疾患詳細

疾患詳細





#256730
Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 1 (CLN1)
(Ceroid ipofuscinosis, neuronal, 1, variable age at onset)
(Neuronal ceroid lipofuscinosis, infantile, included; INCL)
(Santavuori disease, included)
(Santavuori-Haltia disease, included)

セロイドリポフスシン症, 神経性, 1
(セロイドリポフスシン症, 神経性, 1, 多様な発症年齢)
(神経性セロイドリポフスシン症 乳児型)
(Santavuori 病)
(Santavuori-Haltia 病)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代101 神経セロイドリポフスチン症

責任遺伝子:600722 Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1) <1p34.2>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 
 Abnormality of metabolism/homeostasis (代謝-ホメオスターシス異常) [HP:0001939]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Blindness (盲) [HP:0000618] [06011]
 Cerebral atrophy (大脳萎縮) [HP:0002059] [160121]
 Decreased light- and dark-adapted electroretinogram amplitude (明および暗順応ERG振幅減少) [HP:0000654] [0690]
 Depressivity (うつ) [HP:0000716] [0206]
 EEG abnormality (脳波異常) [HP:0002353] [01405]
 Flexion contracture (屈曲拘縮) [HP:0001371] [15100]
 Generalized hypotonia (全身性筋緊張低下) [HP:0001290] [0242]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hallucinations (幻覚) [HP:0000738] [0206]
 Increased neuronal autofluorescent lipopigment (ニューロンの自己蛍光性脂肪色素増加) [HP:0002074]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Irritability (被刺激性) [HP:0000737] [01418]
 Loss of speech (発語喪失) [HP:0002371] [0233]
 Macular degeneration (黄斑変性) [HP:0000608] [06523]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Myoclonus (ミオクローヌス) [HP:0001336] [02612]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Postnatal microcephaly (生後の小頭症) [HP:0005484] [03013]
 Progressive microcephaly (進行性小頭) [HP:0000253] [03013]
 Progressive visual loss (進行性視力喪失) [HP:0000529] [06011]
 Psychomotor deterioration (精神運動発達退行) [HP:0002361] [0125]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Sleep disturbance (睡眠障害) [HP:0002360] [0152]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 Undetectable electroretinogram (ERG検出不能) [HP:0000550] [0690]

(UR-DBMS)
【一般】発達遅滞
 *運動発達退行
 精神遅滞
 けいれん
 脳波異常
 睡眠障害
 肺炎
【神経】筋緊張低下
 運動失調
 痙縮
 ミオクローヌス
 言語喪失
 被刺激性
 興奮性
 精神症状
【頭】進行性の生後の小頭
【眼】進行性視力障害
 視神経萎縮
 網膜変性
 黄斑変性 (黄斑と網膜変化あるが色素集積はなし)
 2歳までに盲となる
 ERG減弱または消失
 平坦な VER
【四肢】屈曲拘縮
【X線】大脳萎縮, 進行性
 MRI: 早期に視床の低濃度, 後半に白質の高濃度
 分厚い頭蓋骨
 大脳皮質細胞構築の破壊
【検査】ニューロンの自動蛍光脂肪色素
 ニューロンの顆粒物質
 細胞へのGranular osmiophilic cytoplasmic deposits (GROD) の沈着
 PPT1 活性減少
 血清レシチンの脂肪酸パターンは, アラキドン酸増加をリノレイン酸減少を示す
 リソソーム内の顆粒状オスミウム酸染色性の新着物 (結膜, 皮膚, 筋, 直腸, 大脳)
 尿沈渣での didohols 増加
【その他】いろんな発症年齢
 差異のある重症度 (発症年齢と相関)
 乳児期, 後期乳児期, 若年および成人発症が報告されている
 フィンランド人に多い (頻度 1:20 000, 保因者頻度 1 / 70)

(要約) 神経セロイドリポフスチン症 (Batten 病)
●神経セロイドリポフスチン症 (NCL) は, 遺伝性神経変性リソソーム蓄積病で, 進行性知能および運動悪化.けいれんおよび早期死亡が特徴である
 視力喪失が大多数の型での特徴である
 臨床表現型は, 伝統的に発症年齢と臨床症状の出現順により, 乳児型, 後期乳児型, 若年型, 成人型および北部てんかん (進行性てんかん-精神遅滞 [EPMR]) に特徴付けられる
 しかし, 遺伝的およびアレル異質性があり, 新しい命名と分類が, 責任遺伝子と発症年齢を加味して提唱された
 例) CLN1 病, 乳児期発症や CLN1 病, 若年発症→両方とも PPT1 変異が原因であるが, 異なる発症年齢をもつ
 最も多いNCLs は CLN3 病, 古典的若年型と CLN2 病, 古典的後期乳児型である (有病率は人種と国により異なる)
●CLN2 病, 古典的後期乳児型
 初発症状は典型的には2-4歳で出現し, 通常はてんかんで始まり, 発達退行, ミオクローヌス失調, 錐体路症状が続く
 視力障害は典型的には4-6歳で出現し, 急速に光覚のみへと進行する
 寿命は6-10代早期の範囲である
●CLN3 病, 古典的若年型
 発症は通常は4-10歳である
 急速に進行する視力喪失が1-2年内に重度の視力障害となり, これが初発症状のことが多い
 全身性強直性間代性けいれん+/-複雑部分けいれんが典型的には10歳あたりで出現する
 寿命は10代後半~30歳代である
●他の型の NCL は, 行動変化, てんかん, 視力障害, または発達遅滞と発達喪失をもつかもしれない
 経過は非常に多様である
 いくつかの遺伝子型-表現型相関情報が有用である
●診断:酵素活性アッセーと分子遺伝学的検査による
 まれな症例では, 診断は生検組織の電顕による
 責任遺伝子は13ある→PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, DNAJC5, CTSF, ATP13A2, GRN, KCTD7
●治療:対症保存療法 (けいれん, 栄養障害, 胃食道逆流, 肺炎, 流涎.うつと不安, 痙性, パーキンソン症状, ジストニア)
 Benzodiazepines →けいれん, 不安, 痙性
 Trihexyphenydate →ジストニア, 流涎
 嚥下障害→胃チューブ
 抗うつ剤, 抗精神病薬→ CLN3で
●注意: Carbamazepine や phenytoin はけいれん発作やミオクローヌスを増加させ, 症状の悪化を来すことあり
 lamotrigine →けいれん発作やミオクローヌスを悪化させることあり (特にCLN2 で).
●遺伝:常染色体劣性 (成人発症は常染色体劣性または常染色体優性)
●臨床診断
・けいれん
・進行性認知機能悪化
・運動機能障害 (不随意運動, 若年小児でのミオクローヌス, 運動失調, 痙性)
・視力喪失
●NCL表現型と関連遺伝子
1) 先天性 少数 CTSD 出生前または周生期 けいれん, 小頭
2) 乳児型 主要 PPT1 6-24か月 認知/運動悪化, 視力喪失, けいれん
     まれ KCTD7
3) 後期乳児型 古典的 多数 TPP1 2-4歳 けいれん, 運動/認知悪化, 視力喪失
     バリアント フィンランド CLN5 4-7歳 認知/運動角化, けいれん, 視力喪失
           少数 CLN6 18か月-8歳 けいれん, 視力喪失
           少数 MFSD8       認知/運動悪化, けいれん, 視力喪失
           少数 CLN8 3-7.5 歳 運動悪化, けいれん, 視力喪失
           まれ CTSD
           少数 PPT1
3) 若年型 古典的 多数 CLN3 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
     バリアント 少数 PPT1 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ TPP1 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ CLN9 2 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ ATP13A2 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
4) 北部てんかん (NE) フィンランド CLN8 5-10 歳 けいれん, 認知悪化, 時々視力喪失
5) 成人型(Kufs 病) まれ CTSD, PPT1, CLN3, CLN5, CLN6, CTSF, GRN 15-50 歳 認知/運動悪化, けいれん(A型), 行動異常 (B型)
6) 成人(Parry 病); 常染色体優性 DNAJC5
●組織学的検査:白血球または組織での電顕→非古典的NCLではいまだ必須である
 電顕 (皮膚, 筋, 結膜, 直腸など)
 タイプにより特徴ある沈着物
・顆粒状オスミウム好性沈着物 (GROD) → CLN1 と CLN10/CTSD で
・曲線状プロフィール優位→ CLN2
・指紋プロフィール→ CLN3
・混合型封入体→ CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, その他の後期乳児型とよび成人バリアント型
●酵素活性: 白血球, 線維芽細胞, 胎盤絨毛で3つのリソソーム酵素が欠乏している
・Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT-1)→ fluorimetric assay
・Tripeptidyl-peptidase 1 (TPP-1)
・Cathepsin D (CTSD)
●電顕所見と酵素活性
座名 遺伝子 EM診断 リンパ球 欠乏酵素
CLN1 PPT1 GROD 空胞化なし PPT-1 欠乏
CLN2 TPP1 CVB 空胞化なし TPP-1欠乏
CLN3 CLN3 FP 空胞化 -
CLN4 DNAJC5 GROD, 混合性 空胞化なし-
CLN5 CLN5 FP 空胞化なし -
CLN6 CLN6 CVB, FP, RL 空胞化なし -
CLN7 MFSD8 CVB, FP, RL 空胞化なし -
CLN8 CLN8 CVB- または GROD-様構造 通常空胞化なし -
CLN9 不明 GROD, CVB 空胞化なし 不明おそらく-
CLN10 CTSD GROD 空胞化なし CTSD 欠乏
CLN11 GRN FP 空胞化なし -
CLN12 ATP13A2 GROD, 混合性 空胞化なし -
CLN13 CTSF FP またはなし 空胞化なし CTSF-欠乏
CLN14 KCTD7 GROD, FP 空胞化なし -
CVB = curvilinear profiles; FP = fingerprint profiles; GROD = granular osmophilic deposits; RL = rectilinear complex
混合性 = CVB, FP, RL, GROD
PPT-1 = palmitoyl-protein thioesterase 1
TPP-1 = tripeptidyl peptidase 1
●分子遺伝学
PPT1 p.Arg122Trp フィンランド人98%, フィンランド人以外10%
    p.Arg151Ter→標的バリアントの60%
TPP1 c.509-1G>C, p.Arg208Ter→標的バリアントの60%-90%
CLN3 c.461-280_677+382del 10 (1-kb 欠失)→96%
DNAJC5 >95%
CLN5 p.Tyr392Ter→94% (フィンランド人)
CLN6
MFSD8
CLN8 p.Arg24Gly→フィンランド人
CTSD
GRN
ATP13A2
CTSF
KCTD7
●診断のアルゴリズム (Schulz et al [2013])
1) てんかんと小頭を伴う新生児
 CTSD酵素活性なし→CTSD遺伝子検査
 正常→ PPT-1酵素活性なし→ PPT1遺伝子検査
   → TPP-1酵素活性なし→TPP1遺伝子検査
2) 発達停止または退行+/-重症てんかんをもつ6か月以上の乳児
 PPT-1 酵素活性無しやPPT1遺伝子検査:
 TPP-1酵素活性なし→TPP1遺伝子検査
 両方とも正常→皮膚またはリンパ球電顕で蓄積物質あり→CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, KCTD7遺伝子検査
3) 視力喪失+/-知的障害とてんかんをもつ学童
 光顕でリンパ球空胞あり→ CLN3遺伝子検査
 なし→ PPT-1, TPP-1, CTSDの酵素活性→なしの場合はそれぞれの遺伝子検査
 活性正常→電顕(上記)所見あり→CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8,ATP13A2遺伝子検査
4) 非特異的精神, 運動または行動異常をもつ若年成人
 PPT-1, TPP-1, CTSD, CTSFの酵素活性なし→それぞれの遺伝子検査
 活性正常→電顕(上記)所見あり→遺伝形式による
  常染色体優性→ DNAJC5遺伝子検査
  常染色体劣性→ CLN6, GRN, CTSF 遺伝子検査
<臨床症状>
※成人型と北部てんかんを除き, NCLつ通常進行性視力喪失を伴う
●CLN1 病, 古典的乳児型 256730 (以前の古典的乳児型 NCL, INCL, Santavuori-Haltia 型)
 CLN1 病は, 通常6-24か月で発症するが, 6か月以前や2歳以後発症も生じうる
 初発症状:発達遅滞, ミオクローヌス発作 +/- けいれん
 その他, 頭囲成長の悪化, 特異的脳波変化 (13か月からの), Rett 症候群に似た手の常同運動, 軽度~中等度知能障害もみられうる
 言語障害やおもちゃへの興味の喪失があるが, 周囲への興味は持続する
 中等度の運動機能障害をもつ
 網膜盲とけいれんが2歳までに明らかとなる (ERGは4歳までに記録できなくなる)
 精神運動発達は急速に悪化し, 寿命は2~9歳である
 MRI 所見は, 多様な大脳萎縮, 視床および基底核のシグナルの変化, 薄い輝度の強い脳室周囲縁がみられる
 進行性のびまん性大脳萎縮が生後4歳内にみられその後安定する
●CLN2 病, 古典的後期乳児期型 204500 (以前の後期乳児期 NCL, LINCL, Jansky-Bielschowsky 病)
 初発症状は, 典型的には2-4歳で出現し, 通常てんかんから始まる
 全身性強直性間代性けいれん, アブサン, 部分けいれんがみられうる
 ミオクローヌスはけいれん発症後に明らかとなる
 時に発達遅滞がけいれん発症以前にあきらかとなる
 けいれん発症後, 以前に獲得した運動/言語および認知能は喪失する
 視力障害は4-6歳で出現し, 急速に盲へと進行する
 通常6歳までに寝たきりとなり, 障害は重度で介護が中期小児期までに必要となる
 寿命は6歳~思春期であるが, より長い可能性がある
 早期の脳波は光刺激で後頭領域に棘波を示しうる
 ERGは通常受診時以上であるが, その後すぐ記録できなくなる
 VEPsは長期にわたり亢進し, 最終段階で減弱する
 MRI は, 進行性小脳および大脳萎縮を示し, 基底核や視床は正常である
●後期乳児期NCLバリアント
・CLN5 病, バリアント後期乳児期型:発症はフィンランドでは通常4.5~7歳である
 寿命は13~35歳
・CLN6 病:視力喪失とけいれんが初発症状.4歳以後発症の場合はてんかん, 運動失調, ミオクローヌスが初発症状
・MFSD8/CLN7 病:視力喪失とけいれんが初発症状, 4歳以後発症の場合はてんかん, 運動失調, ミオクローヌスが初発症状
・CLN8 病:発症は2-6歳
●CLN3 病 204200 (以前の古典的若年型 NCL, JNCL, Batten 病, Spielmeyer-Vogt 病) 
→CLN3
 発症は通常4-8歳 (平均約5歳)
 急速な視力喪失がほぼ常に初発症状で, 2-5年間は唯一の症状かもしれない
 視力喪失発症ご2-4年以内に重度視力障害となる
 JNCL早期での検査は, 黄斑の変化のみを示すかもしれない
 →次第に典型的な汎網膜変性が生じる (網膜末梢の色素変化, 血管減弱, 視神経蒼白)
 ERGは早期から光受容体機能の喪失を示す
 全身性強直性間代性けいれん+/-巣状けいてんが9-18歳の間に出現する
 運動および知能悪化の進行は多様である
 発語障害 (早口どもり, 反響言語と間違われることが多い)と緩徐な認知低下がけいれん発症あたりで出現する
 行動異常, 錐体外路症状, 睡眠障害は10歳代で出現する
 一部で, 精神症状 (思考障害, 注意力障害, 身体症状, 攻撃的行動) がみられる
 うつはまれである
 後半に心症状 (再分極障害, 心室肥大, 洞性調律障害) がみられる
 大多数の患者は10歳代後半〜20歳代前半まで生存する
 CT/MRI は15歳以上で大脳萎縮と軽度の小脳萎縮を示す
○非典型的 JNCL
 CLN3 の複合ヘテロ接合変異のことが多い (c.461-280_677+382del +もう一つ)
○JNCL バリアント
 CLN1 の軽症変異
 CLN9 責任遺伝子不明
●成人型 NCL (ANCL)
 初発症状は30歳あたりで出現し約10年後に死亡する
 眼科所見は正常である
○A型:進行性ミオクロニー発作 (難治性が多い), 痴呆症, 運動失調, 後半の錐体路および錐体外路症状
 CLN6 変異をもつ
○B型:行動異常と痴呆症が特徴で, 運動障害, 運動失調, 錐体外路症状, 球上 (脳幹)症状を伴うことがある
 CTSF 変異あり
●Northern Epilepsy (NE, Progressive Epilepsy with Mental Retardation, EPMR)
 特殊な表現型で, CLN8の変異が原因である
 強直性間代性または複雑部分発作, 緩徐な知能低下, 運動機能障害が特徴である
 視覚障害はまれ
●頻度:NCLsは最も多い遺伝性進行性神経変性疾患である
 1.5~9/100万人
●アレリック疾患
・CTSD, PPT1, TPP1, DNAJC5, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8→他の表現型はなし
・ATP13A2→ Kufor-Rakeb 症候群でみられうる
・GRN→ヘテロ接合がTDP43封入体を伴う前頭側頭葉変性でもみられうる
・KCTD7→進行性ミオクロニー発作3型
・CLN3→1-kb欠失以外のバリアントが異なる表現型をもつ可能性あり
●鑑別診断
 英国での進行性知的および神経学的悪化のデータでは16歳以下患者2636例で147の異なる疾患が記録された
 →多い6疾患には, 白質脳症 (183 例), 神経 ceroid-lipofuscinoses (141例), ミトコンドリア病 (122例), MPS (102例), gangliosidoses (100例), ペルオキシソーム病 (69例)
・CLN1 病:hexosaminidase A 欠乏症, 進行性白質ジストロフィー, Rett 症候群, ペルオキシソーム生合成異常症, Neimann-Pick 病 AおよびB型, Leigh 脳症→これらの疾患には一部では皮質盲がみられるが網膜病変はまれである
・CLN2 病:てんかん性脳症, 他のリソソーム蓄積症, ミトコンドリア病, 白質ジストロフィー
・CLN3 病:初期は色素性網膜炎または錐体杆体ジストロフィー
  CLN3 病での視力喪失は最初は中心部であり急速進行性で1-2年後に全盲となる (RPは無痛性で緩徐進行性である)
  錐体杆体ジストロフィーを生じる疾患→Bardet-Biedl 症候群, Joubert 症候群, juvenile nephronophthisis, Alstrom 症候群
・北部てんかん (NE) →けいれんを伴う疾患と鑑別する
  ミオクローヌスはNEの特徴ではない
  Landau-Kleffner 症候群, Rasmussen 症候群, epilepsy with electric status epilepticus during slow sleepとは臨床経過が異なる
・成人Kuf 病:進行性ミオクロニー発作, Unverricht-Lundborg 病, MERRF; 早期発症認知症, Creutzfeldt-Jakob 病, dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA)

<小児慢性特定疾病 代101 神経セロイドリポフスチン症>
概要・定義
神経セロイドリポフスチン症は病理学的に規定される神経変性を特徴とする疾患群であり, 神経細胞, 心筋, 骨格筋に電子密度が高く, 自家蛍光を発するリポフスチン顆粒の蓄積を認める。常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。
疫学
欧米では1万に1人と頻度が高いが, 2001年の我が国での全国調査では27例との報告があった。
病因
CLN1,2,3,5,6,7,8,10が本症の責任遺伝子として報告されている。病気の表現型と責任遺伝子は1対1の対応はしておらず, 同じ遺伝子の変異が別の病型を示す事もある。神経細胞などのライソゾーム内に自家蛍光を発する褐色のリポフスチン顆粒の蓄積が認められることが特徴。
症状
乳幼児期から小児期にかけて神経系の障害として発症する進行性の遺伝性神経変性疾患であり, 視力障害, 運動失調やけいれん等を呈し, 最終的には寝たきりとなる。その一部は進行性ミオクロニー発作の症状を呈する。発症年齢, 臨床経過より一般に乳児型, 遅発性乳児型, 小児型, 成人型の4型に分けられる。
治療
対象療法
予後
予後は不良で平均余命は先天型で生後数時間から数週間, 乳児型で8~11年, 遅発乳児型と若年型で6~30年とされる。
成人期以降
神経症状が進行すると寝たきり, 人工呼吸器, 胃瘻などとなるので全身の管理が重要である。
診断方法
(1) 神経症状や退行, 視力障害などからNCLが疑われ他の病気が見いだせない場合はNCLを疑う。
(2) 確定診断は酵素診断もしくは遺伝子診断よりなされる。リンパ球, 培養線維芽細胞などの検体でPPT-1,TPP-1,Cathepsin Dの活性低下を証明するか, もしくは, 一連の責任遺伝子の変異を同定する。変異の報告はhttp://www.ucl.ac.uk/nclに記載されている。NCLの責任遺伝子, 対応する蛋白質を<<表>>にしめす。
CLN1 PPT1 (Palmitoyl-protein thioesterase 1)
CLN2 TPP1 (Tripeptidyl peptide 1)
CLN3 Cln3p
CLN5 Cln5p
CLN6 Cln6p
CLN7 MFSD8/Cln7p (Major facilitator superfamily domain-containing protein 8)
CLN8 Cln8p
CLN10 Cathepsin D
診断へのアプローチはドイツハンブルグ大学の小児科より発表されているフローチャートが役立つ
(図 http://www.ncl-netz.de/en/diagnostic.htm)。

当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合

(鑑別診断) 204200 (Amaurotic family idiocy, juvenile type), 204500 (Amaurotic idiocy, late infantile form)
(機序) タンパクの誤ったグリコシル化 (大量の dolichol oligosaccharides 蓄積)
 →真核細胞の小胞体で合成されるドリコール結合型糖鎖は、アスパラギン結合型糖鎖修飾(N型糖鎖修飾)の糖鎖供与体基質である。ドリコール結合型糖鎖の生合成に異常が起こると、複数のタンパク質の糖鎖修飾が不全となり、細胞の恒常性維持の破綻を引き起こす
(責任遺伝子) *600722 Palmitoyl- protein thioesterase 1 (PPT1) <1p34.2>
.0001 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 (256730) [PPT1, ARG122TRP [dbSNP:rs137852695] Vesa et al. 1995)
.0002 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, THR75PRO [dbSNP:rs137852696] (Mitchison et al. 1998; Das et al. 1998)
.0003 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, ASP79GLY [dbSNP:rs137852697] Mitchison et al. 1998)
.0004 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, LEU219GLN [dbSNP:rs137852698] (Mitchison et al. 1998)
.0005 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, LEU10TER [dbSNP:rs137852699] (Mitchison et al. 1998)
.0006 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, ARG151TER [dbSNP:rs137852700] (Mitchison et al. 1998; Das et al. 1998; Miller et al. 2015)
.0007 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, 1-BP INS, 169A] (Santorelli et al. 1998)
.0008 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, 451C-T] (De Vries et al. 1999)
.0009 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, GLY108ARG [dbSNP:rs137852701] (van Diggelen et al. 2001)
.0010 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal 1 [PPT1, CYS45TYR [dbSNP:rs137852702] (Ramadan et al. 2007)

* PPT1 (Palmitoyl-Protein Thioesterase 1)
 Genome size 26,267 bp, Minus strand; 306 aa, 34193 Da
 Exons: 9, Coding exons: 9, Transcript length: 2,284 bps, Translation length: 306 residues
●リソソーム分解中の脂質修飾性タンパクの異化に関与する small glycoprotein である
 コードされた酵素は,リソソーム分解中に,タンパクまたはペプチドの修飾されたシステイン残基からパルミチン酸などの thioester-linked fatty acyl groups を除去する
 acyl 鎖の長さが14〜18Cを好む
●関係する pathways: Lysosome and Metabolism

(ノート)
●(#) は, 神経セロイドリポフスチン症1 (CLN1) が, 1p34の palmitoyl-protein thioesterase-1 (PPT1; 600722) をコードするホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因であるため

●神経セロイドリポフスチン症 (NCL; CLN) は, 臨床的および遺伝的に異質性のある神経変性疾患である
 電顕的に異なるパターンをもつ自己蛍光性脂肪色素貯留物質の細胞内蓄積が特徴である
 CLN1に最も多い脂肪組織パターンは, granular osmiophilic deposits (GROD)と呼ばれる
 CLN2 と CLN3で最も多くみられるパターンは, 各々 'curvilinear' と 'fingerprint' プロフィールと呼ばれる
 CLN4, CLN5, CLN6, CLN7, および CLN8 は, granular, curvilinear, fingerprint, および rectilinear プロフィールの混合組み合わせを示す
 臨床経過には, 進行性認知症, けいれん, および進行性視力障害がある (Mole et al., 2005).

●Zeman and Dyken (1969) は, これらの疾患を 'neuronal ceroid lipofuscinoses' と呼んだ
●Goebel (1995) は, NCLs の総合的レビューを提供し, これらはおそらく小児で最も多い神経変性疾患のグループであると述べた

●Mole et al. (2005) は, 神経セロイドリポフスチン症の詳細な臨床および遺伝的レビューを提供した

神経セロイドリポフスチン症の遺伝的異質性
●CLN2 (204500)→ TPP1 遺伝子 (607998) <11p15>
 CLN3 (204200)→ CLN3 遺伝子 (607042) <16p12>
 CLN4A (204300)→ CLN6 遺伝子 (606725) <15q21>
 CLN4B (162350)→ DNAJC5 遺伝子 (611203) <20q13>
 CLN5 (256731)→ CLN5 遺伝子 (608102) <13q>
 CLN6 (601780)→ CLN6 遺伝子 (602780) <15q21>
 CLN7 (610951)→ MFSD8 遺伝子 (611124) <4q28>
 CLN8 (600143) とNorthern epilepsy variant of CLN8 (610003)→ CLN8 遺伝子 (607837) <8pter>
 CLN10 (610127)→ CTSD 遺伝子 (116840) <11p15>
 CLN11 (614706)→ GRN 遺伝子 (138945) <17q>
 CLN13 (615362)→ CTSF 遺伝子 (603539) <11q13>
 CLN14 (611726)→ KCTD7 遺伝子 (611725) <7q11>

●CLN9 (609055) は分子的に明らかにされていない

●以前にneuronal ceroid lipofuscinosis-12 (CLN12) と命名された疾患は, 現在 Kufor-Rakeb 症候群 (KRS; 606693)の多様な型であると考えられている

命名
●CLNs は, 最初は発症年齢にしたがって分類された
 CLN1 は, 乳児期発症型または乳児期発症フィンランド人型で, フィンランド人で最初に記載された
 CLN2 は, 後期乳児期発症型
 CLN3 は, 若年発症型
 CLN4 は, 成人発症型
 しかし, 分子的障害の証明により, CLNs は基盤となる遺伝子異常にしたがって数字的に分類されている
 CLN1 は, 発症年齢に関わらず, PPT1 遺伝子変異が原因の CLN をいう (Mole et al., 2005).

臨床症状
古典的乳児期発症 CLN1
●Hagberg et al. (1968) は, 血縁のなりフィンランド人の両親をもつ小児1例で 'progressive encephalopathy' を記載した
 疾患は, 精神遅滞, 発語喪失, 軽微な運動性けいれん, 運動発達退行および運動失調が特徴であった
 組織学的に, 脳は, 皮質細胞構築異常, 重度の白質変性, および free 脂肪酸と不飽和脂肪酸を示唆する顆粒物質の沈着を示した
 生化学的検査は, リノール酸代謝障害を示した

●Santavuori et al. (1973) と Haltia et al. (1973) は, 各々, 乳児期発症CLN1の特異な臨床および形態学的特徴を明らかにした
 形態学所見には, 貪食細胞の大量の蓄積 (二核が多い)と大脳皮質の異常な肥大性線維性星状細胞を伴う重度のニューロン破壊があった
 血清レシチンの脂肪酸パターンは, アラキドン酸の増加と, リノール酸の相対的減少を示した

●Santavuori et al. (1974) は, 乳児期発症 CLNは, フィンランド人集団で臨床的に均質であると報告した
 正常な発達の後, 視力障害, 発語および運動悪化, およびけいれんが, 6〜24か月令の間で出現した
 大多数の患者は, 3歳までに脳波で証明可能な皮質活性はもっていなかった
 同じ異常の少なくとも55例がフィンランドで証明された (Hagberg, 1974)
 発症年齢は8〜18か月で, 急激な精神運動退行, 運動失調および筋緊張低下を伴っていた
 その他の特徴には, 小頭症とミオクロニー発作があった
 けいれんは多くはなかった
 患児は2歳までに盲となり, 視神経萎縮と黄斑および網膜変化を伴ったが, 色素集簇はなかった
 ERG と脳波は早期の消失を示した

●Baumann and Markesbery (1982) は, 約60例の 'Santavuori 病'が報告されていると述べた
 彼らは最初の米国人症例を記載した→関連のない2家系3例
 男女同胞2例はケンタッキーのアパラチアからであった
 特徴は, 早期発達退行, 網膜盲, 小頭およびけいれんであった
 Baumann and Markesbery (1982) は, 循環白血球に特徴的封入体を発見した
 この物質は電顕的に脳組織でのものと同一であり, 明らかにSantavuoriにユニークであった

●Vanhanen et al. (1995) は, 乳児期セロイドリポフスチン症の21例で脳の MRI 所見をレビューし, 神経学的に正常な対照と比較した
 MRI 異常は, 臨床症状以前に検出され, 疾患の進行とともに変化した
 早期では, T2で, 全般的大脳萎縮, 白質や基底核に比べ視床の低輝度, 13か月以後の薄い脳室周囲の高シグナル縁があった
 彼らは, 4歳以後の患者で診断的概観に気付き, T2での灰白質シグナル強度は白質より弱いか, 正常外観の逆であることを発見した

後期乳児期発症および若年発症 CLN1
●Becker et al. (1979) は, 両親が血縁のあるドイツ人の小児を記載した
 →3歳時精神および視覚障害を生じ, 運動失調とミオクロニー発作が続いた
 化学的変化は乳児期型と同じであったが, 筋と皮膚の電顕と臨床経過は, 古典的は後期発症型 (CLN2 または CLN3)と同一であった

●Philippart et al. (1995) と Hofman and Taschner (1995) は, 若年発症CLNのバリアント型を記載した
 →乳児型サブタイプの特徴である細胞なの繊細な顆粒状オスミウム好性沈着物 (GROD) があった
 他の型のCLNの特徴であるCurvilinear および fingerprint 小体はなかった
 学習障害が6〜10歳の間で始まったが, 視力障害は10〜14歳まで遅れた
 1家系での連鎖解析は, CLN3と連関する16p12のマーカーを除外した

●Mitchison et al. (1998) は, GRODを伴う若年発症 CLN の11例を報告した
 →Philippart et al. (1995) と Hofman and Taschner (1995)の報告例を含む
 知的悪化は7〜13歳で始まり, 運動機能悪化は7〜15歳, 視力悪化は6〜14歳, 脳波変化の発症とてんかんは, 7〜17歳であった
 空胞のあるリンパ球は16例中11例で検出されなかった
 GRODが観察された組織は, 皮膚, 結膜, 直腸および血液であった

●Wisniewski et al. (1998) は, reported 5 patients from 3 unrelated families with late infantile-onset CLN1 with GROD. PPT1 activity was less than 10% of normal values, suggesting a variant form of CLN1.

Das et al. (1998) found excellent correlation between absence of PPT1 activity and GROD histology among 32 unrelated individuals with CLN. All 23 patients with pure GROD and 6 (67%) of 9 patients with GROD mixed with curvilinear or fingerprint inclusions had decreased PPT1 activity. Fourteen patients had infantile onset before 24 months of age, 5 had late-infantile onset between ages 2 and 4, and 13 had juvenile onset after age 5 years. The 3 patients with normal PPT1 activity all had juvenile-onset CLN; 1 of these patients was subsequently found to have mutations in the CLN3 gene (607042). Twenty-eight patients with CLN without GROD histology all had normal PPT1 activity. The patients included the 3 probands reported by Wisniewski et al. (1998).

Adult-onset CLN1

Van Diggelen et al. (2001) reported 2 sisters with adult-onset neuronal CLN1 confirmed by the finding of compound heterozygous mutations in the PPT1 gene (600722.0006; 600722.0009). Onset in both patients was in the thirties, with symptoms of depression progressing to cognitive decline, cerebellar ataxia, parkinsonism, and decreased verbal fluency in their fifties. Both patients showed generalized brain atrophy on MRI. Enzyme analysis showed severe PPT deficiency.

Ramadan et al. (2007) reported a 24-year-old woman who presented with psychiatric features, including low mood, irritability, lack of interest, bizarre behavior, and academic decline. She deteriorated over the next 18 months, developing tunnel vision, retinitis pigmentosa, visual hallucinations, and further cognitive decline. Brain MRI showed marked generalized cerebral and cerebellar atrophy. Skin and rectal mucosal biopsies showed a storage disease with autofluorescent granular osmiophilic deposits, and biochemical studies showed decreased PPT1 activity. Genetic analysis identified compound heterozygosity for 2 mutations in the PPT1 gene (600722.0006; 600722.0010). Ramadan et al. (2007) emphasized the late onset in this patient and noted the similarities to the sisters reported by Van Diggelen et al. (2001).

Mapping
By linkage analysis in Finnish families with infantile-onset CLN1, Jokiaho et al. (1990) excluded linkage to chromosome 16, where the gene for Batten disease (CLN3) had been mapped.

In studies of 15 Finnish families with infantile-onset CLN1, Jarvela et al. (1991) demonstrated linkage to chromosome 1p (maximum lod scores of 3.38 for D1S57, 3.56 for D1S7, and 3.56 for D1S79). Jarvela (1991) presented a map of the birthplaces of great-grandparents of 35 patients with CLN1. The wide distribution of this ancestry suggested a very old founder effect. On the basis of further linkage studies, Jarvela et al. (1991) mapped the CLN1 gene to chromosome 1p32.

Hellsten et al. (1993) observed linkage disequilibrium between CLN1 and a newly discovered, highly polymorphic marker. Incorporation of the observed linkage disequilibrium into multipoint linkage analysis significantly increased the informativeness of the limited family material and facilitated refined assignment of the CLN1 locus. Hellsten et al. (1995) constructed a pulsed field gel electrophoresis (PFGE) map of 4 Mb in the region of the CLN1 gene. They established the order of several loci at 1p32 by combining data obtained from analysis of a chromosome 1 somatic cell hybrid panel, PFGE, and interphase fluorescence in situ hybridization. They found that a 1-Mb contig contained MYCL1, the HY-TM1 marker closely linked to CLN1, RLF (180610), and COL9A2 (120260). Within the contig, they identified 5 CpG islands, in addition to those associated with the earlier cloned genes.

Diagnosis
Voznyi et al. (1999) reported a new fluorimetric assay for PPT activity based on the fluorochrome 4-methylumbelliferone. PPT1 activity was detectable in fibroblasts, leukocytes, lymphoblasts, amniotic fluid cells, and chorionic villi, but was deficient in tissues from CLN1 patients.

Prenatal Diagnosis

De Vries et al. (1999) reported prenatal diagnosis of CLN1 by chorionic villi sampling. PPT1 activity was deficient and molecular analysis identified a homozygous mutation in the PPT1 gene (600722.0008). The pregnancy was terminated and the PPT deficiency was confirmed in cultured chorionic villi cells as well as in cultured fetal skin fibroblasts.

Molecular Genetics
By positional candidate gene methods, Vesa et al. (1995) identified a homozygous mutation (R122W; 600722.0001) in the PPT1 gene in patients with infantile-onset CLN1 from 40 of 42 Finnish families. The findings were consistent with a founder effect.

Mitchison et al. (1998) identified homozygosity or compound heterozygosity for mutations in the PPT1 gene (600722.0002-600722.0006) in 11 patients with juvenile-onset CLN1 with the ultrastructural findings of granular osmiophilic deposits.

Das et al. (1998) identified 19 different mutations in the PPT1 gene in 57 of 58 mutated alleles from 29 patient-derived cell lines. The R151X mutation (600722.0006) accounted for 40% of the alleles, and the T75P mutation (600722.0002) accounted for 13% of the alleles. Fifty percent of patients had infantile onset, 17% had late-infantile onset, and 33% had juvenile onset.

機序
●Kim et al. (2006) は, アポトーシスが INCL での神経変性の主要な原因であると述べた
 小胞体ストレス反応の活性化を示すCLN1のマウスモデルの研究 (Zhang et al., 2006) の経過で, Kim et al. (2006) はCLN1患者の脳組織でのアポトーシスシグナルを調べた
 脳組織は, 対照脳組織に比し, mitochondrial superoxide dismutase-2 (SOD2; 147460), caspase-9 (CASP9; 602234), caspase-3 (CASP3; 600636), および cleaved PARP1 (173870) レベルの増加を示した
 これらの所見は, アポトーシスによる急速なニューロン死に一致した
 Ppt1-null マウスの研究は, 類似のパターンを明らかにした
 培養 neurospheres (神経幹細胞塊) は, ER ストレスが反応性酸素種 (reactive oxygen species ; ROS)レベルの上昇を生じたことを示した
※neurosphere法
 世界中で汎用されている神経幹細胞の選択的培養方法の1つ.EGFとbFGFを含む無血清培地を用いて細胞を浮遊培養し, 球状の細胞塊(neurosphere)として神経幹細胞を増殖させる方法.
 Kim et al. (2006) は, ヒト INCL での急激な神経変性の進行は, ER stress-mediated caspase-12 (CASP12; 608633) 活性化および ROS 産生の上昇が原因のようだと提唱した
 → SOD2 産生を刺激し, カルシウムホメオスターシスを不安定にする
 これらの異常は, アポトーシスを示す, CASP9, CASP3 の活性化とPARPの分割を仲介する

集団遺伝学
●CLN1 はフィンランド人で最も多い
 頻度f 1:20,000, 保因者頻度 1 / 70 (Miller et al., 2015)

Animal Model
Gupta et al. (2001) engineered disruptions in the Ppt1 and Ppt2 (603298) genes to create knockout mice that were deficient in either enzyme. Both lines of mice were viable and fertile; however, both lines developed spasticity (a 'clasping' phenotype) at a median age of 21 weeks and 29 weeks, respectively. Motor abnormalities progressed in the Ppt1 knockout mice, leading to death by 10 months of age. In contrast, most Ppt2 mice were alive at 12 months. Myoclonic jerking and seizures were prominent in the Ppt1 mice. Autofluorescent storage material was striking throughout the brains of both strains of mice. Neuronal loss and apoptosis were particularly prominent in Ppt1-deficient brains. These studies provided a mouse model for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis and further suggested that PPT2 serves a role in the brain that is not carried out by PPT1.

Zhang et al. (2006) reported that the brains of Ppt1-null mice accumulated autofluorescent material, abnormalities of the neuronal endoplasmic reticulum (ER), and showed progressive neuronal apoptosis that correlated with neurologic motor impairment. There was an abnormal accumulation of palmitoylated GAP43 (162060) in the ER. Increased levels of this and other S-acylated proteins coincided with activation of the unfolded protein response, characterized by increased phosphorylation of EIF2A (609234) and activation of CASP12, which ultimately leads to cellular apoptosis. Zhang et al. (2006) concluded that PPT1 deficiency leads to neurodegeneration by activation of the unfolded protein response as a result of abnormal accumulation of palmitoylated proteins.

Neural communication relies on repeated cycles of exo- and endocytosis of synaptic vesicles containing neurotransmitters at the plasma membranes of nerve terminals. In the mouse brain, Kim et al. (2008) found that Ppt1 localized in the synaptosomes and synaptic vesicles of the presynaptic compartment under physiologic conditions. Ppt1 deficiency resulted in abnormal and persistent membrane retention of palmitoylated synaptic vesicle-associated proteins, including VAMP2 (185881), SNAP25 (600322), syntaxin-1 (STX1A; 186590), SYTI (185605), and GAD65 (138275) in brain tissue from both human patients with neuronal lipofuscinosis and Ppt1-deficient mice. Since these S-acylated proteins must undergo depalmitoylation to detach from the membrane, which is required for recycling, Ppt1 deficiency may cause these proteins to remain membrane bound. Kim et al. (2008) proposed a mechanism by which PPT1 deficiency leads to the disruption of synaptic vesicle recycling, prevents the regeneration of fresh vesicles, and results in a progressive decline in the total pool size, which ultimately impairs neurotransmission.

Miller et al. (2015) generated a transgenic mouse model homozygous for the common R151X PPT1 mutation (600722.0006). The phenotype of the mutant mice recapitulated that observed in humans, including impaired motor function, decreased exploratory behavior, accumulation of autofluorescent material in the brain, and widespread astrogliosis and microglial activation throughout the brain. PPT1 enzyme activity in homozygous mice was 1.7 to 3.1% of controls. Administration of the read-through compound ataluren (PTC124) increased PPT1 enzyme activity and protein level in mutant mice in a proof-of-principle study.

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2011/07/14
2011/09/18
2012/11/29
2015/09/17 異質性追加
2015/10/30 症状追加
2015/12/05 ノート/文献追加 SNP
2016/10/06 要約改訂
2018/03/07 ノート改訂