疾患詳細

疾患詳細



粗な顔貌 (Burck) (Gorlin et al. 1990 より引用)

#272200
Multiple sulfatase deficiency (MSD)
(Mucosulfatidosis)
(Sulfatidosis, juvenile, Austin type)

多発性スルファターゼ欠損症 (MSD)
(ムコスルファチド症)
(スルファチド症, 若年性, Austin 型)
指定難病19 ライソゾーム病
指定難病160 先天性魚鱗癬
小児慢性特定疾病 代94 マルチプルスルファターゼ欠損症

責任遺伝子:607939 Sulfatase-modifying factor 1 (SUMF1) <3p26>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of peripheral nerve conduction (末梢神経伝導異常) [HP:0003134]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Ichthyosis (魚鱗癬) [HP:0008064] [18020]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Mucopolysacchariduria (ムコ多糖症) [HP:0008155] [2066]
 Neonatal hypotonia (新生児筋緊張低下) [HP:0001319] [0242]
 Rapid neurologic deterioration (急速神経学的悪化) [HP:0007307]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 
 <30%-79%>
 Abnormality of retinal pigmentation (網膜色素異常) [HP:0007703] [06524]
 Anteverted nares (上向きの鼻孔) [HP:0000463] [0740]
 Broad hallux phalanx (幅広い母趾趾骨) [HP:0010059] [16022]
 Broad thumb (幅広い母指) [HP:0011304] [15501]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Coarse hair (粗い毛髪) [HP:0002208] [17102]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Depressed nasal bridge (低い鼻梁) [HP:0005280] [0722]
 Hydrocephalus (水頭症) [HP:0000238] [03010]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Macrocephaly (大頭) [HP:0000256] [03012]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Smooth philtrum (平滑な人中) [HP:0000319] [05320]
 Thick eyebrow (眉毛叢生) [HP:0000574] [1721]
 
 <5%-29%>
 Microcephaly (小頭) [HP:0000252] [03013]
 
 
 Abnormality of the periventricular white matter (脳室周囲白質異常) [HP:0002518] [160127]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Broad hallux (幅広い母趾) [HP:0010055] [15501]
 Cerebellar atrophy (小脳萎縮) [HP:0001272] [16013]
 Cerebral atrophy (大脳萎縮) [HP:0002059] [160121]
 CNS demyelination (中枢神経脱髄) [HP:0007305] [160127]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943] [-]
 Flat face (平坦な顔) [HP:0012368] [0413]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Hypoplastic vertebral bodies [脊椎骨低形成] [HP:0008479] [161509]
 Increased CSF protein (髄液中蛋白増加) [HP:0002922]
 Large forehead (大きな額) [HP:0002003] [0501]
 Lower limb hyperreflexia (下肢反射亢進) [HP:0002395] [0241]
 Periorbital edema (眼窩周囲の浮腫) [HP:0100539] [06809]
 Peripheral demyelination (末梢脱髄) [HP:0011096] [160127]
 Prominent forehead (目立つ額) [HP:0011220] [0501]
 Retinal degeneration (網膜変性) [HP:0000546] [0652]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 Ventriculomegaly (脳室拡大) [HP:0002119] [03010]

(UR-DBMS)
【一般】低身長   *発達遅滞 精神遅滞 けいれん (数例) 間歇性肢端チアノーゼ
 浮腫
*肝腫 肝脾腫 【神経】急速な神経学的悪化
 新生児筋緊張低下
 下肢反射亢進
 痙縮
 深部腱反射低下
 心筋症
 遅い神経伝導速度
  運動失調 【頭】水頭症 【顏】大きな額
 前額突出
 眼窩周囲浮腫
 平坦な顏
 粗な顏
【眼】角膜混濁(多様)  網膜変性
 視神経萎縮
 黄斑色素異常
 垂直性眼振
【耳】難聴(多様)
【鼻】上向きの鼻
【骨盤】腸骨低形成
【四肢】屈指  異常に幅広い母趾
 幅広い母指, 幅広い第2指
 関節制限(肘, 股)
 肘伸展制限
【X線】*多発性異骨症
 脱髄
 大脳萎縮
 脳室拡大
 脳室周囲白質異常
 骨端異形成
 点状骨端
 J型トルコ鞍
 分厚い肋骨
 突背
 椎体骨低形成
 くちばし状の脊椎骨
 石灰化性軟骨異形成
【毛髪】粗な毛髪
【皮膚】2-3歳以後の魚鱗癬(特に体幹)
【検査】多くのsulfatases の活性低下
 尿中ムコ多糖排泄
 組織や体液にsulfatides, glycosaminoglycans, sphingolipids, および steroid sulfates の蓄積
 髄液中蛋白増加 【血液】白血球下流異常
 7つ以上の sulfatase に共通する翻訳後プロセス異常
 多発性 sulfatase 欠乏症 【その他】通常生後4年内に発症
 新生児および乳児期後期発症
 後半の発症は緩徐進行性でより軽症である


<小児慢性特定疾病 代94 マルチプルスルファターゼ欠損症>
概要・定義
マルチプルスルファターゼ欠損症は, ホルミルグリシン生成酵素(formyglycine-generating enzyme; FGE)をコードするsulfatase modifying factor 1(SUMF1)遺伝子の異常により, FGE蛋白質の不安定化, 基質との干渉, 複数のスルファターゼ酵素の活性低下を引き起こし, 異染性白質ジストロフィーやムコ多糖症に類似した様々な組織障害を生じる。
疫学
非常に稀であり, 欧米では約140万出生に1人とされている
病因
本疾患の病因は, ホルミルグリシン生成酵素(formylglycyne-generating enzyme: FGE)の異常である。FGEの異常により, 折りたたみ障害による蛋白質構造の不安定化, 基質干渉, スルファターゼ酵素の触媒部位の活性化障害を引き起こす。そのため, 全てのスルファターゼが影響を受け, アリルスルファターゼA, アリルスルファターゼB, ステロイドスルファターゼやムコ多糖スルファターゼなどの酵素活性が低下する。FGEの異常は, sulfatase modifying factor 1(SUMF1)の遺伝子変異によると報告されている。全てのスルファターゼ活性が障害されることから, スルファチドの蓄積, デルマタン硫酸, ヘパラン硫酸などのムコ多糖が蓄積し, ライソゾームの機能障害からオートファゴソームの分解機構の障害を来たし, ミトコンドリアの機能障害を呈し, 細胞障害やアポトーシスが誘導されると考えられている。
症状
マルチプルスルファターゼ欠損症の症状は, その発症機序からも推測されるように, 異染性白質ジストロフィー(MLD)やムコ多糖症(MPS)などの症状を併せ持つ。発症時期から3つの病型に分類される。
① 重症新生児型:胎児水腫, 顔貌異常, 魚鱗, 骨変形, 筋緊張低下を認め, 乳児期早期に進行性の水頭症を認める。
② 乳幼児型は, 1~2歳頃までに発症し, 筋緊張低下, 歩行障害を認め, その後, MLD様の神経変性による四肢硬直, 痙攣を認め, 寝たきりとなる。この他, MPS様の肝脾腫, 低身長, 粗な顔貌, 心臓弁膜症, 角膜混濁, 精神発達遅滞, 骨変形ステロイドスルファターゼ欠損様の魚鱗癬, 点状軟骨異形成症1型様の骨変形を認める。
③ 若年型:乳幼児期までは正常で, それ以降で歩行障害, 視力障害, 構音障害で発症する。神経変性による症状が進行し, 20歳頃に寝たきりとなる。その他, 粗な顔貌, 軽度の骨変形, 魚鱗癬, 肝腫大を認め, 30歳以上の例も存在する。
診断
診断方法
臨床症状, 臨床検査に基づいて行う。
1. 臨床症状
3. 発症時期により, 3つの臨床型に分類される。
・重症新生児型:出生直後より, 顔貌異常, 軽度魚鱗癬, 骨格異常, 肝腫大, 心症状, 筋緊張低下を認め, 乳児期早期に進行性水頭症を認める。
・乳幼児型:重症乳児型は 1~2歳頃に筋力低下, 歩行障害で発症し, MLD類似の神経変性による感覚運動障害と精神退行を認め, MPS様の精神発達遅滞, 肝脾腫, 低身長, 角膜混濁, 顔貌異常, 点状軟骨異形成症I型に見られる魚鱗癬や骨変形を認める。軽症乳幼児型は, 2歳未満で発症し, 発達遅滞, 神経症状, 魚鱗癬を認め, 4歳以降で骨変形を認める。
・若年型:2歳以降で発症し, 発達遅滞, 神経症状を認め, 4歳以降で魚鱗癬や顔貌異常を認める。
3. 臨床検査
a. 末梢血血液像で, 好中球にAlder-Reilly bodiesを認める。
b. 尿中スルファチド, コレステロール硫酸, ヘパラン硫酸, デルマタン硫酸の排泄増加を認める。
c. 髄液蛋白増加, 末梢神経伝導速度遅延を認める。
d. 頭部MRIで, T2強調画像にて脳室周囲や皮質下白質に高信号域を認める。進行すると脳白質の著明な萎縮, 脳室拡大を認める。
e. 腹部CTで, 肝臓, 脾臓の腫大を認める。
f. 骨単純X線写真では, 軟骨異形成症, 骨形成不全症の骨変形を認める。
g. 白血球あるいは培養皮膚線維芽細胞のアリルスルファターゼA, アリルスルファターゼB, ステロイドスルファターゼなど2種類以上のスルファターゼの活性低下を認める。
h. 遺伝子解析でSUMF1遺伝子に変異を認める。

疑診:上記臨床症状に, a~fを認めれば強く疑う。
確定診断:g, あるいはhを認める。

当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合
治療
対症療法
予後
新生児型は, 早期に死亡する。乳幼児型は, 2歳頃までに発症し, 徐々に神経症状が進行し, 5歳頃までに寝たきりとなり, 10~20歳前後で死亡する。若年型は, 20歳頃に寝たきりとなり, 30歳以上の例も存在する。
成人期以降
成人期以降は, 寝たきりとなっている例も多く, 気管切開, 胃瘻造設術など外科的対症療法が必要になる。また, 気切カニューレでは, ムコ多糖症のように肉芽ができやすい可能性があり, それによる気道狭窄, 換気不良に注意する必要がある

<指定難病> 先天性魚鱗癬
1.概要
 先天性魚鱗癬は, 先天的異常により胎児の時から皮膚の表面の角層が非常に厚くなり, 皮膚のバリア機能が障害される疾患。出生時, あるいは, 新生児期に, 全身または広範囲の皮膚が厚い角質に覆われている。
 先天性魚鱗癬は, 以下の4細分類を含む概念である。
細分類1: ケラチン症性魚鱗癬(表皮融解性魚鱗癬(優性・劣性), 表在性表皮融解性魚鱗癬を含む。)
細分類2: 道化師様魚鱗癬
細分類3: 道化師様魚鱗癬以外の常染色体劣性遺伝性魚鱗癬(先天性魚鱗癬様紅皮症, 葉状魚鱗癬を含む)
細分類4: 魚鱗癬症候群(ネザートン症候群, シェーグレン・ラルソン症候群, KID (keratitis-ichtyosis-deafness)症候群, ドルフマン・シャナリン症候群, 中性脂肪蓄積症, 多発性スルファターゼ欠損症, X連鎖性劣性魚鱗癬症候群, IBID (ichthyosis, brittle hair, impaired intelligence, decreased fertility and short stature), Trichothiodystrophy, 毛包性魚鱗癬, CHILD (congenital hemidysplasia, ichthyosiform erythroderma or nevus, and limb defects)症候群, Conradi-Hünermann-Happle症候群を含む)

2.原因
 皮膚最表面の表皮を作っている細胞(表皮細胞)の分化異常, 脂質の産生, 代謝, 輸送の異常, 皮膚バリアの形成障害により, 皮膚表面の角層が著明に厚くなることによる。

3.症状
 胎児期から皮膚表面の角層が厚くなり, 出生時から新生児期に, 全身, または, 広い範囲で皮膚表面が非常に厚い角質物質に覆われる。重症例では, 眼瞼, 口唇がめくれ返り, 耳介の変形も認められる。皮膚に水疱形成がある例, 新生児期に死亡する例, 皮膚以外の臓器に異常を認める例もある。

4.治療法
 根治療法はない。皮膚には, 保湿剤やワセリン等の外用による対症療法を行う。重症例では, 新生児期は, 輸液・呼吸管理, 正常体温の維持, 皮膚の感染のコントロール等の保存的治療を行う。新生児期からのレチノイド全身投与療を行うこともある。

5.予後
 ごく一部の重症例で新生児期, 乳幼児期の死亡例があるものの, 基本的には生命予後は良好である。学童期に至るまでに症状が軽快する例もあるが, 多くの症例で生涯にわたり症状は持続する。

<診断基準>
Definite, Probableを対象とする。

先天性魚鱗癬は, 以下の4細分類を含みそれぞれ後述の疾患を包含する。
細分類1: ケラチン症性魚鱗癬(表皮融解性魚鱗癬(優性・劣性), 表在性表皮融解性魚鱗癬を含む。)
細分類2: 道化師様魚鱗癬
細分類3: 道化師様魚鱗癬以外の常染色体劣性遺伝性魚鱗癬(先天性魚鱗癬様紅皮症, 葉状魚鱗癬を含む。)
細分類4: 魚鱗癬症候群(ネザートン症候群, シェーグレン・ラルソン症候群, KID (keratitis-ichtyosis-deafness)症候群, ドルフマン・シャナリン症候群, 中性脂肪蓄積症, 多発性スルファターゼ欠損症, X連鎖性劣性魚鱗癬症候群, IBID (ichthyosis, brittle hair, impaired intelligence, decreased fertility and short stature), Trichothiodystrophy, 毛包性魚鱗癬, CHILD (congenital hemidysplasia, ichthyosiform erythroderma or nevus, and limb defects)症候群, Conradi-Hünermann-Happle症候群を含む)

先天性魚鱗癬の診断基準

 先天性魚鱗癬は, 皮膚最表面の表皮を作っている細胞(表皮細胞)の分化異常, 脂質の産生, 代謝, 輸送の異常, 皮膚のバリア機能が障害されることにより, 胎児の時から皮膚の表面の角層が非常に厚くなり, 出生時, あるいは, 新生児期に, 全身または広範囲の皮膚が厚い角質に覆われる疾患である。重症例では, 眼瞼, 口唇がめくれ返り, 耳介の変形も認められる。皮膚に水疱形成がある例, 新生児期に死亡する例, 皮膚以外の臓器に異常を認める例もある。
 診断に際して重要な臨床所見と検査所見, 鑑別すべき疾患を以下に示す。

<主症状, および, 主要検査所見>
A. 臨床的に, 出生時から新生児期に, 全身, または, 広い範囲の皮膚が厚い角質物質で覆われている。
B. 皮膚病理検査にて表皮角層の肥厚を認める。
C. 鑑別診断
 以下の疾患を鑑別する。
 後天性魚鱗癬, 皮膚リンパ腫, 尋常性魚鱗癬等の出生時・新生児期に症状を認めない遺伝性魚鱗癬, 魚鱗癬以外の疾患に続発する紅皮症
D. 遺伝学的検査所見
 病因として, ABCA12, TGM1, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, NIPAL4, PNPLA1, CERS3, KRT1, KRT10, KRT2, ALDH3A2 (FALDH), ABHD5 (CGI-58), SUMF1, SPINK5, ERCC2, ERCC3, GJB2, STS, MBTPS2, EBP, NSDHLのいずれかの遺伝子の変異を有する。

<参考症状>
1. 眼瞼外反
2. 口唇の突出開口
3. 耳介の変形
4. 皮膚の亀裂
5. 手指の拘縮
6. 難聴(KID (keratitis-ichtyosis-deafness)症候群でみられる。)
7. 痙性四肢麻痺(シェーグレン・ラルソン症候群でみられる。)
8. 精神発達遅滞(シェーグレン・ラルソン症候群, ドルフマン・シャナリン症候群, 中性脂肪蓄積症, 多発性スルファターゼ欠損症, IBID (ichthyosis, brittle hair, impaired intelligence, decreased fertility and short stature), 毛包性魚鱗癬でみられる。)
9. アトピー性皮膚炎様症状(ネザートン症候群でみられる。)
10. 脱毛, 乏毛, 毛髪異常(KID (keratitis-ichtyosis-deafness)症候群, IBID (ichthyosis, brittle hair, impaired intelligence, decreased fertility and short stature), Trichothiodystrophy, 毛包性魚鱗癬, CHILD (congenital hemidysplasia, ichthyosiform erythroderma or nevus, and limb defects)症候群でみられる。)
11. 角膜炎(KID (keratitis-ichtyosis-deafness)症候群でみられる。)
12. 羞明(毛包性魚鱗癬でみられる。)
13. 骨格異常(CHILD (congenital hemidysplasia, ichthyosiform erythroderma or nevus, and limb defects)症候群, Conradi-Hünermann-Happle症候群でみられる。)
14. 歯牙の異常

<参考検査所見>
1.血液・生化学的検査所見
 1) 肝機能障害(ドルフマン・シャナリン症候群, 中性脂肪蓄積症でみられる。)
 2) 高IgE血症(ネザートン症候群でみられる。)
 3) 末梢血顆粒球系の細胞内の脂質滴 (Jordan’s anomaly) (ドルフマン・シャナリン症候群, 中性脂肪蓄積症でみられる。)
2.皮膚病理所見
 1) 表皮細胞の錯角化
 2) 表皮有棘層上層の顆粒変性(ケラチン症性魚鱗癬でみられる。)
 3) 真皮浅層の炎症性細胞浸潤

<診断のカテゴリー>
Definite(確定診断例):AおよびBを満たし, Cの鑑別すべき疾患を除外し, Dを満たすもの
Probable(臨床的にほぼ確定症例):AおよびBを満たし, Cの鑑別すべき疾患を除外したもの
Possible (疑診例):AおよびBを満たすもの

(参照)
iduronate sulfatase (MPSII),
heparan N-sulfatase (MPSIII),
N-acetylglucosamine 6-sulfatase (MPSIII),
galactose 6-sulfatase (MPS IV),
N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (MPS VI),
arylsulfatase A (metachromatic leukodystrophy),
steroid sulfatase (X-linked ichthyosis)
(責任遺伝子) *607939 Sulfatase-modifying factor 1 (SUMF1) <3p26>
.0001 Mulitple sulfatase deficiency (272200) [SUMF1, IVS3DS, 4-BP DEL, +5 [dbSNP:rs775324176] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003; Schlotawa et al. 2011)
.0002 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, SER359TER [dbSNP:rs137852844] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0003 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ARG327TER [dbSNP:rs137852845] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0004 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ARG349TRP [dbSNP:rs137852846] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0005 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ARG349GLN [dbSNP:rs137852847] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0006 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, CYS336ARG [dbSNP:rs137852848] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0007 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ALA279VAL [dbSNP:rs137852849] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0008 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, 1-BP DEL, 243C] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0009 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, 1-BP DEL, 661G [dbSNP:rs770241913] (Dierks et al. 2003; Cosma et al. 2003)
.0010 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, SER155PRO [dbSNP:rs137852850] (Cosma et al. 2003)
.0011 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, MET1ARG [dbSNP:rs137852851] (Cosma et al. 2003)
.0012 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, 1-BP DEL, 276C] (Cosma et al. 2003)
.0013 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ARG345CYS [dbSNP:rs137852852] (Cosma et al. 2003; Schlotawa et al. 2011)
.0014 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, ALA348PRO [dbSNP:rs137852853] (Cosma et al. 2003)
.0015 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, CYS218TYR [dbSNP:rs137852854] (Cosma et al. 2003)
.0016 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, IVS5AS, 1-BP DEL, -2A] (Cosma et al. 2003)
.0017 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, MET1VAL [dbSNP:rs137852855] (Cosma et al. 2003)
.0018 Mulitple sulfatase deficiency [SUMF1, GLY263VAL [dbSNP:rs387906976] (Schlotawa et al. 2011)

(ノート)
●(#) は, 多発性 sulfatase 欠乏症 (MSD) は, 3p26 の sulfatase-modifying factor-1 遺伝子 (SUMF1; 607939) のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因なため

●多発性 sulfatase 欠乏症は, 常染色体劣性の先天代謝異常である
 sulfatides, sulfated glycosaminoglycans, sphingolipids, および steroid sulfates の組織蓄積となる
 酵素障害は, sulfatase 酵素の全ファミリーに影響する
 したがって, 本疾患は異染性白質ジストロフィー (250100) や, いろんなムコ多糖症 (例 MPS6; 253200) の特徴をもつ
 患者は, 精神遅滞, 骨格奇形, 内臓肥大, および魚鱗癬を伴う神経学的悪化を示す
 異なるタイプの MSD が, 発症年齢で区別できる
 →新生児, 後期乳児 (0-2歳), および若年性 (2-4歳)
 新生児 MSD は, 最も重症型で, 幅広いムコ多糖症様症状と生後1年内の死亡をもつ
 後期乳児 MSDは, 大多数の症例を含み, 後期乳児型異染性白質ジストロフィーに似る
 →進行性精神および運動能力の喪失と骨格変化がある
  また, 後期乳児 MSD の軽症型がある (発症は2歳以後)
 若年発症 MSD はまれで, 後期小児期に発症し, 緩徐進行性である (Blanco-Aguirre et al., 2001) (summary by Schlotawa et al., 2011)

臨床症状
●臨床症状は, 各々のsulfatases 欠損でみられるものからなる
●Kihara (1982)は, 多発性sulfatase 欠損症は, 酵素欠損と少なくとも6つの疾患の表現型の組み合わせであると指摘した
 metachromatic leukodystrophy (250100)
 Maroteaux-Lamy 症候群 (253200)
 X連鎖性魚鱗癬 (308100)
 Hunter 症候群 (309900)
 Sanfilippo A 症候群 (252900)
 および Morquio 症候群 (253000)

●Mossakowski ら(1961) はフランス系カナダ人で女2例男1例の同胞3例を観察した
●Austin (1965) により報告された2例は, 同胞であった (M 家系)
●Rampini ら(1970) は, 3例と追加報告した

●Burk ら(1981,1984) は, 誤って Hunter 症候群と診断された2例を報告した
 両者で発達遅滞が出生時からみられた
 尿中ムコ多糖の増加は, ムコ多糖症とは異なるパターンであった (heparan sulfate 39%, dermatan sulfate 21%, chondroitin sulfate C 40%)
 異常に幅広い母趾が, 両者でみられた
 魚鱗癬が, 早期から生じた
 肘の伸展制限と多発性異骨症のX線学的特徴がムコ多糖症を示唆的であった
●本疾患での障害は, 混合性 beta-galactosidase/neuraminidase 欠損症に類似しているかもしれない
 障害は過剰なリソソーム内分解から多くの sulfatases を保護し, 十分な加水分解能ほ保証するのに必要な分子にあるかもしれない
 もしそうなら, 分子の活性はリソソーム内に限定されてはならない
  酵素の6つはリソソームであるが steroid sulfatase はミクロソームである

●Burch ら(1986) は, 多発性 sulfatase 欠損症の新生児例を記載した
 大多数の報告例では, 臨床表現型は受診時遅発性乳児異染性白質脳症に類似する
 しかし, 患者は後に魚鱗癬やムコ多糖症の特徴を生じる
 Burch ら(1986) が報告した患者は, 形態異常と水頭症を出生時もち, 軽度の石灰化軟骨異形成, 心異常, 喉頭入り口と食道の間に異常な組織ヒダをもっていた
 過剰なムコ多糖尿があった
●Soong ら(1988) は, 9.75歳の女児を記載した
 彼らは, 20例のみが記載されていると述べた

●Blanco-Aguirre et al. (2001) は, 3歳ころに発症した MSDをもつメキシコ人兄弟2例を報告した
 生後2年間の正常発達の後, 両者は言語遅滞と運動困難 (運動失調を含む) 神経変性を示した
 両者は, 魚鱗癬, 網膜編成, ジスメトリア, 下肢反射亢進を生じた
 22歳と17歳での検査は, 粗な顔貌, 眼振, 高口蓋, 精神遅滞および幅広い母指と第2指を示したが, 内臓肥大はなかった
 脳画像は, 大脳および小脳萎縮, 脳室拡大, 脳室周囲白質異常を示した
 骨格検査は, 多発性異骨症を示した
 検査は, いくらか残存 sulfates 活性を示し, Blanco-Aguirre et al. (2001) は, 緩徐な進行と軽症の表現型に責任があると主張した

その他の症状
●Steinmann ら(1981) は, 妊娠中一定して, 明らかな原因なく, 少量の尿中ステロイドを排泄する女性1例を報告した
 出生後, 女児は臨床および生化学的特徴から, 古典的多発性 sulfatase 欠損症をもつと診断された
 著者らは, steroid sulfatase 活性の欠損が, 妊娠中の少量の尿中エストリオール排泄に責任があると結論した
  本疾患で初めて報告され, 生後すぐ魚鱗癬が出現した

●Ikeda ら(1998) は, 多発性 sulfatase 欠損症の3歳男児を記載した
 血液貪食症候群をもっていたが, 通常の治療により回復した
 血液貪食症候群は, 発熱, 汎血球減少, 凝固生涯, 肝機能不全, 成熟組織球増殖が特徴であった
 Ikeda ら(1998) は, メチルマロン酸尿症 (251000) と, リジン尿性タンパク不耐症 (222700) で, 血液貪食症候群の発生について述べた

生化学的特徴
●Murphy ら(1971)は, 肝臓のムコ多糖が硫酸へパランと硫酸デルマタンだと思われる1例を記載した
 Murphy の症例は, 硫酸コレステロールも蓄積していた

●Fluharty ら(1978) は, ある条件下での培養線維芽細胞で明らかに正常な arylsulfatase A を証明した
 本疾患は調節障害かもしれないことを示す

●Horwitz (1979) は, 障害はsulfatases の調節過程か, 翻訳後修飾にあるだろうと結論した
●少なくとも9つの sulfatases が欠損していることが知られている (Basner ら, 1979)
 これらのいくつかはリソソーム性で, いくつかはミクロソーム性である

●Fedde and Horwitz (1984) は, 7つの sulfatases を MSD で欠損しているとした
 早期にリストされた各疾患に欠損している sulfatases に加え, 2-deoxyglucoside 2-sulfamate sulfatase (heparin-N sulfatase; EC 3.1.10.10)は単独欠損症は証明されていない

●Rommerskirch と von Figura (1992) は, 本疾患の障害は, 事実, 7または7つ異常の sulfatase に共通する翻訳後プロセスを含むという強い証拠を提供した
 この概念に一致して, 彼らは, 正常サイズと正常量の RNA を, 調べた3つの sulfatase について, MSD 線維芽細胞で検出した
 彼らが arylsulfatase A, arylsulfatase B, または steroid sulfatase をコードする cDNA を MSD 線維芽細胞や単一の sulfatase 欠損症をもつ線維芽細胞に, レトロウイルスで遺伝子を transfer すると, 各々の sulfatase ポリペプチドの過剰発現を感染された線維芽細胞で発見した
 sulfatase 活性の同時の増加が, 単一の sulfatase 欠損線維芽細胞で観察されたが, MSD 線維芽細胞は, 重度に減少した触媒活性をもつ sulfatase ポリペプチドを発現した
 これらの結果から, Rommerskirch and von Figura (1992) は, MSD の変異が, 翻訳後または共翻訳的プロセスの能力を重度に減少させ, sulfatases を酵素学的に活性化または未熟な不活性化を防止すると結論した

●Schmidt ら(1995) は, 2つの触媒的に活性のある sulfatases の構造解析から, cDNA 配列から予測され, 全ての知られている sulfatases で保存されているシステイン残基は, 2-amino-3-oxopropionic acid 残基により置換されるが, MSD 細胞由来の sulfatases では, システイン残回は保持されていることを発見した
 Schmidt ら(1995) は, システインの 2-amino-3-oxopropionic acid への共または翻訳後変換は, 触媒的に活性のある sulfatases を作るのに必要であり, このタンパク修飾の欠乏が MSD の原因であると提唱した
 彼らが調べた2つの sulfatases は, arylsulfatase A (ARSA; 607574) と arylsulfatase B (ARSB; 253200)であった

▼ Clinical Management
Ahrens-Nicklas et al. (2018) proposed a multisystem approach to the care of patients with multiple sulfatase deficiency, with specialist care for the major organ systems involved. Recommendations included spine imaging for signs of cervical spine instability and referral to neurosurgery as necessary, hip imaging for hip dysplasia, and monitoring for scoliosis; assessment and management for respiratory issues including obstructive or restrictive lung disease, central or obstructive apnea, and tracheomalacia; ophthalmologic evaluation for issues including glaucoma, corneal clouding, and retinitis pigmentosa; hearing testing; attention to gastrointestinal issues and nutritional status with assessment for safe feeding and tube feeding as needed, and regular screening of the gallbladder by ultrasound or CT; regular electrocardiograms and echocardiograms; ongoing neurologic care for issues such as peripheral neuropathy, hydrocephalus, and seizures; and urgent brain imaging for acute neurologic changes.

遺伝
●多発性 sulfatase 欠乏症は常染色体劣性疾患である
●Mossakowski et al. (1961) は, フランス系カナダ人家系で患者同胞3例 (女2例と男1例) を観察した
● Austin (1965) が報告した2例は同胞であった (M家系).

分子遺伝学
●Dierks et al. (2003) と Cosma et al. (2003) は, MSD 患者で SUMF1 遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を証明した (例, 607939.0001-607939.0010).

遺伝子型/表現型相関
●Schlotawa et al. (2011) は, MSD 10例 (新生児発症1例, 重症後期乳児発症7例, 軽症後期乳児発症2例) で明瞭な遺伝子型/表現型相関を観察した
 新生児発症の最重症患者は, SUMF1 安定性と酵素活性の両方の著明な障害をもち, スプライス部位変異とナンセンス変異の複合ヘテロ接合体であった (607939.0001 と 607939.0003)
 この患者の sulfates 活性は, ほとんど検出できなかった
 反対に, 軽症の後期乳児期発症の2例は, ミスセンス変異のホモ接合体であった (G263V; 607939.0018)
 →調べたバリアントで最も高い残余酵素活性を示した
 中間重症度後期乳児期型の患者は, 安定性を代償する変異をもち, 低レベルの残余活性を生じた (例, S155P;607939.0010).

(ノート 2)
●Austin (1973) により記載されたムコスルファチド症の臨床的特徴は,
 (a) steroid sulfatase 欠損 (魚鱗癬)
 (b) ムコ多糖症 [多発性異骨症, 精神運動発達遅滞, 粗野な顔貌, 関節拘縮, 難聴, 肝脾腫]
 (c) 乳児期後半性異染性白質ジストロフィー (運動機能減弱, 精神運動発達遅滞, 脱髄および白質のグリオーシス)
である (Burch M et al 1986)
●角膜混濁は生じない
●口腔所見は MPS I-H, MPS II, MPS VI に類似している
●50例以上が報告されている
(Al Aqeel A et al 1992, Austin 1973, Basner R et al 1979, Castano Suarez E et al 1997, Couchot J et al 1974, Harbord M et al 1991, Rampini S et al 1970, Soong BW et al 1988, Vamos E et a 1981)

●眼所見は, 斜視, 視神経萎縮, 網膜変性およびチェリーレッド黄斑である (Couchot J et al 1974, Kepes JJ et al 1988)
●小児は生後2年の間に症状が出現し, その後次第に植物状態となり, 0歳代後半または10歳代前半に死亡する
 しかし, 20歳代への生存が生じている (Kepes JJ et al 1988)
●頸髄圧迫と重度の水頭症が報告されている (Kolodny EH, Fluharty AL 1995)

●arylsulfatase A, B, C 活性の低下は, 酵素産生障害または過度の分解のいずれかによる
●ムコ多糖尿とスルファチド尿が生じる
●Schmidt et al (1995) は, sulfatases の保存されたシステイン残基は正常では2-amino-3-oxopropionic acid 残基により置換されるが, 多発性 sulfatase 欠損細胞由来の sulfatases では違うことを示した
 翻訳後変のこの障害がムコスルファチド症の基本的障害であると提唱した
●遺伝は常染色体劣性である
●胎盤絨毛を用いての出生前診断は可能である (Patrick AD et al 1988)

●古典的多発性 sulfatase 欠損症とは異なるサウジバリアントがある (Al Aqeel A et al 1992, Al-Moutaery KR et al 1994)
 大頭, 角膜混濁, 重度の多発性異骨症, 突背があり, 魚鱗癬, 網膜変性, 重度難聴, 重度精神遅滞および認知症はなかった
 主な神経学的異常は軸異常による頸髄圧迫であった

検査
●髄液蛋白の増加が証明されている
●神経伝導速度は遅延している
●Alder-Reilly 顆粒が骨髄と末梢血白血球で発見される
●arylsulfatase A 欠損のほかに, ムコ多糖の分解を助けるarylsulfatases B および C と, 4つの他の sulfatases が喪失している

●本疾患は MPS II (Hunter 症候群)と最も混同されることが多い

(文献)
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(2) Austin JH: Metachromatic leukodystrophy. In Carter CC (eds.): Medical Aspects of Mental Retardation. Springfield, Ill.: Charles C Thomas, Pp. 768, 1965
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2020/05/23 ノート/文献追加