疾患詳細

疾患詳細



Sewell AC et al: The spectrum of free neuraminic acid storage disease in childhood: Clinical, morphological and biochemical observations in three non-Finnish patients. Am J Med Genet 63:203-208, 1996
Kleta R et al. Biochemical and molecular analyses of infantile free sialic acid storage disease in North American children. Am J Med Genet 120A: 28-33, 2003

#269920
Infantile sialic acid storage disorder (ISSD)
(Sialuria, infantile form)
(N-acetyl-neuraminic acid storage disease)
(NAA storage disease; NSD)

乳児シアル酸蓄積症
(シアル酸尿, 乳児型)
(N-アセチル-ノイラミン酸蓄積症)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代100 遊離シアル酸蓄積症

責任遺伝子:604322 Solute carrier family 17 (Sodium phophate cotransporter), member 5 (SLC17A5) <6q13>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal pyramidal sign (錐体路サイン異常) [HP:0007256] [02140][01405][0213]
 Abnormality of the foot (足異常) [HP:0001760] [156]
 Aplasia/Hypoplasia of the abdominal wall musculature (腹壁筋無形成/低形成) [HP:0010318] [1200]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Gait disturbance (歩行障害) [HP:0001288] [028]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 
 <30%-79%>
 Abnormal facial shape (顔貌異常) [HP:0001999] [0401]
 Abnormality of skin pigmentation (皮膚色素異常) [HP:0001000] [-]
 Abnormality of the upper limb (上肢異常) [HP:0002817] [150]
 Ascites (腹水) [HP:0001541] [01802]
 Athetosis (アテトーゼ) [Hp:0002305] [02600]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Failure to thrive in infancy (成長障害, 乳児期) [HP:0001531] [01411]
 Hydrops fetalis (胎児水腫) [HP:0001789] [01002]
 Iris hypopigmentation (虹彩低色素) [HP:0007730] [06100]
 Oculomotor apraxia (眼球運動失行) [HP:0000657] [0698]
 Recurrent respiratory infections (反復性呼吸器感染) [HP:0002205] [014230]
 Reduced bone mineral density (骨濃度減少) [HP:0004349] [160015]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Skeletal dysplasia (骨格異形成) [HP:0002652] [16]
 Skin ulcer (皮膚潰瘍) [HP:0200042] [18035]
 
 <5%-29%>
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Nephrotic syndrome (ネフローゼ症候群) [HP:0000100] [0197]
 Proteinuria (蛋白尿) [HP:0000093] [0197]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]

(UR-DBMS)
【一般】成長障害
 心不全
 腹水
 肝脾腫
 ネフローゼ症候群
 発達遅滞
 けいれん
 胎児水腫
 早産
 抱合型高ビリルビン血症
【神経】筋緊張低下
【頭】水頭症
【顔】粗い顔
【眼】透明な角膜
 白皮症様眼底
 内眼角贅皮
 眼瞼下垂
 眼振
【鼻】上向きの鼻孔
【口】歯肉肥大
 高口蓋
【胸郭】軽度の幅広い肋骨
【心】心拡大
【X線】骨減少
 J 型トルコ鞍
 骨幹端不規則性
 踵骨石灰化
 大脳萎縮
【毛髪】明るい色の毛髪
【皮膚】低色素皮膚
【検査】大量の free シアル酸尿 (N-acetylneuraminic acid, 正常の20-200倍)
 線維芽細胞の free シアル酸増加
 リンパ球の大きなリソソーム空胞
【その他】フィンランド人型シアリドーシスとアレリック (604369)
 早期死亡 (平均 13 か月令)

【一般】最重度の精神遅滞
 言語遅滞, 認知症
 下痢
 成長障害
【神経】急速な大脳悪化
 筋緊張亢進, 痙縮
 筋緊張低下
 失調歩行, 不活性
【頭】大頭
【顔】前頭突出
 分厚い口唇
【眼】斜視
 分厚い眼瞼
【口】大口
 巨舌
【骨盤】腸骨低形成
 水平な寛骨臼
【X線】点状骨端
 異所性灰白質
 近位が先細りの中手骨
【毛髪】疎な毛髪
 眉毛叢生
【皮膚】吸収不全
【血液学】貧血

(要約) Free シアル酸蓄積症 (Salla 病, 乳児 Free シアル酸蓄積症)
● free シアル酸代謝のアレリック疾患 (Salla 病, 中間重症 Salla 病, 乳児 Free シアル酸蓄積症[ISSD]) は, free シアル酸のリソソーム蓄積増加による神経変性疾患である
・最軽症型= Salla 病→出生時は正常外観と神経学的所見で, 緩徐進行性神経学的悪化 (軽度〜中等度精神運動発達遅滞), 痙性, アテトーゼ, てんかん性けいれんが続く
 筋緊張低下は6か月令ころ気づく, 1/3は歩行可能, 発語は制限されるが理解はよい
 一部の患者は遅発性である
 基底核髄鞘形成遅延, 脳梁低形成が早期所見である
 肝脾腫なし, 異骨症なし, 異常眼所見なし
・中間型: p.Arg39Cysと別の変異の複合ヘテロ接合による
・最重症型= ISSD→重度の発達遅滞, 粗な顔貌, 肝脾腫, 心拡大が特徴で, 通常早期小児期に死亡する (呼吸器感染が典型的)
 一部の患者はネフローゼ症候群をもつ
 骨格異常として, 不規則な骨幹端, びまん性低ミネラル化, 内反足, 短い大腿骨, 骨幹端拡大, 骨折, 股関節異形成, 脊椎前方楔, 末節骨低形成あり
●診断
 リソソーム輸送蛋白 sialin をコードする SLC17A5 変異の結果, リソソームからの free シアル酸輸送が障害される
 有意な free (非抱合型) シアル酸 (N-acetylneuraminic acid; 負に荷電された糖)の尿+/-髄液中の増加で診断する
 → fluorimetric thiobarbituric acid assay, thin-layer chromatography, または mass spectrometryで
 上昇した free シアル酸のリソソーム局在の証明またはSLC17A5変異の証明で確定される
●管理;支持療法
●遺伝:常染色体劣性
・出生前診断:胎盤絨毛生検 (~10-12 週)または羊水細胞 (~15-18週) での free シアル酸測定で可能
●Salla病の診断:1歳くらいで体幹失調と筋緊張低下, 早期小児期で発達遅滞と成長遅滞, 成人で運動障害または知能障害をもつ患者で疑う
 成人での知能障害, 痙性, 運動失調, 髄鞘化障害, 粗な顔貌の連関はSalla病を示唆する
 尿中 free シアル酸10倍
●乳児 Free シアル酸蓄積症の診断:胎児水腫, 肝脾腫, 成長障害, 粗な顔貌, リソソーム蓄積症に典型的な神経学的悪化, 異骨症, 早期死亡で疑う
 尿中 free シアル酸100倍
・培養皮膚線維芽細胞でも free シアル酸増加あり
●遺伝子診断→ SLC17A5
 フィンランド人ではp.Arg39Cysホモ接合が91%でみられる
・フィンランド人創始者変異であるp.Arg39Cysのホモ接合は Salla 病を生じる
 p.Arg39Cysと他のSLC17A5変異の複合ヘテロ接合とp.Lys136Gluのホモ接合は中間型を生じる
 p.Arg39Cys以外の変異の複合ヘテロ接合は ISSDを生じる
●頻度
・Salla 病:150例以上 (フィンランドとスウェーデン)
 p.Arg39Cysis はフィンランド人東北部に多く保因者頻度は1/100;フィンランド人患者の95%
●鑑別診断
・シアル酸尿症:発達遅滞と肝腫をもつが神経症状なし; シアル酸は細胞質で増加する;GNE遺伝子が原因
・Sialidosis と galactosialidosis;糖タンパクまたは糖脂質と結合したシアル酸の増加;シアル酸含有糖抱合体のリソソームへの蓄積

<小児慢性特定疾病 代100 遊離シアル酸蓄積症>
概要・定義
遊離シアル酸蓄積症は, ライソゾーム膜におけるシアル酸の輸送障害により, ライソゾーム内に遊離シアル酸が蓄積する常染色体劣性遺伝病である。おもに中枢神経症状を呈し, 臨床所見から軽症型はSalla病, 重症型は乳児遊離シアル酸蓄積症およびその中間型に分類される。
病因
シアル酸をライソゾームから細胞質へ輸送するライソゾーム膜輸送担体であるシアリンの異常により, ライソゾーム内にシアル酸が蓄積し, 細胞障害が生じる。シアリンをコードするSLC17A5遺伝子は6q13に存在し, 軽症型のSalla病患者はp.Arg39Cysのホモ接合体, 中間型はp.Arg39Cysと他の病因変異の複合ヘテロ接合体, 遊離シアル酸蓄積症ではp.Arg39Cys以外の病因変異の複合ヘテロ接合体が報告されている1)2)。
症状
・最軽症型(Salla病):一般に出生時は無症状であるが, 1歳前より軽度から中等度の精神運動発達遅滞を呈し, 幼児期から成人期にかけて痙直, アテトーゼ, けいれん発作, 運動失調, 髄鞘低形成などが緩徐に進行していく。肝脾腫, 骨変形は呈さない。
・最重症型(乳児遊離シアル酸蓄積症):出生早期から, 重度の発達遅滞, 肝脾腫, 粗な顔貌, けいれん発作, 心肥大, 腎障害, 骨変形などを呈し, 幼児期に死亡する。胎児水腫の場合も見られる。
・中間型(重症Salla病):軽症型のSalla病と重症型の乳児遊離シアル酸蓄積症との中間の重症度を呈する。
診断
診断方法
・サラ病は, 乳児期は無症状であるが, 1歳前より体幹運動失調, 筋緊張低下と眼振, 幼児期より明らかな精神運動発達遅滞と成長遅延を呈し, その後は成人期にかけて, 痙直, アテトーシス, 運動失調, 髄鞘低形成などが進行していく。
・乳児遊離シアル酸蓄積症は, 胎児水腫, 肝脾腫, 発育不全, 粗な顔貌, 痙攣, 骨変形を呈し, 幼児期に死亡する。
確定診断は, 上記の臨床症状に加えて, 以下のいずれかの検査結果を得ることでなされる。
1. 尿中遊離シアル酸の増加(正常対照の100倍以上)
2. SLC17A5遺伝子解析による既知の病因変異の同定
3. 培養線維芽細胞における遊離シアル酸の増加
4. 皮膚などの生検組織における, 電子顕微鏡によるライソゾームでのシアル酸蓄積像の確認
当該事業における対象基準
全A 疾患名に該当する場合
治療
根治的治療法はなく, 対症療法を行う。特にけいれんのコントロールと発達を促すリハビリテーションが主となる。
予後
乳児期発症の遊離シアル酸蓄積症は呼吸器感染などで小児期早期に死亡する。軽症型のSalla病は, 成人まで生存可能である。70才代まで生存した症例もある。

(責任遺伝子) *604322 Solute carrier family 17 (Sodium phophate cotransporter), member 5 (SLC17A5) <6q13>
(1) Salla disease (604369 AR)
.0001 Salla disease [SLC17A5, ARG39CYS] (dbSNP:rs80338794) (Verheijen et al. 1999; Martin et al. 2003; Kleta et al. 2003; Morin et al., 2004; Wreden et al., 2005)
.0009 Salla disease [SLC17A5, LYS136GLU] (dbSNP:rs80338795) (Aula et al. 2000; Biancheri et al. 2005)
(2) Infantile silalic acid storage disorder (269920)
.0002 Infantile silalic acid storage disorder [SLC17A5, 1-BP DEL, 533C] (Verheijen et al. 1999)
.0003 Infantile silalic acid storage disorder [SLC17A5, 148-BP DEL, NT1112] (Verheijen et al. 1999; Kleta et al. 2003)
.0004 Infantile silalic acid storage disorder [SLC17A5, HIS183ARG [dbSNP:rs119491109] (Verheijen et al. 1999)
.0005 Infantile silalic acid storage disorder [SLC17A5, PRO334ARG [dbSNP:rs119491110] (Verheijen et al. 1999)
.0006 Infantile silalic acid storage disorder [SLC17A5, 500-BP INS, NT978] (Verheijen et al. 1999)
.0007 Infantile silalic acid storage disorder (Salla disease, included) [SLC17A5, 5-AA DEL] (Lemyre et al. 1999; Biancheri et al. 2002; Kleta et al. 2003)
.0008 MOVED TO 604322.0007

*SLC17A5: Solute carrier family 17 (Sodium phophate cotransporter), member 5 (495 amino acids)
・sialoglycoconjugates 分解によるグルクロン酸と free シアル酸をリソソームから輸送する
 →正常な中枢神経髄鞘化に必要である
・アスパラギン酸とグルタミン酸のシナプス小胞とシナプス様微小胞への膜電位依存性アップテークを仲介する
・唾液腺腺房細胞の細胞膜で electrogenic 2NO(3)(-)/H(+) cotransporter として機能し, 生理的硝酸流出を仲介する
 →循環硝酸の25%は唾液に分泌される

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that infantile sialic acid storage disease (ISSD) is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the SLC17A5 gene (604322) on chromosome 6q13.

Salla disease (604369) is an allelic disorder.

Sialic acid storage diseases are autosomal recessive neurodegenerative disorders that may present as a severe infantile form (ISSD) or as a slowly progressive adult form that is prevalent in Finland (Salla disease). The main symptoms are hypotonia, cerebellar ataxia, and mental retardation; visceromegaly and coarse features are also present in the infantile cases. Progressive cerebellar atrophy and dysmyelination have been documented by MRI. Enlarged lysosomes are seen on electron microscopic studies, and patients excrete large amounts of free sialic acid in the urine (Verheijen et al., 1999).

Clinical Features
Infantile sialic storage disease was described by Tondeur et al. (1982) and studied by Thomas et al. (1983). The infant son and daughter of unrelated Yugoslav parents reported by Tondeur et al. (1982) had a much more severe clinical course than that in Salla disease (604369). The sibs showed coarse facies, hepatosplenomegaly, prominent psychomotor retardation, and unexpectedly fair complexion. Electron microscopy showed generalized lysosomal storage of a polysaccharide-like material. Biochemical analyses of urine and cultured fibroblasts showed increased levels of unbound (free) sialic acid. Although both sibs were alive at the time of report, the eldest was said to be in a terminal stage at age 4.5 years. Aneurysmal dilatation of capillaries in the bulbar conjunctiva had appeared at age 3. He had been normal at birth except for an inguinal hernia which was repaired at age 1 week; developmental abnormality was first noted at age 5 months and was progressive thereafter. Thomas et al. (1983) found that unstained and unfixed, cultured fibroblasts showed, by phase microscopy, many vacuolated structures resembling a honeycomb. Electron microscopy, following fixation, showed that the honeycombing resulted from numerous, closely packed, cytoplasmic membrane-bound vacuoles. Biochemical studies of crude sonicate showed the presence at levels 4 to 7 times normal of an acid-soluble substance with the characteristics of sialic acid. Quantitative studies showed 39.8 nmoles of free sialic acid per mg protein as compared with the normal of 1 to 2 nmoles per mg. Bound sialic acid levels were at the upper limit of normal. After incubation of the fibroblasts with tritiated N-acetyl-mannosamine there was a 7-fold increase (over the normal) in radioactivity of free sialic acid with no increase in labeled, bound sialic acid.

●Stevenson et al. (1982) は, 乳児期発症と重症のシアル酸尿の1例を報告した
 free シアル酸は尿, 血清および細胞サイトゾルで増加していた

●Hancock et al. (1982) は, 組織への free NeuAc の高度の蓄積と異常な蓄積リソソームをもつ1例を報告した
 →5か月時激症的臨床経過で死亡した
 尿中 free シアル酸量は, Salla 病患者の15-30倍であった

●Baumkotter et al. (1985) は, 早期発症のシアル酸蓄積症1例を報告した
 →早期の臨床経過は Salla 病に類似したが, Salla 病に記載のない骨格異常をもっていた

●異なる型のシアル酸蓄積症の患者3例で, free シアル酸のリソソームへの蓄積が培養線維芽細胞で発見された
 →輸送障害を示唆する (Mancini et al., 1986)
 1例は Salla 病の患者で, 1例は重症型 NSD, 1例は軽症乳児型の小児であった

●Thomas et al. (1989) は, オリジナルのフランス人シアル酸尿患者と乳児シアル酸蓄積症 (ISSD) と呼ばれる通常新生児期に診断される患者との著明な細胞の差異を証明した
 位相差顕微鏡と免疫化学研究は, ISSD 細胞の細胞内封入体内の異常な蓄積を示したが, Thomas et al. (1989) はフランス人シアル酸尿では細胞下小器官内に蓄積される形態学的証拠を発見しなかった
 さらに, コロイド状シリカ勾配での相対細胞下分画研究は, ISSD 細胞での可能なシアル酸は明るい (buoyant) リソソーム分画内に位置するが, シアル酸尿細胞での過剰な free シアル酸はリソソーム分画内に蓄積がなく細胞質分画で発見された
 Salla 病もシアル酸尿の1つの型であるが, 基本的に異なるようにみえる
 → free シアル酸のリソソーム蓄積となる, リソソームでの膜貫通輸送障害である
 同じ障害は, Stevenson et al. (1982), Paschke et al. (1986), Cooper et al. (1988), Cameron et al. (1990), および Sperl et al. (1990)により報告された患者で発見された, 乳児型シアル酸尿でに存在するかもしれない
 Salla病とは異なり, 乳児型シアル酸蓄積症は特定の人種罹患をもたない
 →重度の内臓病変, 多発性異骨症, 精神運動発達遅滞および早期死亡がみられる

●Mancini et al. (1991) は, ヒトリソソーム膜でのシアル酸の proton-driven carrier を証明した
 このトランスポーターは, 以前にラット肝で証明されたものに類似した特性をもっていた
 ラベルされたグルクロン酸の摂取動態測定により, 彼らは1つ以上の酸性単糖キャリアの存在を除外した
 異なる臨床型のシアル酸蓄積症患者からの培養線維芽細胞でのリソソーム膜小胞でのラベルされたシアル酸とグルクロン酸の摂取研究は, 両方の糖に対するキャリア仲介性輸送障害を示した
 酸性糖の輸送障害が, シアル酸蓄積症の原発性遺伝子障害であることを示すさらなる証拠が, 関連のない5例の義務的ヘテロ接合体のリンパ芽球由来リソソーム膜小胞での減少した半分の正常輸送率により提供された
 これは, 多くの生理学的成分に対するヒトリソソーム輸送障害の最初の観察であった
●Blom et al. (1990) も, これらの疾患のリソソームからのグルクロン酸と他の酸性単糖類の出口障害を証明した

●Mancini et al. (1992) は, free シアル酸蓄積症の10歳男児を記載した
 通常でない特徴に軽度の角膜混濁があった
 彼らは, 患者の好中球がシアル酸量の10-30倍の増加を示し, 両親で軽度の増加であったと述べた
 彼らは, これはヘテロ接合体の証明法であると示唆した

● ISSD の診断で死亡した3か月令乳児の組織検査によりBerra et al. (1995) は電顕で疾患がリソソーム病であることを確認した
 彼らは, free および total シアル酸量が著明に増加していることを示し, リソソームからの酸性単糖類輸送のみが ISSD 機序に関与することを確認した

●Lemyre et al. (1999) は, ISSD の新しい3例を報告し, 他の文献24例をレビューした
 Lemyre et al. (1999) の3例は, 各々別々に受診した
 第1例はネフローゼ症候群を, 第2例は胎児および新生児腹水で, 第3例は胎児腹水と III 型食道閉鎖で受診した
 粗な顔貌, 色白, 肝脾腫, および重度の精神運動発達遅滞が一定した所見であった
 ネフローゼ症候群は, 腎検査が行われた7例中4例で生じた
 胎児/新生児腹水は21例中13例 (60%) でみられた
 →Lemyre et al. (1999) は, ISSD は蓄積症表現型を伴う胎児水腫の鑑別診断に入れるべきだと示唆した
 心拡大は21例中9例でみられた
 角膜は常に明瞭で, 7例中5例は白皮症眼底をもっていた
 多発性異骨症は著明ではなかった
 骨髄穿刺は9例中3例でネガティブであった
 死亡は通常乳児期に生じた (1か月~3.3歳, n = 20, 平均 13.1 か月)
 報告された全死亡は呼吸器感染が原因であった

診断
出生前診断
● Lake et al. (1989) は, 乳児シアル酸蓄積症で17か月で死亡した子供をもつ母の双生児妊娠で, 双生児の胎盤絨毛の顕微鏡および生化学的改正により, 双生児の1例が患者であることを発見した
 選択的胎児処分が行われた
 患者でない双生児は問題なく妊娠を継続終了した

●シアル酸蓄積症の受診での反復性非免疫性胎児水腫が Lefebvre et al. (1999)により記載された
 胎児水腫は第2三半期エコーで胎児2例で診断された
 シアル酸蓄積症の診断は, 羊水細胞および胎児細胞培養での free シアル酸高値と胎児病理学検査での特異的組織所見によった
 栄養膜細胞とHofbauer細胞の両方の細胞質の多数のからの小水疱を示す胎盤絨毛断面と, 肝細胞の細胞質小水疱を示す肝断面, 腎糸球体有足細胞細胞質の変化を示す断面が図示された

マッピング
● Haataja et al. (1994) は, フィンランド人27家系の研究で, Salla 病座を 6q に局在した
●生化学的所見の類似性から, Schleutker et al. (1995) は, Salla b表と乳児型シアル酸蓄積症は, 劇的に異なる臨床表現型にもかかわらずアレリック疾患であると示唆した
●Schleutker et al. (1995) は, この示唆を支持するためフィンランド人Salla病50家系と非フィンランド人26家系で連鎖解析を行った
 →フィンランド人型 Salla病, 中間型疾患または乳児型シアル酸蓄積症の患者でフィンランド人と家系のつながりのない家系
 同じ遺伝子座 6q14-q15 との連鎖が発見された
 最大 lod score = 17.30 が D6S280とで得られた
 連鎖不平衡を解析に採用して, 彼らはさらにマーカー D6S406 のすぐ近くに遺伝子座を同定した
 連鎖不平衡は, 約80kb に責任領域を狭め, ポジショナルクローニング可能となった
 フィンランド人 Salla 病染色体のハプロタイプ解析は, フィンランド人型 Salla病をもつ非フィンランド人患者の大多数でもみられる1つの共通ハプロタイプを明らかにした
 この祖先ハプロタイプは, 異なる共通ハプロタイプをもつISSD 患者でみれれるものとは異なっていた
 中間型症例は, おそらく複合ヘテロ接合体である
 →ISSD に典型的は胎児および新生児症状がないが, Salla 病より重症である
 Schleutker et al. (1995)は, そのような3家系を調べた
 →各々が1本の染色体にフィンランド人型Salla 病ハプロタイプをもっていた

分子遺伝学
●Verheijen et al. (1999) は, SLC17A5 遺伝子を証明するためポジショナル候補遺伝子アプローチを使用した
  SLC17A5 は anion/cation symporters (ACS) ファミリーに属し輸送機能が予測される slain をコードする
 彼らは Salla 病のフィンランド人5例で1つのホモ接合体 SLC17A5 変異 (R39C; 604322.0001) と, 異なる非フィンランド人の ISSD 6例で6つの異なる SLC17A5 変異を発見した

History
Using DNA polymorphisms (RFLPs) of 2 genes encoding lysosomal membrane proteins, LAMPA (153330) and LAMPB (309060), Schleutker et al. (1991)could demonstrate no linkage with the Salla disease phenotype, thus excluding these as candidate genes.

(ノート2)
●シアル酸蓄積症は, Salla 病とより重症である乳児 free シアル酸蓄積症 (ISSD) を含む
 中間型も存在しうる
 Salla 病と ISSD はアレリック疾患である可能性がつよい (Schleutker J et al 1995)
●Salla 病は, 発達遅滞, 運動失調の早期発症と, 内臓または眼病変のサインのない軽度の形態異常が特徴である (Aula P et al 1979)
 →オリジナルフィンランド人家系が発見された地域から命名された
 これまで報告された92例中枢神経系87例がフィンランドからである
 フィンランド以外では本当に少ないか下方診断されている (Robinson RO et al 1997, Sewell AC et al 1996)
●乳児 free シアル酸蓄積症はより重症でまれで (30例以下), 人種または地理的罹りやすさはない
●Salla 病と ISSD の遺伝形式は常染色体劣性である
 両疾患はアレリックであり, 6q14-q15 にマップされる (Leppanen P et al 1996)
 遺伝子は陰イオン輸送に関与する (Verheijen FW et al 1999)
 ある程度の遺伝子型-表現型相関がある (Aula N et al 2000)

●臨床像は多様かもしれない (Haataja L et al 1994)
 新生児の筋緊張低下, ネフローゼ症候群または新生児腹水 (60%)~ほぼ寿命正常な重度機能障害をもつ成人まで
(Echenne B et al 1986, Gahl WA et al 1995, Mancini GMS et al 1992, Renlund M et al 1983)
 身体成長は遅延することが多い (Gahl WA et al 1995)
 死亡は早期乳児期に生じる (平均13か月令)

顔貌
●顔貌は Salla 病では通常正常であるが, ISSD では異常なことが多い
 後半に粗となるかもしれないが, 他のリソソーム蓄積症よりはるかに軽い (Gahl WA et al 1995)
 出生時の歯肉肥大が多い (Yano S et al 1997)


●水平眼振が早期症状かもしれない
 →筋緊張低下や運動失調がみられる以前
 眼所見は他のリソソーム蓄積症でみられるものと同じである
 →角膜混濁は Salla 病にはない (Gahl WA et al 1995)

内臓肥大
●Salla 病では, 内臓肥大はない
●ISSDでは, ネフローゼが報告されている (Sperl W et al 1990)
 心拡大は9/21で発見されている
 肝脾腫と鼠径ヘルニアを伴う腹水が生後1か月以内に60%でみられる (Berra B et al 1995, Lemyre E et al 1999)
●病理のよいレビューは Hale et al (Hale LP et al 1995) と Lemyre et al (Lemyre E et al 1999)である

神経
●低圧型脳波は10歳以上の Salla 病に一定している
 頭蓋CTは, 若年より年長患者でより明瞭な皮質および基底核萎縮を示す (Gahl WA et al 1995)
 脳萎縮も ISSD の MRIで報告されている (Nakano C et al 1996)
 Salla 病での神経病理学的所見には, 大脳白質減少と小脳変性があ (Autio-Harmainen H et al 1988, Varho T et al 2000)

鑑別診断
●シアル酸の細胞内蓄積と尿中排泄には4つの臨床単位がある (a)-(d)
●Salla 病と (a) ISSD との区別は, ISSD が比較的重症表現型のため容易である
  胎児水腫/腹水 (65%), 未熟産 (60%), 精神運動発達遅滞 (100%), 成長障害 (100%), 内臓肥大 (100%), 形態異常 (100%), 皮膚低色素(100%) も ISSD の特徴である (Gahl WA et al 1995, Lemyre E et al 1999)
●シアル酸尿 (b) (1968年にオリジナル記載) はまれな free シアル酸代謝疾患である (Fontaine G et al 1968, Wilcken B et al 1987)
 おそらく Salla 病とアレリックで, UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase 変異による (Seppala R et al 1999)
 臨床提示は, いろんな程度の発達遅滞, 肝脾腫, 粗な顔貌である (Gahl WA et al 1995)
 シアル酸蓄積は, サイトゾルであり, Salla 病や ISSD のよるリソソーム分画ではない
●©シアリドーシスの患者は, neuraminidase 欠乏が原因で, 蓄積物質のリソソーム沈着は尿でみられるが, free シアル酸ではない (Gahl WA et al 1995)
●ガラクトシアリドーシス (d) の所見は, ISSD に類似するようにみえるが, 尿中オリゴ糖解析と白血球での酵素活性解析で区別できる

検査
● Salla病とISSD では尿中 free シアル酸の増加がある (Renlund M, Aula P 1987)
 空胞を伴うリンパ球または皮膚または結膜生検での電顕拡大したリソソームがみられる (Renlund M et al 1986)
●出生前診断が成し遂げられている (Poulain P et al 1995, Renlund M, Aula P 1987)
 → 6q に連鎖するマーカー (Schleutker J et al 1996) や変異解析で可能である
 ヘテロ接合体検出も 6q連鎖マーカー解析で可能である (Leppanen P et al 1996)

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2010/07/24
2014/01/07
2015/06/27 SNP
2015/07/23 変異改訂