疾患詳細

疾患詳細



出生時の患者: 粗な顔貌, 前鼻脊柱欠損による平坦な鼻梁. 皮膚浮腫, 大量の液に満たされた鼠径ヘルニア, びまん性毛細血管拡張. 骨格X-P; 仙骨と近位および遠位大腿骨骨端の点状. (Patel MS et al: Early infantile galactosialidosis: Prenatal presentation and postnatal follow-up. Am J Med Genet 85:38-47, 1999): 軽度の粗な顔貌, 筋肉質の上体 (Chitayat 1988) (Oxford Univ Press)

#256540
Galactosialidosis (GSL)
(Goldberg syndrome)
(Neuraminidase deficiency with beta-galactosidase deficiency)
(Neuraminidase/beta-galactosidase expression; NGBE)
(Lysosomal protective protein deficiency)
(Cathepsin A deficiency)
(Protection protein/cathepsin A deficiency)
(PPCA deficiency)

ガラクトシアリドーシス
(Goldberg 症候群)
(ノイラミニダーゼ欠損症- β-ガラクトシダーゼ欠損症)
(ノイラミニダーゼ/β-ガラクトシダーゼ表現)
(リソソーム保護タンパク欠損症)
(カテプシン A欠損症)
(保護タンパク/カテプシン A 欠損症)
(PPCA 欠損症)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代85 ガラクトシアリドーシス

責任遺伝子:613111 Cathepsin A (CTSA) <20q13.12>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal vertebral morphology (脊椎形態異常) [HP:0003468] [1615]
 Cherry red spot of the macula (チェリーレッド斑) [HP:0010729] [0650]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Skeletal dysplasia (骨格異形成) [HP:0002652] [16]
 
 <5%-29%>
 Hepatosplenomegaly (肝脾腫) [HP:0001433] [01813] [01817]
 
 
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Conjunctival telangiectasia (結膜毛細血管拡張) [HP:0000524] [18036]
 Decreased beta-galactosidase activity (beta-galactosidase 活性減少) [HP:0008166]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943] [-]
 Hemangioma (血管腫) [HP:0001028] [18012]
 Nonimmune hydrops fetalis (非免疫性胎児水腫) [HP:0001790] [01002]
 Opacification of the corneal stroma (角膜間質混濁) [HP:0007759] [0620]
 Severe short stature (重度低身長) [HP:0003510] [0130]
 Visceromegaly (内蔵肥大) [HP:0003271]

(UR-DBMS)
【検査】β-galactosidase および neuraminidase の混合欠損 (線維芽細胞, 白血球)
 carboxypeptidase-L/保護蛋白活性低下
 泡沫細胞 (Kupffer 細胞, 骨髄, リンパ球)
 シアルオリゴ糖尿 (free シアル酸なし)
 (電顕) (皮膚生検および末梢値リンパ球) 膜に結合した原線維顆粒封入体

<早期乳児型>
【一般】精神遅滞
 重度の浮腫
 腹水
 内臓腫大 (肝腫, 脾腫)
【顏】粗な顔貌
【眼】チェリー・レッド斑
 視神経乳頭異常
【心】心拡大
【体幹】鼠径ヘルニア
【腎】腎腫大
【X線】骨格異形成
 多発性異骨症
【皮膚】毛細血管拡張

<後期乳児型> ( 6-12 か月)
【X線】骨格異形成 (特に脊椎)
【一般】内臓腫大
 成長遅滞
 軽度または極く軽度の精神遅滞
【眼】チェリー・レッド斑
 角膜混濁 
 網膜および視神経異常
【心】僧帽弁および大動脈弁異常
【耳】伝音性または混合性難聴

<若年 / 成人型>
【一般】認知症
 悪化を伴う精神遅滞
 成長障害
 けいれん, 全身性
 反復性呼吸器感染症
 ネフローゼ症候群
 内臓腫大なし
【神経】ミオクローヌス
 小脳失調
【頭】長頭
【顔】粗い顔貌
 眼窩上縁過形成
 分厚い口唇
【眼】角膜混濁
 チェリー・レッド斑
 結膜毛細管拡張
 白内障
【鼻】球状の鼻尖
【耳】難聴
【胸郭】鳩胸
【心】僧帽弁疾患, 大動脈弁疾患
【四肢】関節拘縮
【X線】J 字型トルコ鞍
 突背
 側弯
 くちばし状の脊椎骨
 扁平椎体 (胸椎,腰椎)
 骨格異形成
【皮膚】毛細管拡張
 広範な血管腫, 角化血管腫
 分厚い皮膚
【検査】ムコ多糖尿

<小児慢性特定疾病 代85 ガラクトシアリドーシス>
概要・定義
ライソゾーム性保護蛋白質/カテプシンA(PPCA)の活性低下が原因である。PPCAは, それ自体がカテプシンA(酸性カルボキシペプチダーゼ, 中性セリンエステラーゼおよびデアミダーゼ)としての酵素活性を持つだけでなく, 細胞内においてはライソゾーム性シアリダーゼやβ-ガラクトシダーゼと共に高分子複合体を形成して, 前者を活性化し, 後者を安定化する機能を持つ多機能性糖蛋白質である。このPPCAの遺伝的異常により, 一次的なカテプシンA活性の低下と二次的なライソゾーム性シアリダーゼおよびβ-ガラクトシダーゼ活性の低下が起こり, その結果, シアリドーシス(ライソゾーム性シアリダーゼ欠損症)類似の臨床症状を来たす疾患がガラクトシアリドーシスである。
症状
ガラクトシアリドーシスの臨床症状は, シアリドーシスのそれに極めてよく似ている。早期乳児型では, 出生時から浮腫や腹水がみられる。粗な顔貌, 骨の変形, 肝臓や脾臓の腫大, 鼠径ヘルニア, 臍ヘルニア, 心不全, 腎不全, 呼吸障害や中枢神経障害などの臨床症状を伴い, 急速に進行して重症の臨床経過をとる。晩期乳児型では, 生後数ヵ月から1~2歳頃に, 肝臓や脾臓の腫大や骨変形などの症状で発症するが, その後は比較的緩やかな経過をとる症例が多い。神経症状については, その程度が軽いか, または全く見られない症例が多い。また, この型では, 心臓弁膜障害を伴う症例も報告されている。若年/成人型では, 5歳以後, 多くは10歳以後に視力障害などの症状で発症し, 小脳性失調, ミオクローヌス, 痙攣発作, 錐体路障害, 眼底のチェリーレット斑, 角膜混濁, 粗な顔貌, 骨の変形, 被角血管腫, リンパ球の空胞化, 腎障害, 心障害などの多彩な臨床症状が出現する。
診断
眼底のcherry-red spot, 尿中の結合型シアリルオリゴ糖の排泄増加が, 診断の生化学的所見であり, 確定診断は皮膚繊維芽細胞でカテプシンAおよびライソゾーム性シアリダーゼの著明な活性低下とβ-ガラクトシダーゼの中等度の活性低下を証明する。PPCAの遺伝子検査。日本人に多いsplice異常が特徴である。
診断方法
臨床所見, 生化学分析, および遺伝子解析に基づいて行う。
1. 臨床症状;ガラクトシアリドーシスの臨床症状は, シアリドーシスのそれに極めてよく似ている。
2. 早期乳児型では, 出生時から浮腫や腹水がみられる。粗な顔貌, 骨の変形, 肝臓や脾臓の腫大, 鼠径ヘルニア, 臍ヘルニア, 心不全, 腎不全, 呼吸障害や中枢神経障害などの臨床症状を伴い, 急速に進行して重症の臨床経過をとる。
晩期乳児型では, 生後数ヵ月から1~2歳頃に, 肝臓や脾臓の腫大や骨変形などの症状で発症するが, その後は比較的緩やかな経過をとる症例が多い。神経症状については, その程度が軽いか, または全く見られない症例が多い。また, この型では, 心臓弁膜障害を伴う症例も報告されている。
若年/成人型では, 5歳以後, 多くは10歳以後に視力障害などの症状で発症し, 小脳性失調, ミオクローヌス, 痙攣発作, 錐体路障害, 眼底のチェリーレット斑, 角膜混濁, 粗な顔貌, 骨の変形, 被角血管腫, リンパ球の空胞化, 腎障害, 心障害などの多彩な臨床症状が出現する。
3. 臨床検査;眼底のcherry-red spot, 尿中の結合型シアリルオリゴ糖の排泄増加
4. 確定診断;皮膚繊維芽細胞でカテプシンAおよびライソゾーム性シアリダーゼの著明な活性低下とβ-ガラクトシダーゼの中等度の活性低下を証明する。PPCAの遺伝子検査。日本人に多いsplice異常が特徴である。
当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合
治療
症状に対する支持療法が中心となる。発症初期の造血幹細胞移植の報告がある。
成人期以降
軽症型では成人期まで生存し, 痙攣, ミオクローヌスなどに対する投薬治療が重要である。

(責任遺伝子) *613111 Cathepsin A (CTSA) <20q13.12>
.0001 Galactosialidosis, late infantile (256540) [CTSA, PHE412VAL [dbSNP:rs137854540] (Zhou et al. 1991; Zhou et al. 1996)
.0002 Galactosialidosis, adult (256540) [CTSA, IVS7DS, A-G, +3, EX7DEL] (Shimmoto et al. 1990)
.0003 Galactosialidosis [CTSA, GLN49ARG [dbSNP:rs137854541] (Shimmoto et al. 1993)
.0004 Galactosialidosis [CTSA, TRP65ARG [dbSNP:rs28934603] (Shimmoto et al. 1993)
.0005 Galactosialidosis [CTSA, SER90LEU [dbSNP:rs137854542] (Shimmoto et al. 1993
.0006 Galactosialidosis [CTSA, TYR395CYS [dbSNP:rs137854543] (Fukuhara et al. 1992; Shimmoto et al. 1993)
.0007 Galactosialidosis [CTSA, TYR249ASN [dbSNP:rs137854544] (Fukuhara et al. 1992)
.0008 Galactosialidosis, late infantile [CTSA, TYR221ASN] (Zhou et al. 1996)
.0009 Galactosialidosis, early infantile (256540) [CTSA, VAL104MET [dbSNP:rs137854545] (Zhou et al. 1996)
.0010 Galactosialidosis, early infantile [CTSA, LEU208PRO [dbSNP:rs137854546] (Zhou et al. 1996)
.0011 Galactosialidosis, early infantile [CTSA, GLY411SER [dbSNP:rs137854547] (Zhou et al. 1996)
.0012 Galactosialidosis, late infantile [CTSA, MET378THR [dbSNP:rs137854548] (Zhou et al. 1996)
.0013 Galactosialidosis, late infantile [CTSA, 2-BP DEL] (Richard et al. 1998)
.0014 Galactosialidosis, late infantile [CTSA, LYS453GLU [dbSNP:rs137854549] (Takiguchi et al. 2000)
.0015 Galactosialidosis, late infantile [CTSA, IVS8, C-G, +9] (Richard et al. 1998)

*CTSA: Cathepsin A (480 amino acids)
・高分子マルチマー複合体を形成するため, リソソーム酵素である beta-galactosidase と neuraminidase に関連する糖タンパクをコードする
 この複合体形成は, これらの酵素の安定性と活性の保護的役割を提供する

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because galactosialidosis is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the CTSA gene (613111) on chromosome 20q13.

●Galactosialidosis は, beta-galactosidase (611485) と neuraminidase (608272) の組合せ欠乏症を伴うリソソーム蓄積病である
 →保護タンパク/cathepsin A (PPCA)異常に二次的である
 全例がリソソーム病に典型的な臨床症状をもつ
 →粗な顔貌, チェリーレッド斑, 脊椎変化, 骨髄での泡沫細胞, 空胞化リンパ球など
 3つの表現型サブタイプが認められる
(1) 早期乳児型;胎児水腫, 浮腫, 腹水, 骨格異型性および早期死亡を伴う
(2) 後期乳児型:肝脾, 成長遅滞, 心病変, まれな神経症状が特徴
(3) 若年/成人型:ミオクローヌス, 運動失調, 角化血管腫, 精神遅滞, 神経学的悪化, 内臓肥大欠損, 長期生存が特徴
 報告例の大多数が, 若年/成人型群に属し, 主に日本人である (d'Azzo et al., 2001 のまとめ)

臨床症状
●Goldberg ら(1971) は, 両親がいとこのメキシコ人1家系小児3例を記載した (男2女1)
 低身長, ガルゴイリズム顔貌, 精神遅滞, けいれん, 角膜混濁, 黄斑のチェリーレッド斑, beta-galactosidase 欠損, 多発性異骨症, 難聴が特徴の疾患をもっていた
 臨床的内臓肥大, 血球の空胞化, ムコ多糖症尿がないことも特徴であった
 ムコ多糖症とスフィンゴリピドーシスの特徴の組合わせが, この疾患がムコリピドーシスであると考えるべきであると示唆した
●Berard-Badier ら(1970) は, Goldberg ら(1971)が調べた家系で, 角膜混濁, チェリーレッド斑, Kupffer 細胞のある種の空胞化をもつ17歳の患者 (症例3) を記載した

● Fabry 病 (301500)の角化血管腫のような広範な血管腫が30歳代の日本人患者で Loonen ら(1984)により記載された
 これらは結膜の毛細血管拡張と共に, 8歳時からみられた
●Ishibashi ら(1984) は, 角化血管腫がbeta-galactosidase と neuraminidase 欠損症の組合わせをもつ日本人症例にのみにみられると結論した

●Chitayat ら(1988) は, 若年性のガラクトシアリドーシスの男性1例を記載した
 19歳で股関節痛と脊椎骨異形成の可能性の評価のため受診した
 粗な顔貌, 角膜混濁, 僧帽弁および大動脈弁逆流, 肝脾腫があった
 皮膚生検と末梢血リンパ球の電顕は, 膜に結合した原線維顆粒封入体を示した
 尿は sialyloligosaccharides の上昇を示したがフリーシアル酸はなかった
 線維芽細胞では alpha-neuraminidase と beta-galactosidase は両方とも低値であった
 患者は黄斑のチェリーレッド斑, 神経学的異常, 精神遅滞はなかった

●Strisciuglio ら(1990) は, Andria ら(1981) が記載し, Strisciuglio ら(1984)が生化学的検査をした女性患者1例で, 生後18年間の遅発型乳児期発症 galactosialidosis の自然歴を記載した
 生後数か月の臨床所見は, ある程度の粗な顔貌と肝脾腫であった
  多発性異骨症は2.5歳までに明らかであった
  僧帽弁および大動脈弁疾患は次の2-3年で生じ, 心疾患は最も重要な臨床的問題となった
  泡沫細胞は骨髄にあり, 空胞化リンパ球は末梢血スメアにみられた
  患者は神経症状, チェリーレッド斑, 知能悪化を18歳までに認めなかった
  16歳時, 大動脈弁置換術が大動脈弁逆流に対して行われた

●Thomas ら(1979) は, Goldberg のオリジナル患者の培養線維芽細胞で neuraminidase 欠損を発見した
●Lowden and O'Brien (1979), Hoogeveen ら(1980), Wenger ら(1978)は, 混合性欠損の症例を報告した
●この型はbeta-galactosidase 欠損のないシアリドーシスと臨床的には区別できないかもしれないが, その区別はヘテロ接合体カリオン実験での相補試験により示された
●beta-galactosidase の構造変異の証拠は発見されなかった (Hoeksema et al., 1980)

●正常細胞と GM(1)-gangliosidosis 細胞では, beta-galactosidase は半減期は約10日であるが, 二重欠損細胞では半減期は1日以下である
 この減少は, 分解の亢進による
●Hoogeveen ら(1981) は, 両酵素活性は正常線維芽細胞と他の変異細胞 (beta-galactosidase-deficient GM1-gangliosidosis 細胞を含む) により産生される糖蛋白の 'corrective factor' により回復できることを示した
 beta-galactosidase 欠乏症と連関しない糖タンパク neuraminidase 活性欠乏症のこの型 (シアリドーシス I とムコリピドーシス I) は, neuraminisase 構造遺伝子異常をもつが, neuraminidase と beta-galactosidase の組み合わせ欠乏症の型は, これら2つの酵素の活性化またはタンパク分解保護に必要な 32,000 dalton 糖タンパク異常をもつようだ (d'Azzo et al., 1982)

●Sakuraba et al. (1985) は, 正常者の血清では beta-galactosidase 活性は凝固した血液で著明に増加するが, ガラクトシアリドーシスの患者は軽度の活性増加のみを示すと指摘した
 GM1-gangliosidosis (230500) 患者は, 凝固血で酵素の増加を示さない
 正常者とガラクトシアリドーシス患者では, 酵素は白血球から遊離される
 抗凝固因子がこの遊離を抑制する

●Palmeri et al. (1986) は, 臨床的には区別されるがおそらくアレリック型でろう本疾患で, 異常の性状の違いを発見した
 早期乳児型 (通常は生後すぐ死亡する)の細胞では, 32-kD 'protective protein' の52-kD前駆体合成は著明に減少していた
 32-kD 'protective protein' の欠損は重度の neuraminidase 欠乏症を説明した
 若年-成人型では, 比較的多くの52-kD前駆体があったが, 32-kD 'protective protein' は検出できなかった
 後期乳児型の細胞は, 少量の 32-kD糖タンパクにもかかわらず, 52-kD前駆体の蓄積があった
 明らかに, このタンパクはその後のプロセッシングが障害されているような遺伝子的に変化されていた
 この変異型では, さらに, leupeptin 処理が残存 neuraminidase 活性の4-6倍増加と 32-kD糖タンパクの増加を導いた
●Nanba et al. (1987) は, 正常線維芽細胞培養液のタンパク濃縮液が, ガラクトシアリドーシスで欠乏している酵素 (beta-galactosidase と neuraminidase) の活性を回復することを発見した
 この効果は, 46-kD タンパクを認識する抗血清により抑制された

●Galjart et al. (1988) は, protective protein' cDNA (CTSA) が正常細胞では 2 kb mRNA を認識すると決定した
 →早期乳児期型ガラクトシアリドーシス患者の線維芽細胞ではみられなかった

●Strisciuglio et al. (1988) は, 免疫沈降実験で, 後期乳児期型ガラクトシアリドーシス線維芽細胞で 32-kD 'protective protein' の減少と, その前駆体の正常量を証明した
 →早期乳児型と若年/成人型線維芽細胞では, 2つのポリペプチドのどちらも検出されなかった
 彼らは, このことと uptake 研究から, protective protein の成熟ブロックが後期乳児型ガラクトシアリドーシスに責任があると示唆した

●Kleijer et al. (1996) は, 異なる臨床表現型をもつ20例のガラクトシアリドーシスを調べた
 彼らは, 患者およびその義務的ヘテロ接合体両親由来の培養線維芽細胞で cathepsin A 活性を調べた
 早期乳児型の12例で, ほぼ完全な cathepsin A 活性欠損が見られたが, 後期乳児型または若年/成人型の8例は, 2-5%の酵素活性を示した
 最も高い値 (5%) は, 軽症の臨床症状と後半発症の2例でみられた
 cathepsin A のヘテロ接合体値は, 正常値の平均して半分に減少していた
 彼らは, cathepsin A は胎盤絨毛と羊水細胞では相当な活性をもち, 患者胎児妊娠での羊水細胞で欠乏していることを示した
 →ガラクトシアリドーシスの出生前診断での cathepsin A アッセーの妥当性を示す

●Landau et al. (1995) は, ガラクトシアリドーシスを非免疫性胎児水腫を生じうる疾患リストに加えた
 22歳のベドウィン女性の4回の妊娠は, 重症胎児水腫1例を生じた
 彼女の夫はいとこであった
 2回目の妊娠が胎児水腫のエコー診断により第2三半期で中絶された
 胎盤は, 著明な粘液様物質の蓄積を示した
 第1および第3妊娠は, 未熟な胎児水腫児の分娩となり, 生後2-3日で死亡した
 4番目の妊娠では, 26週に胎児水腫が診断された
 32週に自然分娩し, 胎児水腫男児が経腟分娩された
 身体診察は, 大量の腹水と四肢および外性器浮腫を示した
 顏は眼瞼血腫, 粗な顔貌, 平坦な鼻稜があった
 肝と脾は両方とも季肋下4-5 cm であった
 乳児は著明に筋緊張低下であった
 血清アルブミンは正常であった
 生後1日に腹膜潅流が2回行われた
 3週時, 腹水が再出現し, 腹膜潅流が必要であった
 その後, 液は再貯留し続け, 乳児んは2か月時呼吸神経状態の悪化により死亡した
 胎盤検査は, 2番目と同様の粘液様物質を示した
 1週時に得られた皮膚生検での線維芽細胞は, sialidase 活性なく, beta-galactosidase 活性低値で, ガラクトシアリドーシスの診断に一致した
 5番目の妊娠は, 胎盤絨毛でモニターされた
 →10週では, 両酵素の正常活性を示し, 妊娠は満期の健康な乳児分娩で終了した

●Olcay et al. (1998) は, ガラクトシアリドーシスでの細胞減少の第1例と思われる例を記載した
 患者は7か月男児で, 白血球と線維芽細胞の両方で酵素測定により以前にガラクトシアリドーシスと診断されていた
 彼は後に貧血と血小板減少と, 赤血球, 血小板, リンパ球および顆粒球が本疾患で生じた泡沫細胞により血液貪食能された証拠が発見された

診断
出生前診断
●Kleijer et al. (1979) は, 培養羊水細胞で beta-galactosidase と neuraminidase 活性を測定しガラクトシアリドーシスの出生前診断を行った

細胞遺伝学
●Halal et al. (1992)は本疾患で欠乏している酵素をcarboxypeptidase-L と述べ, r(20) の14歳男児を報告した
 培養線維芽細胞での carboxypeptidase-L/protective protein活性減少がこの患者で証明され, 20q遠位の欠失となる異なる染色体異常の患者1例でも証明された
 彼らは, これらの所見を PPGB 遺伝子が 20q 遠位部にあることを示すと解釈した

分子遺伝学
● Takano et al. (1991) は, 関連のない日本人15家系のガラクトシアリドーシス患者19例の臨床および分子解析で, 新生児発症の全身性および重症症状をもつ1例のみを発見した
 →他の17例は神経学的症状が遅発した症例であった
 遅発17例全例がエクソン7欠失となるスプライス部位変異をもっていた (EX7DEL; 613111.0002)

●Shimmoto et al. (1993)は, ガラクトシアリドーシスの日本人症例で全部で6つの変異をレビューした
 患者の多くは, 遺伝子複合であり, 他のリソソーム蓄積症のように, Y395C (613111.0006)のような酵素活性発現のない変異と EX7DEL のような正常にスプライスされたmRNA を少量産生する変異との複合ヘテロ接合体であり, 中間重症度をもつ臨床症状を生じた

●Zhou et al. (1996) は, 異なる年齢で受診したガラクトシアリドーシスの8例を調べた
 調べた全患者が PPCA mRNA をもっていた
 PPCA 遺伝子の分子異常を証明するため, 彼らは RT-PCR で全コーディング配列を増幅し, シークェンシングした
 早期発症患者で, 彼らは2つの新しい変異を検出した
 →val104 to met (613111.0009) および leu208 to pro (613111.0010)
 早期発症患者の1例にあった2番目の変異は, gly411 to ser (613111.0011)であった
 若年/成人発症患者1例は, ser23-to-tyr とイントロン7のスプライス部位変異(613111.0002) の複合ヘテロ接合体であった
 後期乳児発症性ガラクトシアリドーシスの5例は遺伝子的により均質で, phe412-to-val (613111.0001) または tyr221-to-asn (613111.0008) 変異のいずれかをもっていた
 これらの変異はホモ接合体または複合ヘテロ接合体のいずれかで生じ, Zhou et al. (1996) は, 後期乳児表現型に診断的だと考えた
 Zhou et al. (1996) は, ガラクトシアリドーシス患者の臨床経過を決定する主因子は変異PPCAのリソソームでのレベルであると決定した
 早期乳児発症の重症患者2例で, 彼らは3つの新しい変異を証明した (val104 to met, leu208 to pro, gly411 to ser (613111.0011))
 → PPCA 前駆体のリン酸化を妨害し, したがってリソソームへの輸送を防止する
 後期乳児発症のガラクトシアリドーシス患者は, 少なくともリン酸化しリソソームへ輸送される1つのアレルをもっていた
 Zhou et al. (1996) は, 患者の1例で複合ヘテロ接合体で存在した met378-to-thr 変異 (613111.0012)は, 実際に使用される新しい asn-linked グリコシル化部位をつくる点変異の最初の例であると述べた
 彼らはさらに, 別のオリゴ糖鎖が変異体の適切な折畳みと区画化に影響するようだとも述べた

歴史
●Suzuki (1997) は, Suzuki et al. (1977) が最初に明確にガラクトシアリドーシスを分離したと述べた

(ノート 2)
●ガラクトシアリドーシス (オリゴ糖症の1つ) は, 1968年に Okada and O'Brien により最初に記載された
 本疾患は3つの臨床型で生じる
 (a) 早期乳児型, (b) 後期乳児型 (c) 若年/成人型
 患者の大多数は若年/成人型に属し, 主に日本人起源である

●本疾患は常染色体劣性遺伝である
●ガラクトシアリドーシスは beta-galactosidase と neuraminidase の組合せ欠損を伴う
 →もう一つのリソソーム蛋白である protective protein 異常に二次的である (D'Azzo A et al 1995)
 ヒト protective protein (PPBG) をコードする遺伝子は 20q13.1 に位置する (Wiegant J et al 1991)
 protective protein が, beta-galactosidase と neuraminidase と複合体をつくり, これらの酵素を過剰なタンパク分解から保護する (D'Azzo A et al 1995)
 ヒト protective protein は, リソソーム cathepsin A と同じと思われ, 触媒および保護機能をもつ (D'Azzo A et al 1995, Kase R et al 1990, Kleijer WJ et al 1996)
 その deamidase/carboxypeptidase 活性は, ガラクトシド症の全例で欠乏しているのが発見されている (Sewell AC et al 1987)
 protective protein/cathepsin A 変異と臨床的重症度との関係の研究は (Richard C et al 1998, Zhou XY et al 1996), ガラクトシアリドーシス患者の臨床経過を決定する主要因子は, 変異 PPCA のリソソームレベルであることを示している (Zhou XY et al 1996)
 マウスモデルが報告されている (Zhou XY et al 1995)

早期乳児型
●重症の乳児型は, 胎児水腫を伴い出生時から3か月令の間にみられる (Landau D et al 1995, Patel MS et al 1999)
 →新生児浮腫, 腎病変, 粗な顔貌, 鼠径ヘルニアおよび毛細血管拡張 (Patel MS et al 1999, Takano T et al 1999)がある
  毛細血管拡張は後期乳児型や若年/成人型ではまれである (D'Azzo A et al 1995)
 患者は, 内臓肥大, 精神運動発達遅滞, 骨格異常を生じるが, 他の2つの型より軽度である (D'Azzo A et al 1995)
 視神経乳頭異常やチェリーレッド斑や, 心拡大, 分厚い中隔, 心不全も記載されている (Takano T et al 1999)

後期乳児型
●この型では, 粗な顔貌が生後1か月で生じ, 肝脾腫や多発性異骨症 (特に脊椎) が生じる (Strisciuglio P et al 1990)
 チェリーレッド斑, 角膜混濁, 網膜および視神経異常がみられるかもしれない (Usui T et al 1991)
 軽度のまたは非常に軽度の精神遅滞が特徴かもしれない (Strisciuglio P et al 1990)
 僧帽弁および大動脈弁疾患が多くみられ, 伝音性または混合性難聴もみられる (Strisciuglio P et al 1990)

若年/成人型
●臨床経過は多様で, 幅広いスペクトラムや発症年齢がある (Fukuhara Y et al 1992, Suzuki Y et al 1977, Suzuki Y et al 1998)
 粗な顔貌は一定した所見であるが, 他のリソソーム蓄積症より顕著ではない (D'Azzo A et al 1995)
 内臓肥大はない
 胸椎および腰椎の扁平脊椎が多い
 主な神経学的所見には, ミオクローヌス, 小脳失調, 全身けいれん, および悪化を伴う精神遅滞がある (D'Azzo A et al 1995)
 チェリーレッド斑, 角膜混濁, 角膜混濁および白内障が報告されている
 角化血管腫はこの型のガラクトシアリドーシスにのみ存在する (Ishibashi A et al 1984, Takano T et al 1999)

検査所見
●ガラクトシアリドーシスの全ての型で, 骨髄の泡沫細胞や血液スメアでの空胞のあるリンパ球がみられる
 シアリルオリゴ糖の過剰排泄が尿でみられる
 白血球または培養皮膚線維芽細胞の beta-galactosidase と neuraminidase 組合せ欠乏症がみられる
 一次障害であるcathepsin A 欠損症の証明が, 診断の助けとなるかもしれない (Kleijer WJ et al 1996)
 しかし, このタンパクの触媒活性は保護機能とは別である (D'Azzo A et al 1995)
 出生前診断は, 培養羊水細胞または胎盤絨毛組織での酵素解析により可能である (Kleijer WJ et al 19779, Landau D et al 1995)

(文献)
(1) Okada S, O'Brien JS: Generalized gangliosidosis. Beta galactosidase deficiency. Science 160:1002-1004, 1968
(2) Berard-Badier M et al. Etude ultrastructurale du parenchyme hepatique dans les mucopolysaccharidoses. Path Biol (Paris) 18: 117-128, 1970
(3) Goldberg MF et al. Macular cherry-red spot, corneal clouding, and beta-galactosidase deficiency: clinical, biochemical, and electron microscopic study of a new autosomal recessive storage disease. Arch Intern Med 128: 387-398, 1971
(4) Yamamoto A et al. Ultrastructural study on a severe infantile sialidosis (beta-galactosidase-alpha-neuraminidase deficiency). Arch Intern Med 134: 627-634, 1974
(5) de Wit J et al. Regional localization of a beta-galactosidase locus on human chromosome 22. Somat. Cell Genet 3: 351-363, 1977
(6) Suzuki Y et al. Macular cherry-red spots and beta-galactosidase deficiency in an adult: an autopsy case with progressive cerebellar ataxia, myoclonus, thrombocytopathy, and accumulation of polysaccharide in liver. Arch Neurol 34: 157-161, 1977
(7) Wenger J et al. Macular cherry-red spots and myoclonus with dementia: coexistent neuraminidase and beta-galactosidase deficiencies. Biochem Biophys Res Commun 82: 589-595, 1978
(8) de Wit J et al. Assignment of structural beta-galactosidase loci to human chromosomes 3 and 22. Cytogenet Cell Genet 25: 217, 1979
(9) Kleijer WJ et al: Prenatal diagnosis of sialidosis wim combined neuraminidase and betagalactosidase deficiency. Clin Genet 16:60-61, 1979.
(10) Lowden JA et al. Sialidosis: a review of human neuraminidase deficiency. Am J Hum Genet 31: 1-18, 1979
(11) Thomas GH et al. Neuraminidase deficiency in the original patient with the Goldberg syndrome. Clin Genet 16: 323-330, 1979
(12) Hoeksema HL et al. The genetic defect in the various types of human beta-galactosidase deficiency. Hum Genet 53: 241-247, 1980
(13) Hoogeveen AT et al. Genetic heterogeneity in human neuraminidase deficiency. Nature 285: 500-502, 1980
(14) Andria A et al. Infantile neuraminidase and beta-galactosidase deficiencies (galactosialidosis) with mild clinical courses. In Tettamanti G et al. (eds.): Perspectives in Inherited Metabolic Diseases. Milan: Ermes, Pp. 379-395. , 1981
(15) Hoogeveen A et al. Correction of combined beta-galactosidase/neuraminidase deficiency in human fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 103: 292-299, 1981
(16) Maire I, Nivelon-Chevallier A. Combined deficiency of beta-galactosidase and neuraminidase: three affected siblings in a French family. J Inherit Metab Dis 4: 221-223, 1981
(17) Suzuki Y et al. Beta-galactosidase-neuraminidase deficiency in adults: deficiency of a freeze-labile neuraminidase in leukocytes and fibroblasts. Hum Genet 58: 387-389, 1981
(18) Suzuki Y et al. Beta-galactosidase-neuraminidase deficiency: restoration of beta-galactosidase activity by protease inhibitors. J Biochem 90: 271-273, 1981
(19) d'Azzo A et al. Molecular defect in combined beta-galactosidase and neuraminidase deficiency in man. Proc Nat Acad Sci 79: 4535-4539, 1982
(20) Mueller OT, Shows TB: Human beta-galactosidase and alpha-neuraminidase deficient mucolipidosis: genetic complementation analysis of the neuraminidase deficiency. Hum Genet 60: 158-162, 1982
(21) Li Y-T et al. Presence of activator proteins for the enzymic hydrolysis of GM1 and GM2 gangliosides in normal human urine. Am J Hum Genet 35: 629-634, 1983
(22) Ishibashi A et al. Beta-galactosidase and neuraminidase deficiency associated with angiokeratoma corporis diffusum. Arch Derm 120: 1344-1346, 1984
(23) Loonen MCB et al. Combined sialidase (neuraminidase) and beta-galactosidase deficiency: clinical, morphological and enzymological observations in a patient. Clin Genet 26: 139-149, 1984
(24) Mueller OT et al. Identification and chromosome location of genes involved in glycoprotein neuraminidase deficiency disorders. Am J Hum Genet 36: 205S, 1984
(25) Strisciuglio P et al. Complementation, cross-correction, and drug correction studies of combined beta-galactosidase-neuraminidase deficiency in human fibroblasts. Pediat Res 18: 167-171, 1984
(26) Sakuraba H et al. Galactosialidosis: low beta-galactosidase activity in serum after long-term clotting. Ann Neurol 18: 261-263, 1985
(27) Sips HJ et al. The chromosomal localization of human beta-galactosidase revisited: a locus for beta-galactosidase on human chromosome 3 and for its protective protein on human chromosome 22. Hum Genet 69: 340-344, 1985
(28) Verjeijen FW et al. Eur J Biochem 149: 315-321, 1985
(29) Yamano T et al. Ultrastructural study on a severe infantile sialidosis (beta-galactosidase-alpha-neuraminidase deficiency). Neuropediatrics 16: 109-112, 1985
(30) Ahern-Rindell A et al. An inherited lysosomal storage disease of sheep associated with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase. Am J Hum Genet 39: A3, 1986
(31) Mueller OT et al. Sialidosis and galactosialidosis: chromosomal assignment of two genes associated with neuraminidase-deficiency disorders. Proc Nat Acad Sci 83: 1817-1821, 1986
(32) Palmeri S et al. Galactosialidosis: molecular heterogeneity among distinct clinical phenotypes. Am J Hum Genet 38: 137-148, 1986
(33) Takeda E et al. Clin Chim Acta 155: 109-116, 1986
(34) Willemsen R et al. Eur J Cell Biol 40: 9-15, 1986
(35) Nanba E et al. Galactosialidosis: direct evidence that a 46-kilodalton protein restores deficient enzyme activities in fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 144: 138-142, 1987
(36) Sewell AC et al. Clinical heterogeneity in infantile galactosialidosis. Eur J Pediatr 146:528-530, 1987
(37) Ahern-Rindell A et al. Inherited lysosomal storage disease associated with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase in sheep. Am J Med Genet 31: 39-56, 1988
(38) Chitayat D et al. Juvenile galactosialidosis in a white male: a new variant. Am J Med Genet 31: 887-901, 1988
(39) Galjart NJ et al. Expression of a cDNA encoding the human 'protective protein' associated with lysosomal beta-galactosidase and neuraminidase: homology to yeast proteases. Cell 54: 755-764, 1988
(40) Sewell AC et al. Prenatal Diagn 8: 151-156, 1988
(41) Strisciuglio P et al. The presence of a reduced amount of 32-kd 'protective' protein is a distinct biochemical finding in late infantile galactosialidosis. Hum Genet 80: 304-306, 1988
(42) Suzuki Y et al: Clinical and genetic heterogeneity in galactosialidosis. Brain Dysfunction 1:285-293, 1988
(43) Van Pelt J et al. Eur J Biochem 177: 327-338, 1988
(44) Ahern-Rindell A et al. Interspecific genetic complementation analysis of human and sheep fibroblasts with beta-galactosidase deficiency. Somat. Cell Molec Genet 15: 382-387, 1989
(45) Prieur DJ, Ahern-Rindell AJ: Interspecific genetic complementation analysis evidence that the lysosomal storage disease of sheep with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase is due to a mutation of the beta-galactosidase structural gene, 1989
(46) Kase R et al. Galactosialidosis: simultaneous deficiency of esterase, carboxy-terminal deamidase and acid carboxypeptidase activities. Biochem Biophys Res Commun 172: 1175-1179, 1990
(47) Prieur DJ et al. Inheritance of an ovine lysosomal storage disease associated with deficiencies of beta-galactosidase and alpha-neuraminidase. J Hered. 81: 245-249, 1990
(48) Shimmoto M et al. Japanese-type adult galactosialidosis: a unique and common splice junction mutation causing exon skipping in the protective protein/carboxypeptidase gene. Proc Jpn Acad 66B: 217-222, 1990
(49) Strisciuglio P et al. Combined deficiency of beta-galactosidase and neuraminidase: natural history of the disease in the first 18 years of an American patient with late infantile onset form. Am J Med Genet 37: 573-577, 1990
(50) Takano T et al. Galactosialidosis: clinical and molecular analysis of 19 Japanese patients. Brain Dysfunction 4: 271-280, 1991
(51) Usui T et al: Late infantile type galactosialidosis: Histopathology of the retina and optic nerve. Arch Ophmalmol 109:542-546, 1991
(52) Wiegant J et al. The gene encoding human protective protein (PPBG) is on chromosome 20. Genomics 10: 345-349, 1991
(53) Zhou X et al. A mutation in a mild form of galactosialidosis impairs dimerization of the protective protein and renders it unstable. EMBO J 10: 4041-4048, 1991
(54) Fukuhara Y et al. A new point mutation of protective protein gene in two Japanese siblings with juvenile galactosialidosis. Brain Dysfunction 5: 319-325, 1992
(55) Halal F et al. Ring chromosome 20 and possible assignment of the structural gene encoding human carboxypeptidase-L to the distal segment of the long arm of chromosome 20. Am J Med Genet 43: 576-579, 1992
(56) Morreau H et al. Human lysosomal protective protein: glycosylation, intracellular transport, and association with beta-galactosidase in the endoplasmic reticulum. J Biol Chem 267: 17949-17956, 1992
(57) Rothschild CB et al. A genetic map of chromosome 20q12-q13.1: multiple highly polymorphic microsatellite and RFLP markers linked to the maturity-onset diabetes of the young (MODY) locus. Am J Hum Genet 52: 110-123, 1993
(58) Shimmoto M et al. Protective protein gene mutations in galactosialidosis. J Clin Invest 91: 2393-2398, 1993
(59) Takano T et al. Exclusion map of the gene for neuraminidase from 10(pter-p15.1). Clin Genet 43: 166-167, 1993
(60) Williamson CM et al. Protective protein for beta-galactosidase, Ppgb, maps to the distal imprinting region of mouse chromosome 2 but is not imprinted. Genomics 22: 240-242, 1994
(61) D'Azzo A et al: Galactosialidosis. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed, Scriver CR et al (eds), McGraw-Hill, New York, 1995, pp 2825-2837
(62) Landau D et al. Hydrops fetalis in four siblings caused by galactosialidosis. Isr. J. Med. Sci. 31: 321-322, 1995
(63) Zhou XY et al: Mouse model for the Iysosomal disorder galactosialidosis and correction of the phenotype with overexpressing erythroid precursor cells. Genes Dev 9:2623-2634, 1995
(64) Kleijer WJ et al. Cathepsin A deficiency in galactosialidosis: studies of patients and carriers in 16 families. Pediat. Res. 39: 1067-1071, 1996
(65) Zhou X-Y et al. Molecular and biochemical analysis of protective protein/cathepsin A mutations: correlation with clinical severity in galactosialidosis. Hum. Molec. Genet. 5: 1977-1987, 1996
(66) Olcay L et al. Anaemia and thrombocytopenia due to haemophagocytosis in a 7-month-old boy with galactosialidosis. J. Inherit. Metab. Dis. 21: 679-680, 1998
(67) Richard C et al. Molecular pathology of galactosialidosis in a patient affected with two new frameshift mutations in the cathepsin A/protective protein gene. Hum. Mutat. 11: 461-469, 1998
(68) Patel MS et al: Early infantile galactosialidosis: Prenatal presentation and postnatal follow-up. Am J Med Genet 85:38-47, 1999
(69) Takiguchi K et al. Structural and functional study of K453E mutant protective protein/cathepsin A causing the late infantile form of galactosialidosis. J. Hum. Genet. 45: 200-206, 2000
(70) d'Azzo, A.; Andria, G.; Strisciuglio, P.; Galjaard, H. : Galactosialidosis. In, Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.): The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. III (8th ed.) New York: McGraw-Hill , 2001. P. 3811

2010/01/15
2012/11/30
2015/04/10 SNP
2016/07/15 ノート改訂