疾患詳細

疾患詳細





#278000
Lysosomal acid lipase deficiency
(Cholesteryl ester storage disease; CESD)
(LIPA deficiency)
(LAL deficiency)
(Cholesterol ester hydrolase deficiency)
(Wolman disease, included)

リソソーム酸性リパーゼ欠損症
(コレステリールエステル蓄積症)
(LIPA 欠損症)
(LAL 欠損症)
(コレステロールエステル水解酵素欠乏症)
(Wolman 病, 含む)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代98 酸性リパーゼ欠損症

責任遺伝子:613497 Lipase A, lysosomal, acid (LIPA) <10q23.31>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abdominal distention (腹部膨満) [HP:0003270] [01801]
 Adrenal calcification (副腎石灰化) [HP:0010512] [2141]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hepatic failure (肝不全) [HP:0001399] [01811]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Nausea and vomiting (悪心嘔吐) [HP:0002017] [01425]
 Steatorrhea (脂肪便) [HP:0002570] [01818]
 
 <30%-79%>
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Ascites (腹水) [HP:0001541] [01802]
 Cachexia (悪液質) [HP:0004326] [18045]
 Growth delay (成長遅滞) [HP:0001510] [0130]
 Malnutrition (栄養失調) [HP:0004395] [18045]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 
 <5%-29%>
 Adrenal insufficiency (副腎不全) [HP:0000846] [2145]
 Bone-marrow foam cells (骨髄泡沫細胞) [HP:0004333] [2204]
 Esophageal varix (食道静脈瘤) [HP:0002040] [12308]
 Fever (発熱) [HP:0001945] [01413]
 
 
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cirrhosis (肝硬変) [HP:0001394] [01805]
 Death in infancy (乳児期死亡) [HP:0001522] [0114]
 Hepatic steatosis (脂肪肝) [HP:0001397] [12101]
 Protuberant abdomen (腹部膨満) [HP:0001538] [01801]

(UR-DBMS)
【一般】体重増加不良
 栄養障害
 嘔吐
 下痢
 脂肪便
 腸吸収障害
 腹部膨満
【肝】脂肪肝 (肝細胞と Kupffer 細胞)
 肝線維症
 肝硬変
 肝腫
【脾】脾腫
【内分泌】副腎石灰化
【検査】alanine aminotransferase (ALT)上昇
 lysosomal acid lipase 活性低値
 高コレステロール血症
 高トリグリセリド血症

(要約) Lysosomal Acid Lipase 欠乏症
(Acid Lipase 欠乏症; LAL 欠乏症)
●LAL 欠乏症の表現型スペクトラムは, 乳児期発症型 (Wolman 病)~遅発型 (コレステロールエステル蓄積病(CESD)) までみられる
●Wolman 病は, 栄養失調となる乳児期発症吸収障害, 肝マクロファージへのコレステロールエステルおよびトリグリセリドの蓄積による肝腫と肝疾患, 副腎皮質不全となる副腎石灰化が特徴である
 造血性幹細胞移植 (HSCT) での治療に成功しなければ, 古典的 Wolman 病の乳児は1歳以内に死亡する
●CESD は, Wolman 病に似たマナーで小児期にみられるが, 血清脂質異常, 肝脾腫, +/-肝酵素上昇などの所見が後に診断がつく以前にみられる
 遅発型CESDは, 動脈硬化 (冠動脈疾患, 卒中), 肝疾患 (肝機能障害+/-黄疸, 脂肪肝, 線維症, 肝硬変および食道静脈瘤の合併症, +/-肝不全), 二次性脾機能亢進 (貧血+/-血小板減少), +/- 吸収障害などがみられる
 CESDの患者は症状の重症度により正常な寿命をもちうる
●診断
 肝腫, 肝酵素上昇, 典型的脂質プロフィールなどの特徴的臨床所見で疑う
 →血清コレステロール, LDLリポプロテイン, トリグリセリド高値
  血清HDLリポプロテイン低値
 末梢血, 白血球, 線維芽細胞, 乾燥血液濾紙でのLIPAの2アレル病的バリアントの証明, または LAL 酵素活性欠損の証明で確定
●治療
 酵素置換療法 (sebelipase alfa);1 mg/kg/2週毎
 → Wolman 病では生命を助け, CESD では生活を改善する
 肝移植; 肝硬変と肝不全で進行した患者で
 Wolman 病: 経管栄養での栄養改善
 副腎不全があれば, corticosteroid と mineralocorticoid 置換
 CESD→コレステロール減少 (statins, cholestyramine, 低コレステロール/トリグリセリド食
 食道静脈瘤: nonspecific beta-blockers
●遺伝:常染色体劣性
●示唆する所見
1) Wolman 病 (乳児で)
 肝腫, 嘔吐, 下痢, 成長障害
 副腎石灰化があれば強く疑う
2) Cholesterol ester 蓄積病 (CESD) (早期小児期~成人で)
 肝腫, 肝疾患, 腸管壁への脂質蓄積, +/- 黄色板腫 (xanthelasma)
●一次検査
mg/dL   Total Cholesterol LDL   HDL  Triglycerides
正常    <200       <130   >50  <150
患者    106-428    147-292 8-87  60-443
患者平均  291       228    30  200
●遺伝子診断:LIPAの2アレル変異の証明
 1アレルのみ発見された場合は欠失解析を行う
配列解析での結果
Wolman 病:1アレル変異 1/7   2アレル変異 6/7
CESD: 1アレル変異2/31  2アレル変異 29/31
※肝生検は不要
●臨床症状
1) Wolman 病
 乳児は早くて生後1日で, 嘔吐, 脂肪便および腹部膨満を生じるかもしれない
 その他の乳児は成長障害により2-3週から2-3か月内に発症する
 肝のマクロファージでのコレステロールエステルやトリグリセリドの蓄積による肝腫が多くみられ劇的でありうる
 脾腫も同じメカニズムでみられうる
 胃腸管に疎っての脂質蓄積は肥厚した腸管壁を生じ, 栄養失調と消耗となる→下痢,体重減少
 脂肪肝は肝不全へ進行するかもしれない
 石灰化を伴う副腎拡大は古典的所見で, 副腎皮質不全を生じうる
 乳児は通常は生後1年をこえて生存しない
 HSCT治療は良い結果と悪い結果があり評価は一定していない
 死亡は, 栄養失調, 肝疾患, 副腎皮質不全の組み合わせによる
2) Cholesterol Ester 蓄積病 (CESD)
 Wolman 病に似た様式 (成長障害と発達遅滞)で小児期にみられうるが, ルーチンスクリーニングで肝酵素上昇または血清脂質異常などの非典型的表現型としても証明されている
 予測された遺伝子変異のない明らかに常染色体劣性の高コレステロール血症としてもみられる→関節拘縮参照
 高脂血症による動脈硬化が遅発性CESDに伴う疾病 (冠動脈疾患や卒中など) を説明する
 肝腫+/-脾腫がマクロファージでのコレステロールエステルとトリグリセリド蓄積の結果多くみられる
 臓器腫大が初発所見として診断される数年前にみられるかもしれない
 脾腫をもつ患者は, 脾機能亢進により貧血+/-血小板減少を生じうる
 肝疾患が多くみられる (肝機能異常+/-黄疸, 脂肪肝, 線維症, 肝硬変)
 →食道静脈瘤のリスクとなる
 肝不全を生じる例がある
 肝細胞癌が進行性肝硬変で生じうる
 まれに, 高脂血症のサイン (黄色板腫など) がみられる
 点状石灰化を伴う副腎腫大が重症例でみられうる
●肝生検所見
 微小嚢胞脂肪症または脂肪肝
 “sea-blue” 組織球, 大きな Kupffer 細胞と空胞増加, 脂質滴+/-コレステロール血漿
●遺伝子型-表現型相関
 ヌル変異→Wolman 病
 残存活性の病的変異→ CESD
 c.894G>A (残存活性あり)→欧州人とヒスパニックで証明 (アジア人では少ない, アフリカ人ではなし)
  CESDで最も多い (>50%), ホモ接合または複合ヘテロ接合
●命名; 以前の命名はもはや使用されない
 Acid cholesterol ester hydrolase deficiency
 Cholesterol ester hydrolase deficiency storage disease
※Cholesterol ester storage disease = cholesteryl ester storage disease である
●頻度:ドイツでの推定 CESD 1:50,000, Wolman 病 1:350,000
 軽症例がみられるのでもっと多い
 イラン系ユダヤ人に多い (1:4200)→c.260G>T 創始者バリアント (Wolman 病と CESD の両方で報告あり)
●鑑別診断
1) Acid sphingomyelinase 欠乏症 (Niemann-Pick 病, A型とB型)
 オーバーラップする症状は, 肝脾腫と脂質プロフィール (低HDL血症と高脂血症)
 Niemann-Pick 病に多い間質性肺しっk内眼角贅皮と眼科所見はLAL欠乏症にはない
 生化学滴検査が異なる
 SMPD1, 常染色体劣性
2) Gaucher 病 (GD)
 オーバーラップする症状は, 肝脾腫と血小板減少
 副腎石灰化や異常な脂質プロフィールはない
 GD 1 型での骨症状は CESDにはみられない
 生化学滴検査が異なる
 GBA, 常染色体劣性
3) 家族性高コレステロール血症
 CESD は total cholesterol と LDL増加のため最初は家族性高コレステロール血症と混同する
 HDLとトリグリセリドは正常範囲である
 肝疾患と内臓腫大はない
 LDLR, APOB, または PCSK9 が 60%-80%
 常染色体優性
4) 常染色体劣性高コレステロール血症 (ARH) (OMIM 603813).
 total cholesterol および low-density lipoprotein の異常高値をもつ CESD は ARHに類似する
 LDLRAP1, 常染色体劣性
5) 肝脾腫は他のリソソーム蓄積病を含む多くの蓄積病で多い
 mucolipidosis II や mucopolysaccharidoses でみられる関節拘縮, 骨格異形成, 粗な顔貌は LAL 欠乏症はない
 糖原病でみられる低血糖, 腎疾患および心筋症は LAL 欠乏症はない
 CESDでの肝疾患は, 肝炎, 非アルコール性脂肪肝または特発性肝硬変とよく誤診される

<小児慢性特定疾病 代98 酸性リパーゼ欠損症>
概要・定義
酸性リパーゼの欠損によって,ほとんどの内臓組織中の組織球性泡沫細胞にコレステロールエステルとトリグリセリドが蓄積する常染色体劣性のライソソーム蓄積疾患である。臨床的に重症型のWolman病(Wolman disease)と軽症型のコレステロールエステル蓄積症(cholesterol ester storage disease:CESD)に分けられる。
疫学
まれである。日本では10数人が確認されている。未診断の症例はもっとあると想像される。
病因
ライソゾームにある酸性リパーゼの欠損による。常染色体性劣性遺伝である。
症状
1). Wolman病:臨床症状が比較的重篤な乳児の致死的疾患である。臨床症状は生後1週間以内に明らかになり,発育不全,激しい嘔吐,腹部膨満,脂肪便,肝脾腫などを呈する。通常は高脂質血症を示す。肝機能障害と肝硬変が起こる場合がある。本疾患では副腎の石灰化が特徴的で,通常は6カ月以内に死に至る。
2). コレステロールエステル蓄積症:成人期まで診断されない場合もあり,比較的軽症の疾患である。肝腫大が唯一の症状であるが,患者は早発性アテローム性動脈硬化症の重大なリスクがある。副腎の石灰化はみられない。
診断
診断方法
(1) 症状・臨床検査
1) Wolman病
症状:生後1週頃より肝脾腫, 嘔吐, 脂肪便性下痢, 腹部膨満, 貧血が生ずる。通常3~6ヵ月で死亡する。貧血は生後6週までに現れ, 肝脾腫は早いときは生後4日目ころ出現する。
臨床検査:末梢血のリンパ球に空胞化が認められる。血清脂質は正常下限である。副腎の肥大と石灰化が特徴的で, レントゲン検査で認めることができる。
2) CESD
症状:多彩な表現型を示す。肝腫が乳幼時期より認められて次第に増大する。成人になってはじめて気付かれることもある。高度の脂肪肝であり肝線維症を続発する。脾腫は1/3に認められる。副腎の石灰化はまれである。若年において動脈硬化が進行し, 40歳ころまでに死亡する。
臨床検査:高βリポプロテイン血症を認める。CTで高度の脂肪肝を認める。
(2) 確定診断
Wolman病, CESDともに白血球, 培養皮膚繊維芽細胞, あるいは血液ろ紙で酸性リパーゼの活性を測定することによる。/p<>

当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合

治療
酵素補充療法が行われ, 良好な結果が得られている。
予後
酵素補充療法を継続することにより, 良好な予後が得られる。
成人期以降
コレステロールエステル蓄積症において, 早発性アテローム性動脈硬化症に留意し, 定期的の冠動脈疾患の検診を行うことが勧められる。

(頻度) 42 例以上
(コメント) lipase A, lysosomal, acid (白血球, 線維芽細胞)
(1) 重症乳児期発症 Wolman 病, (2) 軽症遅発性 cholesteryl ester 蓄積症 (CESD)はLIPA遺伝子の異なる部分の変異によるようだ
(責任遺伝子) *613497 Lipase A, lysosomal, acid (LIPA) <10q23.31>
.0001 Wolman disease (278000) [ (Cholesteryl ester storage disease, included) LIPA, LEU179PRO] (dbSNP:rs121965086) (RCV000000095...) (Anderson et al. 1994; Maslen and Illingworth 1993; Maslen et al. 1995)
.0002 Cholesteryl ester storage disease (278000) [LIPA, 934G-A] (RCV000000098) (Klima et al. 1993; slanidis et al. 1996, Maslen and Illingworth 1993; Maslen et al. 1995; Muntoni et al. 1995)
.0003 Cholesteryl ester storage disease [LIPA, GLY245TER] (dbSNP:rs267607218) (RCV000000097) (Aslanidis et al. 1996)
.0004 Wolman disease (Cholesteryl ester storage disease, included) [LIPA, 1-BP INS, 634T] (dbSNP:rs780495201) (ExAC:rs780495201) (RCV000000099...) (Anderson et al. 1994)
.0005 Wolman disease [LIPA, IVS8, G-A, +1] (RCV000000101) (Aslanidis et al. 1996)
.0006 Wolman disease [LIPA, TYR22TER] (dbSNP:rs121965087) (RCV000000102) (Fujiyama et al. (1996)
.0007 Wolman disease [LIPA, 1-BP DEL, 482A] (RCV000029177) (Lee et al. 2011)

*LIPA: Lipase A, lysosomal, acid (399 amino acids)
・ lipase A (lysosomal acid lipase: cholesterol ester hydrolase)で, リソソームでリポ蛋白粒子の受容体仲介性エンドサイトーシスで内在化されたコレステロール ester とトリグリセリドの加水分解を触媒する
・転写バリアントがある

(ノート)
●(#) は,リソソーム酸性リパーゼ欠乏症は 10q23 の LIPA 遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因であるため

●リソソーム酸性リパーゼ欠乏はヒトでは2つの独特の表現型を生じる
 →Wolman 病と cholesteryl ester 蓄積症 (CESD)
 Wolman 病は,乳児期の早期発症性激症疾患で,肝,脾,および他の臓器のcholesteryl estersとトリグリセリドで満たされたマクロファージによる大量の浸潤を伴う
 早期に死亡する
  Wolman 病は非常にまれで,頻度は 1/100,000 生産児未満である
 CESD は軽症の遅発性疾患で,cholesteryl estersを大量に貪食能したマクロファージによる原発性肝病変である
 この疾患は緩徐進行性内臓疾患で,非常に幅広い病変をもつ
 →重症肝硬変を伴う後期発症〜成人まで生存する遅発性の緩徐進行性肝疾患まで (Du et al., 2001).

臨床症状
Wolman 病
●Wolman et al. (1961) は,内臓病変が重要な特徴で約3か月令で死亡した同胞3例を記載した
 黄色腫様変化が,肝,副腎,脾,リンパ節,骨髄,小腸,肺および胸腺でみられ,軽度の変化が皮膚,網膜および中枢神経でみられた
 副腎は石灰化していた
 死亡は,腸病変による腸回転異常によると考えられた
 両親は,ペルシャ人とユダヤ人でいとこであった
 血漿の脂質は正常または中等度上昇していた
 いくつかの特徴は,本疾患が高コレステロール血症や高脂血症とは異なることを示唆した

 最初の米国からの3例が Crocker et al. (1965)により報告された
 人種の情報はなかった
 比較的非特異的な臨床像には,体重増加不良,嘔吐,下痢,腹部膨満を伴う肝脾腫の増加,栄養不良による2-4か月までに死亡があった
 Niemann-Pick 病 (257200)でのような,泡沫細胞が骨髄に,空胞化リンパ球が末梢血に発見された
 副腎のびまん性点状石灰化が典型的にみられた
 播種性泡沫細胞浸潤が多くの臓器にみられた
 コレステロールの高度の増加が器官にみられた

●Konno et al. (1966) は,日本人1家系患者同胞3例を報告した
●Spiegel-Adolf et al. (1966) は米国人1家系患者同胞3例を報告した

●Lough et al. (1970)は,生後5日で石灰化した副腎が証明されたギリシャ人の患者乳児1例を報告した

●Roytta et al. (1992) は,Aland 島の1か月の患者女児例を報告した
 最初の Wolman 病のスカンジナビア人例の文献例であった
 皮膚生検は,1950年代に約3か月で死亡した Aland 島民2例と同じ細胞質への蓄積を示した
 系図解析は,2家系が同じ地域出身の祖先をもち,17世紀に共通祖先をもつことを示した
 患者同胞2例の両親は小さな島で生れ,多くの異なる方向で互いに関連していた

Jones et al. (2016) reviewed the records of 35 patients with lysosomal lipase deficiency, 26 of whom had early growth failure. Prominent symptom manifestations included vomiting, diarrhea, and steatorrhea. Median age at death was 3.7 months; estimated probability of survival past age 12 months was 0.114 (95% CI, 0.009-0.220). Among patients with early growth failure, median age at death was 3.5 months; estimated probability of survival past age 12 months was 0.038 (95% CI, 0.000-0.112). Treated patients (9 with hematopoietic stem cell transplant (HSCT), 1 with HSCT and liver transplant) in the overall population and the early growth failure subset survived longer than untreated patients, but survival was still poor, with a median age of death of 8.6 months.

Cholesteryl Ester 蓄積症
●Schiff et al. (1968) は,肝臓の色がオレンジであった10歳代の兄妹で cholesterol ester 蓄積症を記載した
 4例の下の同胞が軽症変化を示した
 両親の血縁は不明であった
●cholesterol esters とトリグリセリドの組織蓄積が本疾患と Wolman 病の両方で生じる
 化学的および酵素異常は類似している
 表現型発現での顕著な違いは説明されないが,Hurler (607014) 症候群と Scheie (607016) 症候群,異染性白質ジストロフィー (607015)の乳児期後期型と成人型, Niemann-Pick 病 (607616) のAおよびB型との間の違いにたとえられる
 Wolman 病と違い,cholesterol ester 蓄積症は比較的良性である
 しかし,1家系の姉妹3例は7,9,17歳で急性肝不全で死亡した (Beaudet et al., 1977)
 動脈での中性脂肪とcholesterol estersの蓄積は,患者を動脈硬化になりやすくする
 高コレステロール血症が多い
 高度の肝腫と肝線維症は食道静脈瘤を生じるかもしれない
 Wolman 病とcholesterol ester蓄積症で欠乏している酵素のリソソーム酸性リパーゼAは,3つの産生リパーゼ isozyme の1つである
 →lipase B (LIPB; 247980) と C (LIPC; 151670)を参照

●Young and Patrick (1970) は,急性乳児型 (Wolman 病) と同じ生化学的および組織学的変化をもつが,遅発ではるかに激症でない経過をもった症例 (複数) についてコメントした
 彼らの症例の1つは生存し8歳児健康で,中等度肝腫以外に臨床的異常を示さない
 同じ酵素が全症例で欠乏している
 したがって,彼らは全グループに対して '酸性リパーゼ欠乏症'という用語を示唆した
 →急性乳児型の記載には Wolman 病

●Besley et al. (1984) は,アイルランドでの第1例を報告した
 39歳で肝腫と骨髄に海青組織球をもち,患者は21歳から全身倦怠と下痢の再発をもっていた

●Cagle et al. (1986) は,CESDの患者は肺高血圧の発症リスクをもつと結論した
 肺高血圧は18歳で死亡した患者の15歳からみられた

生化学的特徴
●Patrick and Lake (1969) は,acid lipase (cholesteryl ester hydrolase; EC 3.1.1.13) 欠乏を証明した
 →患者組織のリソソームにトリグリセリドとcholesterol estersの明らかな進行性蓄積を生じる

●Burton and Reed (1981) は,Wolman 病3例とcholesterol ester蓄積症3例の線維芽細胞で acid lipase と交叉反応する物質 (CRM)を証明した
 CRMの定量は,両方の細胞型で同じレベルを示した
 酵素活性は Wolman 病線維芽細胞で約200倍減少し,cholesterol ester 蓄積症細胞で50-100倍減少していた
 Cholesterol ester 蓄積症はWolman 病とアレリックな疾患にかかりやすくなった (Assmann and Fredrickson, 1983)
 Wolman 病と cholesteryl ester 蓄積症のアレリックな正常を支持することは,遺伝的複合発生の可能性である
 →すなわち中間重症度の症例 (Schmitz and Assmann, 1989)
 Wolman 病と cholesteryl ester 蓄積症の両方で,Chatterjee et al. (1986) は尿中にはがれおちた腎細尿管細胞はcholesteryl estersとtriacylglycerolを負荷されており,これらの細胞に LIPAが欠損していることを証明した

診断
●Desai et al. (1987) は,CESDの出生前診断を行った
 →リスクのある胎児からの培養羊水細胞でリソソームacid lipase活性の欠乏を証明した
 耐性17週の患者胎児所見が記載された
 大量のリソソームへのコレステロールと脂質蓄積が胎児肝細胞,副腎細胞および合胞体栄養細胞で証明された
 突起することは,胎児副腎での高度の壊死所見であった
 副腎壊死はこれらの患者で後半に観察された石灰化に先行するかもしれない

治療
●Di Bisceglie et al. (1990) は,コレステロール低下剤である lovastatin での12か月以上の治療後,血清リポタンパク濃度または肝組織病理学で有意な変化を証明できなかった
 Yokoyama and McCoy (1992) は,cholestyramine と lovastatin 併用によりいくらかの改善を観察した

●Burton et al. (2015) reported the results of a 20-week phase 3 trial of sebelipase alfa in lysosomal acid lipase deficiency in a multicenter randomized double-blind placebo-controlled study involving 66 patients. Thirty-six patients received 1 mg/kg of sebelipase alfa intraveneously every other week, while 30 patients received a placebo; at the end of 20 weeks all patients entered the open-label period. There was substantial disease burden at baseline, including a very high level of LDL cholesterol (greater than 190 mg/dl) in 38 of 66 patients (58%) and cirrhosis in 10 of 32 patients (31%) who underwent biopsy. A total of 65 of the 66 patients who underwent randomization completed the double-blind portion of the trial and continued with open-label treatment. At 20 weeks, the alanine aminotransferase was normal in 11 of 36 patients (31%) in the treatment group and 2 of 30 (7%) in the placebo group (p = 0.03), with mean changes from baseline of -58 U/L versus -7 U/L (p less than 0.001). With respect to prespecified key secondary efficacy end points, Burton et al. (2015) observed improvements in lipid levels and reduction in hepatic fat content (p less than 0.001 for all comparisons, except p = 0.04 for triglycerides). The number of patients with adverse events was similar in the 2 groups. Most events were mild and were considered by the investigator to be unrelated to treatment. The authors concluded that sebelipase alfa therapy results in the reduction in multiple disease-related hepatic and lipid abnormalities in children and adults with lysosomal acid lipase deficiency.

Molecular Genetics
In a 12-year-old patient with cholesteryl ester storage disease from a nonconsanguineous Polish-German family, Klima et al. (1993) detected compound heterozygosity for mutations in the LIPA gene, a splice site mutation resulting in exon skipping (613497.0002) and a null allele. Aslanidis et al. (1996) determined that the null LIPA allele of this patient carried a premature termination mutation (613497.0003).

In a proband with Wolman disease, the child of unrelated parents, who had 2 older affected sibs, Anderson et al. (1994) found compound heterozygosity for mutations in the LIPA gene, a 1-bp insertion (613497.0004) and a missense mutation (L179P; 613497.0001).

Aslanidis et al. (1996) reported mutations in 1 CESD and 2 Wolman disease patients and demonstrated that the functionally relevant genetic difference between the phenotypes is that the splice site mutation detected in the Wolman disease patient (613497.0005) permitted no correct splicing, whereas the defect observed in CESD (613497.0002) allowed some correct splicing (3% of total mRNA), and therefore the synthesis of functional enzyme.

In an infant, born of unrelated parents, with Wolman disease, Lee et al. (2011) identified compound heterozygosity for a truncating mutation in the LIPA gene (613497.0007) and an intragenic deletion of the LIPA gene. The patient presented at age 6 weeks with abdominal distention and failure to thrive. He had hepatosplenomegaly and calcified adrenals; LIPA activity was undetectable. He died of multiorgan failure within the following month.

Animal Model
Yoshida and Kuriyama (1990) described lysosomal acid lipase deficiency in rats.

Du et al. (1998) produced a mouse model of lysosomal acid lipase deficiency by a null mutation produced by targeting disruption of the mouse gene. Homozygous knockout mice produced no Lip1 mRNA, protein, or enzyme activity. The homozygous deficient mice were born in mendelian ratios, were normal appearing at birth, and followed normal development into adulthood. However, massive accumulation of triglycerides and cholesteryl esters occurred in several organs. By 21 days, the liver developed a yellow-orange color and was up to 2 times larger than normal. The accumulated cholesteryl esters and triglycerides were approximately 30-fold greater than normal. The heterozygous mice had approximately 50% of normal enzyme activity and did not show lipid accumulation. Male and female homozygous deficient mice were fertile and could be bred to produce progeny. This mouse model is the phenotypic model of human CESD and a biochemical and histopathologic mimic of human Wolman disease.

Du et al. (2001) expressed mannose-terminated human LAL in Pichia pastoris (phLAL) and administered it by tail vein injections to lal -/- mice. Mannose receptor (153618)-dependent uptake and lysosomal targeting of phLAL were evidenced ex vivo using competitive assays with mannose receptor-positive J774E cells, a murine monocyte/macrophage line, immunofluorescence, and western blots. Following (bolus) IV injection, phLAL was detected in Kupffer cells, lung macrophages, and intestinal macrophages in lal -/- mice. Two-month-old lal -/- mice that received phLAL injections once every 3 days for 30 days (10 doses) showed nearly complete resolution of hepatic yellow coloration and a 36% decrease in hepatic weight. Histologic analyses of numerous tissues from phLAL-treated mice showed a reduction in macrophage lipid storage. Triglyceride and cholesterol levels decreased by 50% in liver, 69% in spleen, and 50% in small intestine. The authors proposed that therapy for human Wolman disease and cholesteryl ester storage disease using recombinant LAL enzyme replacement is feasible.

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2010/07/29
2010/12/17
2011/02/11
2012/03/08
2012/07/19
2015/09/29 ノート/文献追加
2016/07/08 ノート改訂
2017/05/19 症状改訂
2017/11/11 症状改訂
2017/12/23 RCV
2018/10/19 ノート/文献追加
2018/10/20 要約