疾患詳細

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260470
Panencephalitis, subacute sclerosing
(Subacute sclerosing panencephalitis; SSPE)

汎脳炎, 亜急性硬化性
(亜急性硬化性汎脳炎; SSPE)
指定難病24 亜急性硬化性全脳炎
小児慢性特定疾病 神70 亜急性硬化性全脳炎

遺伝子座:不明
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)

 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Encephalitis (脳炎) [HP:0002383] [0203]

(UR-DBMS)
【神経】亜急性硬化性汎脳炎
gradual, progressive psychoneurological deterioration
personality change
seizures
myoclonus
ataxia
photosensitivity
ocular abnormalities
spasticity
coma.

stage 1—more abnormal and erratic behavior
irritability, personality alterations, dementia
myoclonic spasms/jerks
stage 2 - intensity of spasms and mental deterioration increases
speech impairment, deteriorated comprehension, difficulty swallowing
final stage - steady decline in body function
increased intensity of the stage 2 symptoms/signs
blindness, vegetative state and/or comatose

<小児慢性特定疾病 神70 亜急性硬化性全脳炎>
概念・定義
亜急性硬化性全脳炎(subacute sclerosing panencephalitis  SSPE)は変異麻疹ウイルスによる中枢神経系への遅発性ウイルス感染である。
なお, 遅発性ウイルス感染とは, 通常のウイルス感染症の感染様式とは異なり, ウイルスに罹患後数年の長い潜伏期間をもって発症し, 特定の臓器に限定し, 亜急性の進行性の経過をとる特異な感染症である。人では, 麻疹ウイルスによる亜急性硬化性全脳炎とJCウイルスによる進行性多巣性白質脳症(progressive multifocal leukoencephalopathy PML)が知られている。
疫学
麻疹ワクチンが普及する以前は, 年間10~20例くらいが発生(この時期の年間発症率は人口100万人に対して0.13とされている)していたが, 麻疹ワクチンが普及するようになってからは年間5~10例程度に減少している。しかし, 最近麻疹ワクチン接種率が低下しているので, 発症が増えている傾向がある。ワクチン接種の既往のある例はワクチン接種の既往がない例に比べて16から20分の1とされている。
若年麻疹罹患後の発症が多く, 多くは1歳未満で, 2歳未満の麻疹による例がSSPE全体の約80%を占めている。

SSPEを発症しやすい遺伝的背景については, 現在のところとくに知られていない。これまでのところ一卵性双生児で同時に麻疹罹患した例での両者の発症例は報告されていない。
病因
SSPEの発症に関連する麻疹ウイルスは, ウイルスの構成蛋白のひとつであるエンベロープを内側から裏打ちするM蛋白に構造的または機能的異常を有することが明らかにされた。これらのウイルス側の要因と宿主側の要因が関連して発症すると考えられるが, 持続感染の機構については, 脳では免疫応答が起こりにくいなど, いくつかの機序が考えられているが明確にされていない。
臨床症状
麻疹感染後数年の潜伏期間を経て発症する。1歳以下の麻疹罹患であることが多い。ときに麻疹罹患の既往が明らかでない例, 麻疹ワクチン接種後年単位の潜伏期間を経て発症する例が知られている。
SSPEは比較的定型的な臨床的経過をとる。通常4期(Jabbourの分類)に分けられている。(なお本診断書では, 3期をさらに細かく分類したIからV期の病気分類となっていますので注意してください。)
1期  性格変化, 周囲への無関心, 意欲の低下, 成績の低下, 軽度の知的低下などで気づかれる。ときに痙攣発作, 失立発作を呈することもある。
2期  周期的な四肢のミオクローヌスが認められるのが特徴的である。知的能力, 精神活動は低下し, 歩行障害など運動能力も低下する。
3期  知的退行は著明となる。運動障害は進行し, 座位もむずかしくなり, 進行し臥位となる。経口の食事摂取も次第に困難となってくる。自律神経症状として異常な発汗, 不規則な発熱, 口腔内の分泌亢進が著明となる。また, ミオクローヌスの動きも激しくなる。
4期  昏睡状態で, 両上肢を屈曲し両下肢を進展した除皮質肢位, 両上肢も伸展回内した除脳肢位をとる。ミオクローヌスは減弱ないしは消失する。
 全経過は数年であるが, 数ヶ月で4期にいたる急性型(約10%), 数年以上の経過を示す慢性型(約10%)が見られる。最近の治療により, 改善を示す例, 進行が遅くなる例が見られるようになった。
臨床検査所見
診断に必要な特徴的な検査所見として
1)血清の麻疹抗体価の上昇, 2)髄液麻疹抗体価の上昇, 3)髄液IgGの上昇, 4)髄液IgGインデックスの上昇, 4)脳波検査で, 周期性の高圧徐波結合が認められる。
診断方法
1 診断基準
1. 性格変化, 知的退行, ミオクローヌス, 痙攣発作, 失立発作の出現
2. 進行性経過
3. 血清麻疹抗体価の上昇
4. 髄液中に麻疹抗体を検出
5. 髄液 IgG-index の上昇
6. 脳波に周期性群発を認める
上記(1)~(6)項目について, (1), (2)を満たし, (3), (4), (5), (6)のうち 1 項目を満たせば SSPE の疑いがあり, 2 項目を満たせばほぼ確実であり, 3 項目を満たせば診断は確実である。ただし(6)項は, 初期には周期が長いために, 脳波判読に際して周期性が分かり難い。
2 検査所見
1. 血清麻疹抗体価の上昇(赤血球凝集抑制反応だけでなく補体結合反応によっても上昇がみられること)
2. 髄液麻疹抗体の検出(赤血球凝集抑制反応だけでなく補体結合反応でも)
3. 髄液 IgG-index(=[髄液 IgG 濃度÷血清 IgG 濃度]÷[髄液アルブミン濃度÷血清アルブミン濃度])の上昇
4. 脳波の周期性群発(periodic burst):数秒から十数秒の周期で出現する高振幅徐波群発で, Ⅱ期まで, 病期の進行につれて周期が短縮
5. X 線 CT, MRI で大脳白質の X 線低吸収域や MRI-T2 高信号域(Ⅱ期以後), 大脳皮質の萎縮(Ⅲ期以後)などの描出
6. 大脳白質変性症, 特に副腎白質ジストロフィー
7. その他の亜急性及び慢性脳炎 →この部分は鑑別診断ではないのか????
3 病期分類
病期分類 神経徴候 CT・MRI所見 日常生活自由度
Ⅰ期 精神状態の変化(注意力や集中力の低下, 無口, 自閉, 拒絶症, 感動過多, 性格変化, 行動異常, 学業成績低下, 記憶力低下, 知能低下, 言語緩慢, 傾 眠)が現れる。 異常なし 自立
Ⅱ期 運動刺激症状(痙攣発作, 大発作, 転倒発作, 失立発作, ミオクローヌス), 言語障害, 運動麻痺症状(行動障害, 四肢運動障害, 摂食嚥下障害)が少しずつ加わる。屎尿失禁が現れてくる。 異常なし又はあっても軽度 ほぼ自立
Ⅲ期 精神活動が更に低下し, ミオクローヌスは強くなり, 不随意運動が現れる。言語障害, 運動麻痺症状が目立ってくる。皮質盲が現れる。筋緊張が亢進してくる。発汗, 流涎, 高熱がみられる。 CTで低吸収域, MRIでT2強調で高信号域 介助が必要
Ⅳ期 強い刺激に反応する程度の意識状態となる。ミオクローヌスは強く, 不随意運動がみられる。無言無動に近く, 歩行不能で立位, 坐位をとれず, 経口摂 取は不可能。筋緊張は亢進し(硬直), 除脳肢位を示し, 進行すると除皮質肢位をとる。発汗, 流涎, 高熱がみられる。 脳萎縮, 側脳室拡大が現れる ほぼ全介助が必要。鼻腔栄養を要する
Ⅴ期 昏睡。ミオクローヌスは消失。麻痺は極度に達し, 完全な臥床状態。筋緊張は低下してくる。 脳萎縮高度, 脳幹・小脳も萎縮 介助が必要
4 合併症
病期の進行とともに,重症心身障害に一般的にみられる合併症が加わる。
1. 筋緊張亢進, 関節拘縮
2. 睡眠時閉塞性無呼吸及び分泌物過多による呼吸障害
3. 胃食道逆流現象(嘔吐, 吐血)
当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合
治療
現在, 決定的な治療法は確立されていないが, 以下のイノシンプラノベクス(イソプリノシン)の経口投与, インターフェロンαあるいはインターフェロンβの髄注あるいは脳室内投与が保険適応として認められている。最近ではリバビリンの髄注も試みられている。
1)イノシンプラノベクス
免疫賦活剤としてイソプリノシン(持田製薬)が用いられている。50~100mg/kgを分3あるいは分4に分割して経口投与する。副作用は特にないが, 時に尿酸が上昇することがある。保険適応薬として認可されている。
2)インターフェロン(IFN)
IFNα(スミフェロン, 住友製薬), IFNβ(IFNβモチダ, 持田製薬)が用いられている。100~300万単位を週1~3回, 髄腔内あるいは脳室内に投与する。副作用は発熱がほとんどの例で見られるが一過性である。イノシンプラノベクスの経口投与と併用する。保険適応薬として認可されている。なお, IFNα, IFNβの効果はほぼ同じとされている。
3)リバビリン
最近試みられてきている治療法で髄腔内あるいは脳室内に投与する。0.25mg/kgを1日2回, 5日間投与, 9日間休薬を1クールとし, 繰り返す。副作用として, 肝障害などが知られているが一過性で重篤なものはみられていない。
この他, 痙攣, ミオクローヌス, 筋強直などの合併症状に対してはそれぞれの薬剤が用いられている。
予後
上記の治療を行うことにより, 症状の進行が抑えられたり, 改善を示す例が見られるようになり, 従来に比し死亡までの期間は平均6年くらいと著しく延長した。しかし, 治癒することはまれであり, 一般的には予後不良である。
介護
診断は1期あるいは2期の初期につけられることが多い。できるだけ早期に治療を開始し, 治療スケジュールを確立し, 在宅介護にもっていくことが推奨される。3期では不随意運動, 筋硬直, 経口摂取困難, 自律神経症状(発汗過多, 口内分泌亢進, 高体温など)などが著明となり, これらに対する介護が主体になってくる。4期では筋強直, 栄養, 呼吸などの管理が重要である。
親の会
SSPE青空の会という, SSPEの患者とその家族からなる親の会が設立されている。
SSPEに関する情報交換と社会への啓蒙活動を行っている。年1回, 夏に患者, その家族, 医療関係者, 教育関係者, ボランティアとともにサマーキャンプをおこなっている。秋は総会が開かれる。
ホームページ(http://sspeaozora.web.fc2.com/)にもアクセスできる。

<指定難病24 亜急性硬化性全脳炎>
概要
 亜急性硬化性全脳炎(subacute sclerosing panencephalitis; SSPE)は変異麻疹ウイルスによる中枢神経系への遅発性ウイルス感染である。 
 なお, 遅発性ウイルス感染とは, 通常のウイルス感染症の感染様式とは異なり, ウイルスに罹患後数年の長い潜伏期間をもって発症し, 特定の臓器に限定し, 亜急性の進行性の経過をとる特異な感染症である。
 ヒトでは, 麻疹ウイルスによる亜急性硬化性全脳炎と JC ウイルスによる進行性多巣性白質脳症 (progressive multifocal leukoencephalopathy; PML)が知られている。
原因
 SSPE の発症に関連する麻疹ウイルスは, ウイルスの構成蛋白のひとつであるエンベロープを内側から裏打ちする M 蛋白に構造的または機能的異常を有することが明らかにされた。これらのウイルス側の要因と宿主側の要因が関連して発症すると考えられるが, 持続感染の機構については, 脳では免疫応答が起こりにくいなど, いくつかの機序が考えられているが明確にされていない。
症状
 麻疹感染後数年の潜伏期間を経て発症する。1 歳以下の麻疹罹患であることが多い。ときに麻疹罹患の既往が明らかでない例, 麻疹ワクチン接種後年単位の潜伏期間を経て発症する例が知られている。SSPE は比較的定型的な臨床的経過をとる。通常4期(Jabbour の分類)に分けられている。

1 期
 性格変化, 周囲への無関心, 意欲の低下, 成績の低下, 軽度の知的低下などで気づかれる。ときに痙攣発作, 失立発作を呈することもある。
2 期
 周期的な四肢のミオクローヌスが認められるのが特徴的である。知的能力, 精神活動は低下し, 歩行障 害など運動能力も低下する。
3 期
 知的退行は著明となる。運動障害は進行し, 座位もむずかしくなり, 進行し臥位となる。経口の食事摂取も次第に困難となってくる。自律神経症状として異常な発汗, 不規則な発熱, 口腔内の分泌亢進が著明となる。また, ミオクローヌスの動きも激しくなる。
4 期
 昏睡状態で, 両上肢を屈曲し両下肢を進展した除皮質肢位, 両上肢も伸展回内した除脳肢位をとる。ミオクローヌスは減弱ないしは消失する。
 全経過は数年であるが, 数ヶ月で4期にいたる急性型(約 10%), 数年以上の経過を示す慢性型(約 10%) が見られる。最近の治療により, 改善を示す例, 進行が遅くなる例が見られるようになった。
治療法
 現在, 決定的な治療法は確立されていないが, イノシンプラノベクス(イソプリノシン)の経口投与, インターフェロンαあるいはインターフェロンβの髄注あるいは脳室内投与が行われている。最近ではリバビリン の髄注も試みられている。
予後
 上記の治療を行うことにより, 症状の進行が抑えられたり, 改善を示す例が見られるようになり, 従来に比し死亡までの期間は平均 6 年くらいと著しく延長した。しかし, 治癒することはまれであり, 一般的には予後 不良である。

<診断基準>
「Definite」, 「Probable」であるものを対象とする。

1.診断のカテゴリー
大項目
 (1)麻疹抗体 脳脊髄液(CSF)中麻疹抗体高値
 (2)臨床症状 典型:急速進行型, 亜急性進行型, 緩徐進行型, 慢性再発−寛解型
       非典型:症状が痙攣のみの例, I期が遷延する例, 乳児あるいは成人例
小項目
 (3)脳波 周期性同期性放電(periodic synchronous discharge:PSD)
 (4)脳脊髄液検査 脳脊髄液IgG-indexの上昇
 (5)脳生検 全脳炎の所見
 (6)分子生物学的診断 変異麻疹ウイルスゲノム同定

Definite:大項目(1)+(2)(典型)に加え, 小項目(3)~(6)の少なくとも1つ。
     大項目(1)+(2)(非典型)に加え, 小項目(5), (6)の少なくとも1つ。
Probable:大項目(1)+(2)(典型)
Possible:大項目(1)+(2)(非典型)

2 検査所見
 (1) 血清麻疹抗体価の上昇(赤血球凝集抑制反応だけでなく補体結合反応によっても上昇がみられること)
 (2) 髄液麻疹抗体の検出(赤血球凝集抑制反応だけでなく補体結合反応でも)
 (3) 髄液 IgG-index(=[髄液 IgG 濃度÷血清 IgG 濃度]÷[髄液アルブミン濃度÷血清アルブミン濃度])の上昇
 (4) 脳波の周期性群発(periodic burst):数秒から十数秒の周期で出現する高振幅徐波群発で, Ⅱ期まで, 病期の進行につれて周期が短縮
 (5) X 線 CT, MRI で大脳白質の X 線低吸収域や MRI-T2 高信号域(Ⅱ期以後), 大脳皮質の萎縮(Ⅲ期以後)などの描出

以下, 特殊な場合として,
 (6) 脳生検組織で炎症所見, 細胞核内封入体, 電顕による SSPE ウイルスヌクレオカプシド, 蛍光抗体法による SSPE ウイルス抗原の証明
 (7) 脳からの SSPE ウイルスの分離
 (8) ハイブリダイゼーション法による SSPE ウイルス・ゲノムの脳内における証明
  (PCR 法では SSPE でない者の脳でもしばしば陽性となるので, SSPE の診断にはあまり役立たない)

3 鑑別診断
 (1) 早期には, てんかん, 心因反応, 精神病
 (2) 大脳灰白質変性症, 特に広義の進行性ミオクロニー発作
 (3) 大脳白質変性症, 特に副腎白質ジストロフィー
 (4) その他の亜急性及び慢性脳炎

4 合併症
 病期の進行とともに, 重症心身障害に一般的にみられる合併症が加わる。
 (1) 筋緊張亢進, 関節拘縮
 (2) 睡眠時閉塞性無呼吸及び分泌物過多による呼吸障害
 (3) 胃食道逆流現象(嘔吐, 吐血)

(頻度) a brother and sister
(ノート)
Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) is a fatal neurodegenerative disease caused by persistent central nervous system infection with the measles virus (summary by Torisu et al., 2004).

▼ Inheritance
Bartram et al. (1982) observed subacute sclerosing panencephalitis in a brother and sister of nonconsanguineous parents of 11 children living in rural Turkey. An interval of 4 years separated onset of symptoms in the 2 children. Fibroblast interferon had no beneficial effect.

▼ Molecular Genetics
Based on previous studies of subacute sclerosing panencephalitis suggesting a preserved Th2 response and a defect of the Th1 response in patients with SSPE at the time of initial measles infection, Inoue et al. (2002) examined polymorphisms of Th1- and Th2-related cytokines to identify potential host factors involved in the development of SSPE. Inoue et al. (2002) found a significantly higher frequency of the IL4 promoter -589T (also known as -590) polymorphism in 38 Japanese patients with SSPE than in 100 healthy Japanese controls. In addition, this IL4 promoter allele was found in combination with an interferon regulatory factor-1 (IRF1; 147575) allele in patients with SSPE at a higher frequency than in controls. The authors suggested that in Japanese these polymorphisms contribute to host genetic factors that may predispose to the development of SSPE.

In 40 unrelated Japanese patients with SSPE, Torisu et al. (2004) found a higher frequency of the -88G-T MxA promoter polymorphism compared to 90 controls (0.42 in patients vs 0.29 in controls). In vitro functional assays showed that the -88T allele was associated with increased MxA expression. Although MxA is induced upon infection with the measles virus and inhibits virus replication, Torisu et al. (2004) suggested that MxA may paradoxically enable persistence of the virus in the CNS by attenuating viral gene expression and preventing complete immunologic clearance.

(文献)
(1) Bartram, C. R., Henke, J., Treuner, J., Basler, M., Esch, A., Mortier, W. Subacute sclerosing panencephalitis in a brother and sister: therapeutic trial of fibroblast interferon. Europ. J. Pediat. 138: 187-190, 1982
(2) Inoue, T., Kira, R., Nakao, F., Ihara, K., Bassuny, W. M., Kusuhara, K., Nihei, K., Takeshita, K., Hara, T. Contribution of the interleukin 4 gene to susceptibility to subacute sclerosing panencephalitis. Arch. Neurol. 59: 822-827, 2002
(3) Torisu, H., Kusuhara, K., Kira, R., Bassuny, W. M., Sakai, Y., Sanefuji, M., Takemoto, M., Hara, T. Functional MxA promoter polymorphism associated with subacute sclerosing panencephalitis. Neurology 62: 457-460, 2004

2002/07/09
2019/11/23 ノート/文献追加