記載されている
(Ainsworth SK et al 1978, Bach G et al 1982, Von Scheidt W et al 1991)
●減汗症が多い症状で, 萎縮性または疎な汗腺と皮脂腺が報告されている
(Sher NA et al 1979, Tarnowski WM, Hashimoto K 1969)
●男性はひげそりの頻度が少なく, 体毛は少ないかもしれない


●眼症状には, 結膜および網膜血管の動脈瘤性拡張と蛇行, および, 特徴的角膜および水晶体変化がみられる
(Sher NA et al 1979)
 結膜および網膜血管病変は多く, びまん性全身性血管病変の一部である
 角膜症は, びまん性のかすみと, 角膜上皮の中心頂部から伸びる渦状の線状が特徴である
 角膜病変は, クロロキン中毒でみられる変化に類似し, スリットランプ顕微鏡で観察される (Desnick RJ et al 1995)
 角膜病変は全てのヘミ接合体男性と, ヘテロ接合体女性の約80%で生じる
(Macrae WG et al 1985, Sher NA et al 1979)
 水晶体変化には, 男性の約30%でみられる, 顆粒状の全部被殻または被殻下沈着と, ヘミ接合体男性とあるヘテロ接合体女性でのユニークな線状混濁 ("Fabry 白内障"と呼ばれ, retroillumination で最もよく観察される) がある
 混濁は, 後部被膜近くの, 微細な顆粒状物質の白色のスポーク状沈着として出現する (Sher NA et al 1979)
 これらの病変は視力を障害しない

心, 大脳および腎血管症状
●年齢とともに, 進行性血管系病変の結果主要な病的症状が出現する
 疾患早期に, 特徴的複屈折性の"Maltese crosses (マルタ十字架)"を伴う円柱, 赤血球および脂肪封入体が, 尿沈渣に出現する
 タンパク尿, 等張尿および腎機能の徐々の悪化と窒素血症の発生が, 10-30歳代で生じる (Desnick RJ et al 1995)
●心血管所見には, 高血圧, 左室肥大, アンギーナ, 心筋虚血または梗塞, 心筋症, およびうっ血性心不全がある
(Broadbent JC et al 1981, Calhoun DH et al 1985, Desnick RJ et al 1976, Elleder M et al 1990, Hillsley RE et al 1995, Kramer W et al 1985, Yokoyama A et al 1987)
●僧帽弁不全が最も多い弁病変である
(Desnick RJ et al 1976, Sakuraba H et al 1986)
●心電図および心エコー異常が多い
(Goldman M et al 1986, Yokoyama A et al 1987)
●大脳血管症状は, 主に多巣性の小血管病変の結果である
●死亡は, 尿毒症または心または大脳血管病が原因のことが多い (Maisey DN et al 1980).

●いろんな組織の顕微鏡検査は, 糖脂質の蓄積を証明した (主に血管の内皮, 上皮周囲および平滑筋細胞, および角膜上皮細胞, 腎糸球体と尿細管, 心筋線維, 自律神経節細胞, 末梢 Schwann 細胞と皮膚神経) (Cable WJL et al 1982, Hozumi I et al 1980, Kaye EM et al 1988)
 泡沫性の脂質を帯びたマクロファージが骨髄とリンパ節でみられる

先端知覚異常
●本疾患の単一の最も衰弱させる症状は, 疼痛である
 典型的には, 患者男性は, 小児期に指趾の極度の焼けるような疼痛発症のエピソードを経験する
  思春期により頻回により重度になるかもしれない (Shelley ED et al 1995)
 これらの有痛性先端知覚異常は, 数日ないし1週間持続し, 微熱と赤沈亢進を伴うかもしれない
 これらの症状は, リウマチ熱と誤診されるかもしれない
 10-20歳代で, これらの反復性疼痛エピソードは, 通常発熱を伴いまれにのみ生じるかもしれない
 しかし, ある患者では, 進行性により頻回により重度になり, 疼痛は四肢近位部に放射し, まれに1-2週持続するかもしれない
 患者は, 疼痛で長期間再起不能かもしれず, 弱まることがないので, 自殺を試みることがある
 先端知覚異常の病因は, 自律神経障害による (Caggana M et al 1997), 末梢神経が含まれる (Ohnishi A, Dyck PJ 1974)かもしれない
 これらのエピソードの頻度と重症度は, phenylhydantoin と carbamazepine の使用により減少される (Lenoir G et al 1977, Lockman LA et al 1973)

他の臨床所見
●嘔気, 嘔吐, 下痢, および腹痛または側腹痛が多い胃腸症状である (Flynn DM et al 1972, Friedman LS et al 1984, O'Brien BD et al 1982)
 他の少ない症状には, 下肢の高度のリンパ浮腫と呼吸困難がある (Brown LK et al 1997, Pyeritz RE et al 1982)
●筋骨格所見には, 指の DIP 関節の永久的変形や, 大腿骨頭と距骨の無血管性壊死がある
●おそらく赤血球生存減少による軽度の正色素性正球性貧血が観察されている
●多くのヘミ接合体は成長遅滞または思春期遅発をもつようだ

口腔所見
●大多数の患者は, 対称性ピンポイントの斑状紫がかった色素斑 (角化血管腫)を口唇, 特に皮膚粘膜接合部近くの下口唇にもる
 正中のどちら側荷も生じる (Wise D et al 1962)
 病変は皮膚のものより小さい
 口腔粘膜は, より程度が軽い (Desnick RJ et al 1995, Wise D et al 1962)
 歯肉, 軟口蓋, および口蓋垂はごくまれに侵される (Schachern PA et al 1989, Wise D et al 1962)
 舌は侵されない
 鼻出血を伴う鼻粘膜病変が報告されている (Wise D et al 1962)
 難聴が知られている (Schachern PA et al 1989)
 スフィンゴ糖脂質蓄積が, ヘミ接合体男性の歯髄に証明されている (Desnick RJ et al 1972)

鑑別診断
●本疾患はヘミ接合体男性で, 先端知覚異常の既往歴, 特徴的皮膚病変の存在, および角膜+/-水晶体変化決定により診断可能である
 ヘテロ接合体は通常無症状である
 しかし, 患者の約80%は, スリットランプでみられる角膜病変をもつ
 皮膚病変は, 非常に分布が特徴的なので, 鑑別診断の必要性は非常にまれである
 遺伝性出血性毛細血管拡張症の病変はより大きく, 下部体幹や大腿部は含まれず, 数はより少なくより不規則である
 Fordyce 型の角化血管腫は, 通常, 陰嚢に限定される
 Mibelli 型角化血管腫は, 四肢と耳介の疣贅状病変をつくる (Desnick RJ et al 1995, Werninghaus K et al 1995)
 角化血管腫は, aspartylglycosaminuria, alpha-mannosidosis, fucosidosis, および galactosialidosis でもみられる

検査
●皮膚, 腎または他の組織の生検の組織学的および電顕的検査は, リソソームの副屈性の脂質封入体と層状封入体を示す (Desnick RJ et al 1995)
 全ての疑診例は, 血漿, 白血球, 涙または培養線維芽細胞またはリンパ芽球で α-galactosidase A 活性欠乏を証明することにより酵素学的に確定される
(Desnick RJ et al 1973, Desnick RJ et al 1995, Sorensen SH, Hasholt L 1980)
●出生前検出は, 第1三半期での胎盤絨毛または第2三半期での培養羊水細胞での alpha-galactosidase A 活性欠乏の証明により可能である (Kleijer WJ et al 1987)
●もし原因となる変異が知られているなら, 出生前診断は分子的手法をもちいて可能である
●女性保因者検出は, 変異解析により行われる (Ashto-Prolla P et al 1999)

●alpha-galactosidase Aをコードする cDNA のクローニング (Bishop DF et al 1987) は, 酵素欠損へ導く変異の分子的性状をさらに明らかにすることを可能にした (Bernstein HS et al 1989, Blanch LC et al 1996, Cariolou MA et al 1996, Eng CM, Desnick RJ 1994)
 リスクのある女性は, 臨床的, 生化学的, 免疫蛍光的および分子遺伝学的にヘテロ接合体の証明に調べられる (Itoh K et al 1993)

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2014/01/09
2015/06/11
2016/10/18 SNP
2017/06/16 RCV
2016/06/18 変異改訂
2019/05/08
2020/12/16 ノート/文献追加