疾患詳細

疾患詳細



基底核の両側性透遼像; 細胞質内脂質を伴う肥大性筋細胞 (矢じり) と破綻してクリステを伴う腫脹したミトコンドリア数の増加 (矢印).

#256000
Leigh syndrome (LS)
(Necrotizing encephalopathy, infantile subacute, of Leigh; SNE)
(Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency, included)
(Leigh syndrome due to mitochondrial complex II deficiency, included)
(Leigh syndrome due to mitochondrial complex III deficiency, included)
(Leigh syndrome due to mitochondrial complex IV deficiency, included)
(Leigh syndrome due to mitochondrial complex V deficiency, included)

Leigh 症候群
(壊死性脳症, 乳児性亜急性, Leigh)
(Leigh 症候群, ミトコンドリア複合体 I 欠乏による, 含む)
(Leigh 症候群, ミトコンドリア複合体 II 欠乏による, 含む)
(Leigh 症候群, ミトコンドリア複合体 III 欠乏による, 含む)
(Leigh 症候群, ミトコンドリア複合体 IV 欠乏による, 含む)
(Leigh 症候群, ミトコンドリア複合体 V 欠乏による, 含む)
指定難病21 ミトコンドリア病
<小児慢性特定疾病 代謝56 ミトコンドリアDNA突然変異(リー(Leigh)症候群、MELAS及びMERRFを含む。)>

責任遺伝子:
 2q35 Leigh syndrome 256000; BCS1L 603647
 2q37.3 Leigh syndrome 256000; NDUFA10 603835
 5q11.2 Leigh syndrome 256000; NDUFS4 602694
 5q12.1 Leigh syndrome 256000; NDUFAF2 609653
 5q31.3 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency 256000; NDUFA2 602137
 7q31.1 Leigh syndrome 256000; DLD 238331
 8q22.1 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency 256000; C8orf38 612392
 10q24.2 Leigh syndrome due to cytochrome c oxidase deficiency 256000; COX15 603646
 11p11.2 Leigh syndrome 256000; NDUFS3 603846
 11q13.2 Leigh syndrome 256000; NDUFS8 602141
 11q24.2 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency 256000; FOXRED1 613622
 19p13.3 Leigh syndrome 256000; NDUFS7 601825
 611766 Mitochondrial methiony-tRNA formyltransferase (MTFMT) <15q22.31>
 612360 Chromosome 20 open reading frame 7 (C20ORF7) <20p12.1>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of Krebs cycle metabolism (クレブス回路代謝異常) [HP:0000816]
 Increased CSF lactate (髄液乳酸増加) [HP:0002490] [2044]
 
 <30%-79%>
 Chorea (舞踏病) [HP:0002072] [02600]
 Dyskinesia (ジスキネジア) [HP:0100660] [02605]
 Dystonia (ジストニア) [HP:0001332] [0240]
 Episodic vomiting (エピソード性嘔吐) [HP:0002572] [01425]
 Failure to thrive (成長障害) [HP:0001508] [01411]
 Focal T2 hyperintense basal ganglia lesion (巣状T2高輝度基底核病変) [HP:0007183] [1601254]
 Gait ataxia (歩行失調) [HP:0002066] [028]
 Generalized myoclonic seizures (全身性ミオクロニー発作) [HP:0002123] [01405]
 Generalized tonic-clonic seizures (全身性強直間代性発作) [HP:0002069] [01405]
 Increased serum lactate (乳酸増加) [HP:0002151] [2044]
 Infantile muscular hypotonia (乳児筋緊張低下) [HP:0008947] [0242]
 Lacticaciduria (乳酸尿) [HP:0003648] [2044]
 Muscle weakness (筋力低下) [HP:0001324] [0270]
 Ophthalmoparesis (眼球運動不全麻痺) [HP:0000597] [0698]
 Pigmentary retinopathy (網膜色素変性症) [HP:0000580] [06524]
 Sensorimotor neuropathy (感覚運動ニューロパチー) [HP:0007141] [025]
 Severe global developmental delay (重度全般的発達遅滞) [HP:0011344] [0120]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 
 <5%-29%>
 Abnormal renal tubule morphology (腎尿細管形態異常) [HP:0000091] [130]
 Abnormal speech prosody (異常な発語音律) [HP:0031434] [023]
 Apnea (無呼吸) [HP:0002104] [01600]
 Bulbar signs (球症状) [HP:0002483] [02620]
 Cardiac conduction abnormality (心伝導異常) [HP:0031546] [017]
 Demyelinating peripheral neuropathy (脱髄性末梢ニューロパチー) [HP:0007108] [0201]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Dilated cardiomyopathy (拡張型心筋症) [HP:0001644 [0273]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Episodic respiratory distress (エピソード性呼吸窮迫) [HP:0004885] [01606]
 Fever (発熱) [HP:0001945] [01413]
 Hepatic failure (肝不全) [HP:0001399] [01811]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hyperalaninemia (高アラニン血症) [HP:0003348] [2035]
 Hyperreflexia (反射亢進) [HP:0001347] [0241]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Hyperventilation (過換気) [HP:0002883] [01612]
 Hyporeflexia (低反射) [HP:0001265] [0242]
 Hypothermia (低体温) [HP:0002045] [01417]
 Infantile spasms (乳児スパスム) [HP:0012469] [01405]
 Mitochondrial myopathy (ミトコンドリア筋症) [HP:0003737]
 Multiple glomerular cysts (多発性糸球体嚢胞) [HP:0100611] [13001]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Rod-cone dystrophy (杆体-錐体ジストロフィー) [HP:0000510] [06524]
 Segmental peripheral demyelination/remyelination  0003481
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 
 <1%-4%>
 Low plasma citrulline (シトルリン低値) [HP:0003572] [2035]
 Ragged-red muscle fibers (赤色ぼろ線維) [HP:0003200]
 
 
 Abnormal pattern of respiration (呼吸パターン異常) [HP:0002793] [016]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 CNS demyelination (中枢神経脱髄) [HP:0007305] [160127]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Emotional lability (情緒不安定) [HP:0000712 ) [02205]
 Generalized hypotonia (全身性筋緊張低下) [HP:0001290] [0242]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Hepatocellular necrosis (肝細胞壊死) [HP:0001404] [12102]
 Hypertrichosis (多毛) [HP:0000998] [17112]
 Infantile onset (乳児期発症) [HP:0003593]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Lactic acidosis (乳酸性アシドーシス) [HP:0003128] [2000] [2044]
 Mitochondrial inheritance (ミトコンドリア遺伝) [HP:0001427]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Ophthalmoplegia (眼球運動麻痺) [HP:0000602] [0698]
 Progressive (進行性) [HP:0003676]
 Psychomotor retardation (精神運動発達遅滞) [HP:0025356] [0120]
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Respiratory failure (呼吸不全) [HP:0002878] [01606]
 Respiratory insufficiency (呼吸不全) [HP:0002093] [01606]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]

(UR-DBMS)
【一般】成長障害
 呼吸障害 (78%) (異常な呼吸パターン, 呼吸不全, 無呼吸, 呼吸困難, 過換気, 多呼吸, Cheyne-Stokes)
 2歳以下での精神運動発達遅滞
 精神遅滞
 けいれん (31%)
【神経】筋緊張低下 (59%)
 運動失調
 ジストニア
 構音障害
 痙性 (15%)
 反射亢進
 情緒不安定
 基底核, 脳幹, 小脳, 視床,脊髄病変
 病変は脱髄, 壊死, グリオーシス, 海綿症, 毛細血管増殖が特徴
【眼】眼筋麻痺
 視神経萎縮
 *眼振
 色素性網膜症
Strabismus
眼瞼下垂
【X線】脳幹異常
【毛髪】多毛
【検査】*間歇性乳酸性アシドーシス (髄液, 血液)
【その他】発症は通常乳児期または早期小児期
 進行性疾患で通常は急激で残酷な経過をとる
 臨床的異質性がある
 遺伝的異質性がある nuclear-encoded or mitochondrial-をコードする遺伝子の変異かも)
 患者の一部は cytochrome c oxidase 欠損をもつ (220110)
 X連鎖 Leigh 症候群 (312170)参照
 French-Canadian 型 Leigh 症候群 (220111)参照

【一般】*体重喪失の潜行性発症
 衰弱
 微熱
【神経】乳児性亜急性壊死性脳症
 末梢神経障害
 Babinski サイン (35%)
 深部腱反射欠損 (24%)
 球麻痺
 不器用
 振戦
 歩けない
【頭】小頭 (6%)
【眼】盲 (36%)
 *緩慢な瞳孔
 *異常な眼球運動
【心】肥大型心筋症
 非対称性の中隔肥大
【X線】*基底核 / 視床透過性
 灰白質変性
 巣状脳幹壊死
 脳幹毛細管増殖
 脳梁欠損
【検査】糖新生障害
 高ピルビン酸血症
 高アラニン血症
 高アラニン尿症
 軽度の低血糖 (血液, 髄液)
 (汎アミノ酸尿, 髄液蛋白増加)

(要約) ミトコンドリア DNA-連関 Leigh 症候群と NARP
●ミトコンドリア DNA-連関 Leigh 症候群と NARP (Neurogenic muscle weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa) は, ミトコンドリアエネルギー産生異常が原因の連続する進行性神経変性疾患の一部である
●Leigh 症候群(または亜急性壊死性脳脊髄症; subacute necrotizing encephalomyelopathy)は, 典型的には3-12か月令でウイルス感染に続いての発症が特徴である
 併発疾患中の代償不全 (血中+/-髄液中乳酸上昇を伴うことが多い)が, 典型的には精神運動発達遅滞または退行を伴う
 神経学的症状には, 筋緊張低下, 痙性, 運動異常 (舞踏病を含む), 小脳失調および末梢神経障害がある
 神経以外には, 肥大型心筋症があるかもしれない
 約50%の患者が3歳までに死亡する→呼吸または心不全が最も多い
●NARP は, 感覚ニューロパチー, 運動失調および色素性網膜症を伴う近位筋衰弱が特徴である
 とくに運動失調や学習障害など症状の発症は早期小児期が多い
 患者は, 長い年月比較的安定しているが, ウイルス感染の合併によりエピソード的悪化をもつかもしれない
●診断:臨床診断基準と遺伝子検査による
・ミトコンドリア遺伝子 MT-ATP6, MT-TL1, MT-TK, MT-TW, MT-TV, MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6 および MT-CO3 が mtDNA-連関 Leigh 症候群に連関する
・MT-ATP6 → NARPに連関する唯一の遺伝子である
・Leigh 症候群の約10-20%が m.8993T>G または m.8993T>C MT-ATP6 変異をもつ
 約10-20%は他のミトコンドリア遺伝子の変異をもつ
・NARP→50%以上でMT-ATP6 nucleotide 8993 の変異がみられる (m.8993T>Gが最も多い, m.8993T>Cも記載あり
●遺伝:母性遺伝→発端者の母は mtDNA 変異をもち, 症状は+/-である
 大多数では母の変異負荷は発端者よりはるかに低く通常は無症状かごく軽度の症状をもつ
 まれに母は実質的変異負荷をもち, 成人で重度の症状をもつ
  mtDNA 変異をもつ男性の子供はリスクなし
  mtDNA 変異をもつ女性の全ての子供は変異を遺伝されるリスクをもつ
●臨床診断
●Leigh 症候群:診断基準 (Rahman et al 1996)
・精神運動発達遅滞を伴う進行性神経疾患
・脳幹+/-基底核病のサインと症状
・血液+/-髄液の乳酸濃度上昇
・以下の1つ以上
 神経画像での Leigh 症候群の特徴
 典型的神経病理学的変化:基底核, 視床, 脳幹, 歯状核, 視神経の多発性巣状対称性壊死性病変
  組織学的には, 病変は海綿状で, 脱髄, グリオーシス, 血管増殖が特徴
  典型的画像をもつ同胞
●乳酸高値のない Leigh 症候群の診断基準 (Baertling et al [2014])
 ミトコンドリア機能障害による多様な症状を伴う神経変性疾患
 遺伝性遺伝子障害によるミトコンドリア機能障害
 両側性中枢神経病変 (画像異常を伴う)
●Leigh-様症候群: 強く Leigh 症候群を疑わせる臨床症状をもつが, 非典型的神経病理(病変の分布と特性が通常と違う, 高度の皮質の破壊), 正常な神経画像, 正常な血中および髄液中乳酸値, 不完全な評価のため厳密な診断基準を満たさないもの
●NARP:厳密な基準はない
・神経原性筋衰弱:EMGや神経伝導検査は末梢神経障害を示すかも (感覚または感覚運動軸索ポリニューロパチー)
・運動失調:大脳および小脳萎縮があるかも
・色素性網膜症:軽度のごま塩網膜症〜牛眼黄斑症, 古典的色素性網膜炎
●血中および髄液中尿酸値
・通常血中尿酸が上昇するが, 普遍的特徴ではなく, 食後に顕著な傾向がある (頻回検査/日がより感受性あり)
 血液より髄液のほうがより一定している
 血漿アラニン上昇がみられるかも
 血漿シトルリン低値が m.8993T>G 変異で報告されている
 乳酸尿症がみられる
 Proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) で, 脳乳酸上昇が検出される
●脳画像 (Leigh 症候群)
(CT) 両側性対称性基底核低輝度
(MRI) 両側性対称性の脳幹+/-基底核高輝度 (T2)
(NARP) 大脳および小脳萎縮 +/-
○筋生検
 細胞質内中性脂質滴などが極最小限にみられる
 Ragged red fibers (成人発症ミトコンドリア病のホールマーク) はほとんどみられない
 Cytochrome c oxidase-陰性線維はまれにみられる
●呼吸鎖酵素活性→複合体 I または IV の単独欠損が最も多い
 骨格筋が検査に最もよい;線維芽細胞は骨格筋の50%しか検出しない
 骨格筋呼吸鎖酵素正常患者の10-20%は, 肝または心筋で障害をもちうる
●遺伝子診断
 2つの多いMT-ATP6 病的変異を白血球で調べる→全ミトコンドリアゲノムを調べる
 重複/欠失は極めてまれな原因である→小児の場合検索 (成人ではみられない→筋で調べる)
 大多数の mtDNA 病的バリアントは 'heteroplasmic' である
 変異は異なる組織で差があることがあり, 年齢とともに増加または減少することがある
 変異は年齢とともに白血球から消失する傾向がある→軽症者または無症状の母方親戚では白血球では検出できない
 →尿沈渣細胞のほうが血液より良い
●MT-ATP6
 m.8993T>G と m.8993T>C (Leigh) ~10% (NARP) 50%
 全ゲノム配列解析 (Leigh) 10-20% (NARP) 0%
 欠失/重複解析 4.977-kb 欠失が最多 ((Leigh) まれ (NARP) 0%
●Leigh 脳症と呼吸鎖複合体
1) 複合体 I (NADH-coenzyme Q reductase) Complex I-deficient Leigh syndrome
 →NDUFV1, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7,NDUFS8, NDUFA1, NDUFA2, NDUFA10, NDUFAF2, C8orf38, C20orf7, FOXRED1
2) 複合体 II (succinate-ubiquinone reductase) Complex II-deficient Leigh syndrome→SDHA
3) 複合体 IV (cytochromec oxidase)
 Cytochromec oxidase-deficient Leigh syndrome→SURF1, COX10, COX15
 French-Canadian or Saguenay-Lac Saint Jean type → LRPPRC
4) 複合体 II+III (succinate cytochromec reductase) Coenzyme Q10deficiency→ PDSS2, other unknown genes
5) 複合体 I, III + IV (multiple respiratory chain enzyme deficiencies)
 Mitochondrial DNA depletion syndrome→ POLG, SUCLG1, other unknown genes
6) 複合体 I, III + IV (multiple respiratory chain enzyme deficiencies)
 Mitochondrial translation defect→ C12orf65, other unknown genes

<小児慢性特定疾病 代謝56 ミトコンドリアDNA突然変異(リー(Leigh)症候群、MELAS及びMERRFを含む。)>
診断方法
表2.に特定疾患としてのミトコンドリア病認定基準を示す。
確実例は(1)の主症候の1項目以上を満たし、かつ(2)の検査・画像所見の2 項目以上を満たすもの(計3 項目必要)とされ、疑い例は主症候の1項目以上を満たし、かつ検査・画像所見の1 項目以上を満たすもの(乳酸値は非特異的であるので①は除く)(計2 項目必要)とされる。
1 主要項目
(1)主症状
①進行性の筋力低下、又は 外眼筋麻痺を認める。
②知的退行、記銘力障害、痙攣、精神症状、一過性麻痺、半盲、皮質盲、ミオクローヌス、ジストニア、小脳失調などの中枢神経症状のうち、1つ以上を認める。
③心伝導障害、心筋症などの心症状、糸球体硬化症、腎尿細管機能異常などの腎症状、強度の貧血などの血液症状又は中等度以上の肝機能低下などの肝症状を認める。
(2)検査・画像所見
①安静臥床時の血清又は髄液の乳酸値が繰り返して高い、又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークを認める。
②脳CT/MRIにて、大脳基底核、脳幹に両側対称性の病変等を認める。
③筋生検又は症状のある臓器の細胞や組織でミトコンドリアの病理異常を認める。
なお必要に応じて、以下の検査を行い、
④ミトコンドリア関連酵素の欠損又はコエンザイムQ10などの中間代謝物の欠乏を認める。
⑤ミトコンドリアDNAの質的、量的異常又はミトコンドリア関連遺伝子変異を認める。

上記は古い, 新しいものは以下
<指定難病診断基準> 
Definite、Probableを対象とする。
 表2 ミトコンドリア病認定基準
1.主要項目 
(1)主症状 
 ①進行性の筋力低下、横紋筋融解症又は 外眼筋麻痺を認める。 
 ②知的退行、記銘力障害、痙攣、精神症状、一過性麻痺、半盲、皮質盲、ミオクローヌス、ジストニア、小脳失調などの中枢神経症状のうち、1つ以上を認める。または、手足のしびれなどの末梢神経障害を認める。 
 ③心伝導障害、心筋症などの心症状、肺高血圧症などの呼吸器症状、糸球体硬化症、腎尿細管機能異常などの腎症状、強度の貧血などの血液症状又は中等度以上の肝機能低下、凝固能低下などの肝症状を認める。 
 ④低身長、甲状腺機能低下症などの内分泌症状や糖尿病を認める。 
 ⑤強度視力低下、網膜色素変性などの眼症状、感音性難聴などの耳症状を認める。 
(2)検査・画像所見 
 ①安静臥床時の血清又は髄液の乳酸値が繰り返して高い、又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークを認める。 
 ②脳CT/MRIにて、大脳基底核、脳幹に両側対称性の病変等を認める。 
 ③眼底検査にて、急性期においては蛍光漏出を伴わない視神経乳頭の発赤・腫脹、視神経乳頭近傍毛細血管蛇行、網膜神経線維腫大、視神経乳頭近傍の出血のうち1つ以上の所見を認めるか、慢性期(視力低下の発症から通常6か月以降)における視神経萎縮所見を両眼に認める。 
 ④骨格筋生検や培養細胞又は症状のある臓器の細胞や組織でミトコンドリアの病理異常を認める。 
 必要に応じて、以下の検査を行い、 
 ⑤ミトコンドリア関連酵素の活性低下又はコエンザイムQ10などの中間代謝物の欠乏を認める。または、ミトコンドリアDNAの発現異常を認める。 
 ⑥ミトコンドリアDNAの質的、量的異常又はミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子変異を認める。 
2.参考事項 
(ア)病理検査 
 特異度が高い。骨格筋病理における、酵素活性低下又は赤色ぼろ線維(ゴモリ・トリクローム変法染色におけるragged-red fiber:RRF)、高SDH活性血管(コハク酸脱水素酵素におけるstrongly SDH-reactive blood vessel:SSV)、シトクロームc酸化酵素欠損線維、電子顕微鏡によるミトコンドリア病理学的異常を認める。または、骨格筋以外でも症状のある臓器野細胞・組織のミトコンドリア病理異常を認める。核の遺伝子変異の場合は、培養細胞などでミトファジーの変化や融合・分裂の異常を確認する。 
(イ)酵素活性・生化学検査 
 特異度が高い。罹患組織や培養細胞を用いた酵素活性測定で、電子伝達系、ピルビン酸代謝関連 及びTCAサイクル関連酵素、脂質代謝系関連酵素などの活性低下(組織:正常の20%以下、培養細胞:正常の30%以下)を認める。または、ミトコンドリアDNAの転写、翻訳の低下を認める。 
(ウ)DNA検査 
 特異度が高い。病因的と報告されている、又は証明されたミトコンドリアDNAの質的異常である欠失・重複、点変異(MITOMAP:http://www.mitomap.org/などを参照)や量的異常である欠乏状態(正常の20%以下)があること、又は、ミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子の病的変異を認める。 
(エ)心症状の参考所見 
 心電図で、房室ブロック、脚ブロック、WPW症候群、心房細動、ST-T異常、心房・心室負荷、左室側高電位、異常Q波、左軸偏位を認める。心エコー図で、拡張型心筋症様を呈する場合は左心室径拡大と駆出率低下を認める。肥大型心筋症様を呈する場合は左室肥大を認める。拘束型心筋症様を呈する場合は、心房の拡大と心室拡張障害を認める。心筋シンチグラムで、MIBI早期像での取り込み低下と洗い出しの亢進、BMIPPの取り込み亢進を認める。 
(オ)腎症状の参考所見 
 蛋白尿(試験紙法で1+(30mg/dL)以上)、血尿(尿沈査で赤血球5/HPF以上)、汎アミノ酸尿(正常基準値以上)を認める。血中尿素窒素の上昇(20mg/dL以上)、クレアチニン値の上昇(2mg/dL以上)を認める。 
(カ)血液症状の参考所見 
 強度の貧血 (Hb 6g/dL以下)もしくは汎血球減少症(Hb 10g/dL、白血球 4000/µL以下、血小板 10万/µL以下)を認める。 
(キ)肝症状の参考所見 
 中等度以上の肝機能障害(AST、ALTが200U/L以上)、血中アンモニア値上昇 (正常基準値以上)を認める。 
(ク)糖尿病の参考所見 
 血糖値(空腹時≧126mg/dL、OGTT2時間≧200mg/dL、随時≧200mg/dLのいずれか)とHbA1c (国際標準値)≧6.5% (hA1c(JDS値)≧6.1%) 
(ケ)乳酸値 
 安静臥床時の血中乳酸値もしくは髄液乳酸値が繰り返して、2mmol/L(18mg/dL)以上であること、又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークがある。 
 
3.ミトコンドリア病の診断のカテゴリー 
  Definite (1)①~⑤のうち1項目あり、かつ(2)①~⑥のうち、2項目を満たすもの(全体で計3項目必要) 
  Probable (1)①~⑤のうち1項目あり、かつ(2)①~⑥のうち、1項目を満たすもの(計2項目必要)
当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合
概要・定義
ミトコンドリアはほとんど全ての細胞に存在する細胞内小器官であり、その最大の役割はエネルギー(ATP)の生合成である。ミトコンドリアの働きが低下することが原因で起こる病気を総称しミトコンドリア病と呼び、病気の主座がどこであるかによりミトコンドリア脳筋症・肝症・心筋症などに分けられるが、全てのミトコンドリア病で全身の症状が発現する危険がある。ミトコンドリア病の症状の多くはエネルギー産生不足に起因するのでエネルギーを大量に必要とする臓器・組織に症状が現れやすく、特に幼小児期には、①脳筋症状に加えて、②消化器・肝症状、③心筋症状が3大症状とされる。従来からミトコンドリア病の中心的存在であった、いわゆる‘ミトコンドリア脳筋症’は、比較的軽症のミトコンドリア病に属し、年長・成人発症例に多い。
疫学
ミトコンドリア病全体では5,000出生に1人の頻度であるが、各病型の患者は希少疾患に属する。
病因
ミトコンドリアDNA点変異と重複の場合の原則を述べる1,2)。DNA欠失の場合の原則は57の項を参照されたい。通常は母系遺伝である。父が病因遺伝子を持つ危険はない。母は通常異常ミトコンドリア遺伝子を持っているが、母本人は発病している場合もいない場合もある。次子再発危険率は理論上100%であるが、ヘテロプラスミー等の理由で症状の出方が千差万別であることには注意が必要である。男性患者が子に病気を伝搬することはない。女性患者の場合は子に100%病因遺伝子を伝えるが、同じく症状の出方には個人差がある。一部の遺伝子異常(m.8993T>G(C), m.3243A>G, m.8344A>G, m.11778G>A)では子の病状と母の血液中の病因遺伝子の割合には相関があるとの報告もあるが、これはあくまでも経験的なものであり遺伝カウンセリングに使ってはならない。
症状
いわるる4大臨床病型をいわれるものを表1に示す3)。
3) 大竹 明.ミトコンドリア脳筋症.監修:北川泰久、寺本 明、三村 将 編集:飯森眞喜雄、内山真一郎、片山容一、岸本年史、水澤英洋, 神経・精神疾患診療マニュアル 日本医師会雑誌第142巻特別号(2) 生涯教育シリーズ-85南山堂 東京 2013; S240-S241
診断
『診断の手引き』参照
治療
対症療法が中心である。発作時はエネルギー消費を抑えるため安静・睡眠が奨励される。糖質制限と脂質優先摂取、バルプロ酸などのミトコンドリア毒を避けること、発作時にはL-カルニチン、コエンザイムQ、ビタミンB1・Cを中心とするビタミンカクテル療法を行う。いくつかの原因療法も考案中であり、中でもMELASに対するL-アルギニン療法はまもなく保険認可される見通しである。他に治験が進行ないし計画中の薬剤として、ピルビン酸ナトリウム、PBI-743、5-アミノレブリン酸などがあげられる。
成人期以降
病型により千差万別であり一概には言えないが、多くのミトコンドリア病の患者は大小のハンディキャップを背負いつつ成人期に移行する。年少の内から、小児科医は成人各科医師との移行期医療を模索しつつ診療に当たる必要がある。そのための重症度分類も、9つのセクション(日常生活動作(ADL)、高次脳機能、運動、視覚、聴覚、心合併症、腎機能、血液機能、肝機能)から成るミトコンドリア病の症状の多様性に配慮したものが、診断基準に続いて難病ホームページに公開されている。

<指定難病診断基準>
Definite, Probableを対象とする。

1.主要項目
(1)主症状
 ①進行性の筋力低下, 横紋筋融解症又は 外眼筋麻痺を認める。
 ②知的退行, 記銘力障害, 痙攣, 精神症状, 一過性麻痺, 半盲, 皮質盲, ミオクローヌス, ジストニア, 小脳失調などの中枢神経症状のうち, 1つ以上を認める。または, 手足のしびれなどの末梢神経障害を認める。
 ③心伝導障害, 心筋症などの心症状, 肺高血圧症などの呼吸器症状, 糸球体硬化症, 腎尿細管機能異常などの腎症状, 強度の貧血などの血液症状又は中等度以上の肝機能低下, 凝固能低下などの肝症状を認める。
 ④低身長, 甲状腺機能低下症などの内分泌症状や糖尿病を認める。
 ⑤強度視力低下, 網膜色素変性などの眼症状, 感音性難聴などの耳症状を認める。

(2)検査・画像所見
 ①安静臥床時の血清又は髄液の乳酸値が繰り返して高い, 又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークを認める。
 ②脳CT/MRIにて, 大脳基底核, 脳幹に両側対称性の病変等を認める。
 ③眼底検査にて, 急性期においては蛍光漏出を伴わない視神経乳頭の発赤・腫脹, 視神経乳頭近傍毛細血管蛇行, 網膜神経線維腫大, 視神経乳頭近傍の出血のうち1つ以上の所見を認めるか, 慢性期(視力低下の発症から通常6か月以降)における視神経萎縮所見を両眼に認める。
 ④骨格筋生検や培養細胞又は症状のある臓器の細胞や組織でミトコンドリアの病理異常を認める。
 必要に応じて, 以下の検査を行い,
 ⑤ミトコンドリア関連酵素の活性低下又はコエンザイムQ10などの中間代謝物の欠乏を認める。または, ミトコンドリアDNAの発現異常を認める。
 ⑥ミトコンドリアDNAの質的, 量的異常又はミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子変異を認める。
2.参考事項
(ア)病理検査
 特異度が高い。骨格筋病理における, 酵素活性低下又は赤色ぼろ線維(ゴモリ・トリクローム変法染色におけるragged-red fiber:RRF), 高SDH活性血管(コハク酸脱水素酵素におけるstrongly SDH-reactive blood vessel:SSV), シトクロームc酸化酵素欠損線維, 電子顕微鏡によるミトコンドリア病理学的異常を認める。または, 骨格筋以外でも症状のある臓器野細胞・組織のミトコンドリア病理異常を認める。核の遺伝子変異の場合は, 培養細胞などでミトファジーの変化や融合・分裂の異常を確認する。
(イ)酵素活性・生化学検査
 特異度が高い。罹患組織や培養細胞を用いた酵素活性測定で, 電子伝達系, ピルビン酸代謝関連 及びTCAサイクル関連酵素, 脂質代謝系関連酵素などの活性低下(組織:正常の20%以下, 培養細胞:正常の30%以下)を認める。または, ミトコンドリアDNAの転写, 翻訳の低下を認める。
(ウ)DNA検査
 特異度が高い。病因的と報告されている, 又は証明されたミトコンドリアDNAの質的異常である欠失・重複, 点変異(MITOMAP:http://www.mitomap.org/などを参照)や量的異常である欠乏状態(正常の20%以下)があること, 又は, ミトコンドリア関連分子をコードする核遺伝子の病的変異を認める。
(エ)心症状の参考所見
 心電図で, 房室ブロック, 脚ブロック, WPW症候群, 心房細動, ST-T異常, 心房・心室負荷, 左室側高電位, 異常Q波, 左軸偏位を認める。心エコー図で, 拡張型心筋症様を呈する場合は左心室径拡大と駆出率低下を認める。肥大型心筋症様を呈する場合は左室肥大を認める。拘束型心筋症様を呈する場合は, 心房の拡大と心室拡張障害を認める。心筋シンチグラムで, MIBI早期像での取り込み低下と洗い出しの亢進, BMIPPの取り込み亢進を認める。
(オ)腎症状の参考所見
 蛋白尿(試験紙法で1+(30mg/dL)以上), 血尿(尿沈査で赤血球5/HPF以上), 汎アミノ酸尿(正常基準値以上)を認める。血中尿素窒素の上昇(20mg/dL以上), クレアチニン値の上昇(2mg/dL以上)を認める。
(カ)血液症状の参考所見
 強度の貧血 (Hb 6g/dL以下)もしくは汎血球減少症(Hb 10g/dL, 白血球 4000/µL以下, 血小板 10万/µL以下)を認める。
(キ)肝症状の参考所見
 中等度以上の肝機能障害(AST, ALTが200U/L以上), 血中アンモニア値上昇 (正常基準値以上)を認める。
(ク)糖尿病の参考所見
 血糖値(空腹時≧126mg/dL, OGTT2時間≧200mg/dL, 随時≧200mg/dLのいずれか)とHbA1c (国際標準値)≧6.5% (hA1c(JDS値)≧6.1%)
(ケ)乳酸値
 安静臥床時の血中乳酸値もしくは髄液乳酸値が繰り返して, 2mmol/L(18mg/dL)以上であること, 又はMRスペクトロスコピーで病変部に明らかな乳酸ピークがある。

3.ミトコンドリア病の診断のカテゴリー
  Definite (1)①~⑤のうち1項目あり, かつ(2)①~⑥のうち, 2項目を満たすもの(全体で計3項目必要)
  Probable (1)①~⑤のうち1項目あり, かつ(2)①~⑥のうち, 1項目を満たすもの(計2項目必要)

(頻度) > 130 例
(責任遺伝子) *312170 Pyruvate dehydrogenase complex, E1- alpha polypeptide-1 (PDHA1)
.0001 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 4-BP DEL] (Endo et al. 1989)
.0002 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 7-BP DEL, FS323TER] (Dahl et al. 1990)
.0003 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, ARG378HIS] (Hansen et al. 1991; Matthews et al.1994)
.0004 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, LYS313DEL] (Hansen et al. 1991)
.0005 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, LYS387FS] (Hansen et al. 1991)
.0006 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 20-BP DEL, EX11DEL] (Chun et al. 1991)
.0007 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 21-BP INS] (de Meirleiret al. 1991, 1992)
.0008 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, ARG234GLY] (Wexler et al. 1992)
.0009 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, ARG302CYS] (Dahl et al. 1992; Otero et al. 1998)
.0010 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 4-BP INS, FS383TER] (Ito et al.1992; Takakubo et al. 1993)
.0011 Leigh syndrome [PDHA1, ASP258ALA] (Matthews et al. 1993)
.0012 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, PHE205LEU] (Dahl and Brown 1994)
.0013 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, TYR243ASN] (Matthews et al. 1994)
.0014 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, ASP315ASN] (Matthews et al. 1994)
.0015 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, MET282LEU] (Matthews et al. 1994)
.0016 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 1-BP INS, FS141TER] (Matthews et al. 1994)
.0018 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 13-BP INS, EX10, FS, TER] (Cerebral dysgenesis and lactic acidemia) (Otero et al. 1995)
.0019 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 36-BP INS] (De Meirleir et al. (1998)
.0020 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, ARG288HIS] (Lissens et al. 1999)
.0021 Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency [PDHA1, 12-BP INS, EX11] (Lissens et al. 1999)
.0022 Leigh syndrome, X-linked [PDHA1, ARG263GLY] (Naito et al. 1997)

(責任遺伝子) *602141 NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 8 (NDUFS8) <11q13.2>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 2 (618222) [NDUFS8, PRO79LEU [dbSNP:rs28939679](RCV000442702...) (Loeffen et al. 1998)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, ARG102HIS [dbSNP:rs121912638] (ExAC:rs121912638) (RCV000426335...) (Loeffen et al. 1998)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, PRO85LEU [dbSNP:rs121912639] (RCV000007943) (Procaccio and Wallace 2004)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, ARG138HIS [dbSNP:rs111033588] (ExAC:rs111033588) (RCV000007944) (Procaccio and Wallace 2004)
.0005 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, ARG77TRP [dbSNP:rs146766138] (ExAC:rs146766138) (RCV000523226...) (Haack et al. 2012)
.0006 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, ALA159ASP [dbSNP:rs397514617] (RCV000033055) (Haack et al. 2012)
.0007 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFS8, GLU63GLN [dbSNP:rs397514618] (RCV000033056) (Haack et al. 2012)

(責任遺伝子) *602694 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4 (NDUFS4) <5q11.2>
(1) Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 (252010)
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [AQDQ, 5-BP DUP] (RCV000007290) (van den Heuvel et al. 1998)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [NDUFS4, TRP96TER] (dbSNP:rs121908985) (RCV000007291...) (Budde et al. 2000)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [NDUFS4, ARG106TER] (dbSNP:rs104893898) (RCV000578296...) (Budde et al. 2000)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [NDUFS4, TRP15TER] (dbSNP:rs104893899) (RCV000007293) (Petruzzella et al. 2001)
.0005 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [NDUFS4, IVS1AS, G-A, -1] (RCV000007294...) (Benit et al. 2003)
.0006 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 1 [NDUFS4, 1-BP DEL, 462A] (RCV000033251...) (Anderson et al. 2008; Assereto et al. 2014)

*NDUFS4: NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4 (175 amino acids)
・ミトコンドリア呼吸鎖複合体の最初のマルチ酵素であるNADH dehydrogenase (Complex I) または NADH:ubiquinone oxidoreductase の副サブユニットをコードする
・complex I は生きている細胞での多くの決定的プロセスへの主要なエネルギー源であるATP産生で必須の役割をもつ
・NADH から電子を除き, 異なるタンパク結合 rodex センターのシリーズによりそれらと電子アクセプターであるubiquinoneに渡す
 電子流入は内膜のタンパク傾斜を構築しATP産生を誘導する
・Complex I は少なくとも41のサブユニットからなり, 7つはミトコンドリアによりコードされ, 残りは核遺伝子によりコードされる

(責任遺伝子) *516005 Complex I, subunit ND5 (MTND5)
(1) Leber optic atrophy
.0001 Leber optic atrophy [MTND5, LHON13708A [dbSNP:rs28359178] (RCV000010336) (Brown et al. 1992; Johns and Berman 1991; Johns et al. 1992; Johns and Neufield 1991)
.0002 Leber optic atrophy [MTND5, LHON13730A [dbSNP:rs387906425] (RCV000010337) (Howell et al. 1993)
.0009 Leber optic atrophy [MTND5, 12848C-T, ALA171VAL [dbSNP:rs267606899] (RCV000010350) (Mayorov et al. 2005)
.0011 Leber optic atrophy [MTND5, 12338T-C, MET1THR [dbSNP:rs201863060] (RCV000022893) (Liu et al. 2011)
(2) Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (256000, 252010)
.0003 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [MTND5, 12706T-C, PHE124LEU [dbSNP:rs267606893] (RCV000144015...) (Taylor et al. 2002)
.0006 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (MELAS syndrome, included) [MTND5, 13084A-T, SER250CYS [dbSNP:rs267606896] (RCV000010343...) (Crimi et al. 2003)
(3) MELAS syndrome (540000)
.0004 MELAS syndrome [MTND5, 12770A-G, GLU145GLY [dbSNP:rs267606894] (RCV000010339) (Liolitsa et al. 2003)
.0005 MELAS syndrome (Leber optic atrophy, included) (Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency, included) [MTND5, 13045A-C, MET237LEU [dbSNP:rs267606895] (RCV000010341...) (Liolitsa et al. 2003)
.0007 MELAS syndrome (Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency, included) [MTND5, 13513G-A, ASP393ASN [dbSNP:rs267606897] (RCV000144016...) (Santorelli et al. 1997; Kirby et al. 2003; Chol et al. 2003; Sudo et al. 2004; Dickerson et al. 2005; Blok et al. 2007; Shanske et al. 2008)
.0008 MELAS syndrome (545000 MERRF syndrome, included) [MTND5, 13042G-A, ALA236THR [dbSNP:rs267606898] (RCV000010349...) (Naini et al. 2005)
(4) Parkinson disease 6, modifier of (605909)
.0010 Parkinson disease 6, modifier of [MTND5, 12397A-G [dbSNP:rs200890363] (RCV000010351) (Piccoli et al. 2008)

(責任遺伝子) *603846 NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 3 (NDUFS3) <11p11.11>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 8 (618230) [NDUFS3, THR145ILE] (dbSNP:rs28939714) (RCV000006390) (Benit et al. 2004)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 8 [NDUFS3, ARG199TRP] (dbSNP:rs104894270) (RCV000006391...) (Benit et al. 2004; Haack et al. 2012)

(責任遺伝子) *516002 Complex I, subunit ND3 (MTND3)
(1) Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 1 (500014)
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 1 [MTND3, SER45PRO [dbSNP:rs267606890] (RCV000010358...) (Taylor et al. 2001; McFarland et al. 2004)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 1 [MTND3, 10158T-C [dbSNP:rs199476117] (McFarland et al. 2004; Kirby et al. 2004)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency, mitochondrial type 1 (Leber optic atrophy and dystonia, included) [MTND3, 10197G-A, ALA47THR [dbSNP:rs267606891] (RCV000010363...) (Sarzi et al. 2007; Chae et al. 2007; Wang et al. 2009)
(2) Parkinson disease, resistance to
.0002 Parkinson disease, resistance to [MTND3, 10398A-G [dbSNP:rs2853826] (RCV000010359) (Oliver et al. 1983; Bhat et al. 2007)

(責任遺伝子) *602125 Cytochrome c oxidase assembly protein COX10 (COX10) <17p12>
.0001 Mitochondrial complex IV deficiency (220110) [COX10, ASN204LYS] (Encephalopathy, progressive mitochondrial, with proximal renal tubulopathy due to mitochondrial complex IV deficiency) (Valnot et al. 2000)
.0002 Mitochondrial complex IV deficiency [COX10, THR196LYS] (Antonicka et al. 2003)
.0003 Mitochondrial complex IV deficiency [COX10, PRO225LEU] (Antonicka et al. 2003)
.0004 Leigh syndrome due to mitochondrial complex IV deficiency (256000) [COX10, ASP336VAL] (Antonicka et al. 2003)
.0005 Leigh syndrome due to mitochondrial complex IV deficiency [COX10, ASP336GLY] (Antonicka et al. 2003)
.0006 Leigh syndrome due to mitochondrial complex IV deficiency [COX10, T-C] (Coenen et al. 2004)

(責任遺伝子) *601825 NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 7 (NDUFS7) <19p13>
.0001  Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 3 (618224) [NDUFS7, VAL122MET] (dbSNP:rs104894705) (RCV000008120...) (Smeitink and van den Heuvel 1999; Visch et al. 2004)
.0002  Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 3 [NDUFS7, ARG145HIS] (dbSNP:rs121434479) (RCV000008121) (Lebon et al. 2007)
.0003  Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 3 [NDUFS7, IVS1AS, C-G, -1167] (RCV000008122) (Lebon et al. 2007)

(責任遺伝子) *516001 Complex I, subunit ND2 (MTND2)
(1) Leber optic atrophy (535000)
.0001 Leber optic atrophy [MTND2, LHON4917G [dbSNP:rs28357980] (Johns and Berman, 1991)
.0002 Leber optic atrophy [MTND2, LHON5244A [dbSNP:rs199476115] (Brown et al., 1992)
.0003 Leber optic atrophy [MTND2, LHON4640A [dbSNP:rs387906426] (Brown et al. 2001)
(2) Mitochondrial complex I deficiency (252010)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency [MTND2, 2-BP DEL, 5132AA [dbSNP:rs199476116] (Schwartz and Vissing 2002)
.0005 Mitochondrial complex I deficiency [MTND2, TRP114TER [dbSNP:rs267606888] (Pulkes et al. 2005)
(3) Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (256000)
.0006 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [MTND2, LEU71PRO [dbSNP:rs267606889] (Hinttala et al. 2006)

(責任遺伝子) *603647 BCS1, S. Cervisae, homolog-like (BCS1L) <2q35>
(1) Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 (124000)
.0001 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, SER277ASN] (rs121908571) (RCV000006538) (de Lonlay et al. 2001)
.0003 Mitochondrial complex III dsveficiency [BCS1L, ARG155PRO] (rs121908573) (gnomAD:rs121908573) (RCV000006540) (de Lonlay et al. 2001)
.0004 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, VAL353MET] (rs121908574) (gnomAD:rs121908574) (RCV000006541) (de Lonlay et al. 2001)
.0006 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, ARG45CYS] (rs121908575) (gnomAD:rs121908575) (RCV000006543) (De Meirleir et al. 2003; Ramos-Arroyo et al. 2009)
.0007 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, ARG56TER] (rs121908576) (gnomAD:rs121908576) (RCV000195481...) (De Meirleir et al. 2003)
.0011 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, THR50ALA] (rs121908580) (RCV000006549) (Blazquez et al. 2009)
.0012 Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1 [BCS1L, ARG183CYS] (rs144885874) (gnomAD:rs144885874) (RCV000674245...) (Fernandez-Vizarra et al. 2007)
(2) Leigh syndrome due to mytochondrial complex III deficiency (256000)
.0002 Leigh syndrome due to mytochondrial complex III deficiency [BCS1L, PRO99LEU] (rs121908572) (RCV000665386...) (de Lonlay et al. 2001)
(3) GRACILE syndrome (603358)
.0005 GRACILE syndrome [BCS1L, SER78GLY] (rs28937590) (gnomAD:rs28937590) (RCV000763070...) (Visapaa et al. 2002)
(4) Bjornstad syndrome (262000)
.0008 Bjornstad syndrome [BCS1L, ARG183HIS] (rs121908577) (gnomAD:rs121908577) (RCV000006545...) (Hinson et al. 2007)
.0009 Bjornstad syndrome with mild mitochondrial complex III deficiency [BCS1L, ARG184CYS] (rs121908578) (gnomAD:rs121908578) (RCV000006546...) (Mitochondrial complex III deficiency, nuclear type 1, included) (Hinson et al. 2007)
.0010 Bjornstad syndrome with mild mitochondrial complex III deficiency [BCS1L, GLY35ARG [rs121908579] (RCV000006548) (Hinson et al. 2007)
.0013 Bjornstad syndrome [BCS1L, TYR301ASN] (rs587777278) (RCV000114392) (Siddiqi et al. 2013)

*BCS1L: BCS1-like (yeast); (419 aa)
・ミトコンドリア呼吸鎖複合体 III の集合に必要なシャペロン
・ミトコンドリア管状ネットワークの維持, 呼吸鎖集合, LETM1 complex の形成で重要な役割をもつ
・5つの転写バリアントがある

(責任遺伝子) *612958 Translational activator of mitochondrial encoded cytochrome c oxidase subunit I (TACO1) <17q23.3>
.0001 Mitochoncrial complex IV deficiency (220110) [TACO1, 1-BP INS, 472C [dbSNP:rs587776513] (Weraarpachai et al. 2009; Seeger et al. 2010)
.0002 Mitochoncrial complex IV deficiency [TACO1, ARG141TER] (Makrythanasis et al. 2014)

(責任遺伝子) *613622 FAD-dependent oxidoreductase domain-containing protein 1 (FOXRED1) <11q24.2>
.0001 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (256000) [FOXRED1, GLN232TER [dbSNP:rs267606829] (Calvo et al. 2010)
.0002 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [FOXRED1, ASN430SER [dbSNP:rs267606830] (Calvo et al. 2010)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency (252010) [FOFOXRED1, ARG352TRP [dbSNP:rs387907087] (Fassone et al. 2010)

(責任遺伝子) *603834 NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 alpha subcomplex, 9 (NDUFA9) <12p13.32>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 26 (618247) [NDUFA9, ARG321PRO] (rs199592341) (gnomAD:rs199592341) (RCV000023344) (van den Bosch et al. 2012)
.0002  Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 26 [NDUFA9, ARG360CYS] (rs3210083) (gnomAD:rs3210083) (RCV000714965) (Baertling et al. 2018)

(Responsible gene) *611766 Mitochondrial methiony-tRNA formyltransferase (MTFMT) <15q22.31>
(1) Combined phosphorylation deficiency 15 (614947)
.0001 Combined phosphorylation deficiency 15 (Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 27, included) [MTFMT, SER209LEU [dbSNP:rs201431517](ExAC:rs201431517) (RCV000415235...)
Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency 15 (Tucker et al. 2011; Haack et al. 2014)
Mitochondrial Complex I Deficiency, Nuclear Type 27 (Haack et al. 2012)
.0002 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, ARG128TER [dbSNP:rs397514613] (ExAC:rs397514613) (RCV000033049) (Tucker et al. 2011)
.0003 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, SER125LEU [dbSNP:rs397514614] (ExAC:rs397514614) (RCV000033050) (Tucker et al. 2011)
.0005 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, PRO151LEU [dbSNP:rs587777244] (ExAC:rs587777244) (RCV000106391) (Neeve et al. 2013; Haack et al. 2014)
.0006 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, 8-BP DEL, NT146 [dbSNP:rs587777417] (RCV000513541...) (Haack et al. 2014)
.0007 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, SER293ASN [dbSNP:rs587777418] (RCV000119836) (Haack et al. 2014)
.0008 Combined phosphorylation deficiency 15 [MTFMT, GLN25TER [dbSNP:rs587777419] (RCV000119837) (Haack et al. 2014)
(2) Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 27 (618248)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 27 (Combined phosphorylation deficiency 15, included) [MTFMT, ARG332TER [dbSNP:rs200286768] (ExAC:rs200286768) (RCV000414310...)
Mitochondrial Complex I Deficiency, Nuclear Type 27 (Haack et al. 2012)
Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency 15 (Neeve et al. 2013; Haack et al. 2014)

(Responsible gene) *612392 NADH dehydrogenase (ubiquinone) complex I, assembly factor 6 (NDUFAF6) <8q22.1>
(1) Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 (612392)
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, GLN99ARG] (rs137853184) (RCV000000577) (Pagliarini et al. 2008; McKenzie et al. 2011)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, ALA178PRO (rs201088736)] (rs201088736) (gnomAD:rs201088736) (RCV000412564) (Bianciardi et al. 2016)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, HIS269ASP] (rs768273248) (gnomAD:rs768273248) (RCV000412599) (Kohda et al. 2016)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, SER76PRO] (rs1057519084) (RCV000412495) (Kohda et al. 2016)
.0005 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, ILE124THR] (rs201732170) (gnomAD:rs201732170) (RCV000412555...) (Kohda et al. 2016)
.0006 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, ASP69VAL] (rs1057519085) (RCV000412636) (Kohda et al. 2016)
.0007 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, ARG274GLY] (rs1057519086) (RCV000412485) (Kohda et al. 2016)
.0009 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, c.420+784C-T (rs749738738)] (Catania et al. 2018)
.0010 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 17 [NDUFAF6, 5-BP DEL, 554TTCTT] (Baide-Mairena et al. 2019)
(2) Fanconi renotubular syndrome 5 (618913)
.0008 Fanconi renotubular syndrome 5 [NDUFAF6, IVS2AS, T-C, -768 (rs575462405)] (Hartmannova et al. 2016)

(Responsible gene) *246900 Dihydrolipoamide dehydrogenase (DLD) <7q31.1>
.0001 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency (246900) DLD, LYS72GLU [dbSNP:rs121964987] (Liu et al. 1993)
.0002 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, PRO488LEU [dbSNP:rs121964988] (Liu et al. 1993)
.0003 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, 1-BP INS, 105A] (Soo Hong et al. 1996; Elpeleg et al. 1997)
.0004 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, ARG495GLY [dbSNP:rs121964989] (Soo Hong et al. 1996)
.0005 REMOVED FROM DATABASE
.0006 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, GLY229CYS [dbSNP:rs121964990] (Shaag et al. 1999; Hong et al. 2003; Ambrus et al. 2011)
.0007 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency (Leigh syndrome, included) [DLD, ILE393THR [dbSNP:rs121964991] (Grafakou et al. 2003)
.0008 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency (Leigh syndrome, included) [DLD, IVS9, G-A, +1] (Grafakou et al. 2003)
.0009 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, GLU375LYS [dbSNP:rs121964992] (Cerna et al. 2001; Cameron et al. 2006)
.0010 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, MET361VAL [dbSNP:rs121964993] (Cerna et al. 2001)
.0011 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, ASP479VAL] (Shany et al. 1999); Babady et al. 2007)
.0012 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, ARG482GLY] (Odievre et al. 2005)
.0013 Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency [DLD, ILE47THR] (Cameron et al. 2006)

(Responsible gene) *603835 ADH-ubiquinone oxidoreductase 1 alpha subcomplex, 10 (NDUFA10) <2q37.3>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 22 (618243) [NDUFA10, MET1VAL] (rs387906872) (gnomAD:rs387906872) (RCV000023345) (Hoefs et al. 2011)
.0002 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency [NDUFA10, GLN142ARG] (rs387906873) (RCV000023346) (Hoefs et al. 2011)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFA10, LEU294PRO] (rs1057519414) (RCV000412613) (Kohda et al. 2016)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFA10, 3-BP INS, 383TAA] (rs1057519415) (RCV000412484) (Kohda et al. 2016)

*NDUFA10: ADH-ubiquinone oxidoreductase 1 alpha subcomplex, 10 (355 amino acids)
・complex I 42kDA サブユニットファミリーに属する
・哺乳類の complex I (NADH dehydrogenase) は, ミトコンドリアの電子伝達鎖での最初の酵素複合体である
 →45の異なるサブユニットからなる
・NDUFA10 タンパクは, 嫌水性タンパク分画の成分で, NADH dehydrogenase 活性と oxidoreductase 活性をもち, NADHから電子を呼吸鎖へ輸送する
・中間の電子アクセプターは ubiquinone だと信じられている

(Responsible gene) *606934 NADH dehydrogenase (ubiquinone) complex I, assembly factor 1 (NDUFAF1) <15q15.1>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 11 (618234) [NDUFAF1, THR207PRO [dbSNP:rs387906956] (RCV000023597) (Dunning et al. 2007)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 11 [NDUFAF1, LYS253ARG [dbSNP:rs387906957] (ExAC:rs387906957) (RCV000023598) (Dunning et al. 2007)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 11 [NDUFAF1, ARG211CYS [dbSNP:rs387906958] (RCV000023599) (Fassone et al. 2011)
.0004 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 11 [NDUFAF1, GLY245ARG] (dbSNP:rs376344575) (ExAC:rs376344575) (RCV000023600) (Fassone et al. 2011)

(Responsible gene) *603839 NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 beta subcomplex, 3 (NDUFB3) <2q33.1>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency (252010) [NDUFB3, TRP22ARG] (rs142609245) (gnomAD:rs142609245) (RCV000735413...) (Calvo et al. 2012)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency [NDUFB3, GLY70TER] (rs200800978) (gnomAD:rs200800978) (RCV000624112...) (Haack et al. 2012)

(Responsible gene) *603846 NADH-ubiquinone oxidoreductase Fe-S protein 3 (NDUFS3) <11p11.11>
.0001 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (256000/252010) [NDUFS3, THR145ILE] (dbSNP:rs28939714) (Benit et al. 2004)
.0002 Leigh syndrome due to mitochondrial complex I deficiency (252010 Mitochondrial complex I deficiency, included) [NDUFS3, ARG199TRP] (dbSNP:rs104894270) (Benit et al. 2004; Haack et al. 2012)

(Responsible gene) *612360 Chromosome 20 open reading frame 7 (C20ORF7) <20p12.1>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 16 (616238) [C20ORF7, LEU229PRO] (dbSNP:rs118203929) (RCV000000600) (Sugiana et al. 2008)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 16 [NDUFAF5, LEU159PHE [dbSNP:rs267606689] (RCV000000601) (Gerards et al. 2010)
.0003 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 16 [NDUFAF5, GLY250VAL] (dbSNP:rs757043077) (ExAC:rs757043077) (RCV000412492...) (Saada et al. 2012)

(Responsible gene) *614530 NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 alpha subcomplex, 12 (NDUFA12) <12q22>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 23 (618244) [NDUFA12, ARG60TER] (dbSNP:rs387907139) (ExAC:rs387907139) (RCV000024206) (Ostergaard et al. 2011)

(Responsible gene) *603839 NADH-ubiquinone oxidoreductase 1 beta subcomplex, 3 (NDUFB3) <2q33.1>
.0001 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 25 (618246) [NDUFB3, TRP22ARG] (dbSNP:rs142609245) (ExAC:rs142609245) (RCV000504444...) (Calvo et al. 2012)
.0002 Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 25 [NDUFB3, GLY70TER] (dbSNP:rs200800978) (ExAC:rs200800978) (RCV000033057...) (Haack et al. 2012)

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because Leigh syndrome, which is a clinical diagnosis based primarily on characteristic brain imaging findings, can be caused by mutation in multiple different genes, indicating genetic heterogeneity. Leigh syndrome is a presentation of numerous genetic disorders resulting from defects in the mitochondrial OXPHOS complex. Accordingly, the genes implicated in Leigh syndrome most commonly encode structural subunits of the OXPHOS complex or proteins required for their assembly, stability, and activity. Mutations in both nuclear and mitochondrial genes have been identified.

●Leigh 症候群は臨床的および遺伝的異質性のある疾患で, ミトコンドリアのエネルギー産生障害による
 進行性および重症神経変性疾患を示すことが多く, 生後1-2か月または年内の発症を伴い, 早期死亡となるかもしれない
 患者は通常全般的発達遅滞または発達退行, 筋緊張低下, 運動失調, ジストニア, および眼振または視神経萎縮などの眼科的異常を示す
 神経学的特徴は, 基底核または脳幹の古典的なT2高輝度を伴う
 Leigh 症候群は, 心, 肝, 胃腸および腎の有害な多系統障害ももちうる
 Leigh 症候群患者での生化学的検査は, 乳酸増加とミトコンドリア酸化的リン酸化異常を示す傾向がある
 したがって, Leigh 症候群はミトコンドリア呼吸鎖複合体のどの原発性欠乏の臨床的特徴かもしれない
 → 複合体 I 欠乏症 (→ 252010), 複合体 II 欠乏症 (→ 252011), 複合体 III 欠乏症 (→ 124000), 複合体 IV 欠乏症 (cytochrome c oxidase; → 220110), または複合体 V 欠乏症 (→ 604273) (Lake et al., 2015).

Leigh 症候群の遺伝的異質性
Leigh syndrome may be a clinical presentation of a primary deficiency caused by genes in any of the mitochondrial respiratory chain complexes: complex I deficiency (see 252010), complex II deficiency (see 252011), complex III deficiency (see 124000), complex IV deficiency (cytochrome c oxidase; see 220110), and complex V deficiency (see 604273) (summary by Lake et al., 2015).

Mutations in genes encoding mitochondrial tRNA proteins have also been identified in patients with Leigh syndrome: see MTTV (590105), MTTK (590060), MTTW (590095), and MTTL1 (590050).

Leigh syndrome may also be caused by mutations in components of the pyruvate dehydrogenase complex (e.g., DLD, 238331 and PDHA1, 300502).

Deficiency of coenzyme Q10 (607426) can present as Leigh syndrome.

Some forms of combined oxidative phosphorylation deficiency can present as Leigh syndrome (see, e.g., 617664).

臨床症状
●本疾患は, 脳幹の壊死と毛細血管増殖の巣をもつ患者1例で Leigh (1951) により最初に報告された
●Feigin and Wolf (1954) は, 両親に血縁のある患者同胞2例を観察した
 Wernicke encephalopathy (277730)との類似から, 彼らは thiamine に関係するある径路の遺伝子障害があると示唆した (歴史の項を参照)
●Ford (1960) は, 同胞2例について言及した
 Clark (1964) は, 彼らの1例の組織病理写真を提示した
 主な生化学的所見は, 血中ピルビン酸および乳酸高値と, 血液および髄液での軽度のブドウ糖低値であった
●Hommes et al. (1968)は, 1家系同胞3例を調べ, 肝での pyruvate carboxylase 欠損を発見し, ブドウ糖新生が障害されていると結論した
●Clayton et al. (1967) は, リポ酸の治療効果を証明した
●Montpetit et al. (1971) は, SNE 病変の分布と組織の Wernicke 病との類似性を指摘した
 彼らは同胞患者と血縁のある両親例を表にした
●Kohlschutter et al. (1978) は, 両親に血縁のある姉妹2例と兄弟1例を報告した

●Gordon et al. (1974) は, ピルビン酸の酸化は多酵素複合体 (pyruvate dehydrogenase complex) に依存しているので, apoenzyme と coenzyme 欠乏の数が本疾患を生じる可能性が高いと述べた
●Kustermann-Kuhn et al. (1984) は, Leigh 病3例の剖検脳で pyruvate dehydrogenase complex 活性は欠乏していないことを発見したが, Kretzschmar et al. (1987) は, 剖検で Leigh 病の特異的中枢神経系病理変化が発見された, よく記載された臨床および生化学的 pyruvate dehydrogenase complex 欠損症を報告した

●Rutledge et al. (1981) は, 肥大型心筋症が多く合併する所見であると指摘した
 剖検12例中, 7例 (同胞2人を含む) が肥大型心筋症をもち, うち4例は非対称性中隔肥大をもっていた
 著者らはこの特徴は剖検前診断に有用かもしれないと示唆した

Van Erven et al. (1987) reported 4 sibs (1 male, 3 female) of unrelated parents with what the authors considered to be an autosomal recessive juvenile form of Leigh syndrome. They detected no abnormalities of pyruvate metabolism in urine and serum, but all patients had marked elevations of CSF pyruvate and lactate concentrations. Although the affected sibs lived to adulthood, they were severely affected and 1 of them died at age 17 years. The mother had the onset of neurologic signs and symptoms at age 56 years. The authors suggested a defect restricted to the brain.

▼ Molecular Genetics
DiMauro and De Vivo (1996) reviewed the genetic heterogeneity of Leigh syndrome and noted that multiple defects had been described in association with Leigh syndrome, including mutations in PDHA1, mutations in the mitochondrial MTATP6 gene, and defects in complex IV. Thus, there are at least 3 major causes of Leigh syndrome, each transmitted by a different mode of inheritance: X-linked recessive, mitochondrial, and autosomal recessive.

Rahman et al. (1996) investigated Leigh syndrome in 67 Australian cases from 56 pedigrees, 35 with a firm diagnosis and 32 with some atypical features. Biochemical or DNA defects were determined in both groups: in 80% of the tightly defined group and 41% of the 'Leigh-like' group. Enzyme defects were found in 29 patients: in respiratory chain complex I in 13, in complex IV in 9, and in the pyruvate dehydrogenase complex (PDHC) in 7. Complex I deficiency (see 252010) was more common than had previously been recognized. Eleven patients had mitochondrial mutations, including point mutations in the MTATP6 gene (e.g., 516060.0001) a mutation in the gene encoding mitochondrial transfer RNA-lysine (MTTK) (590060.0001), which is common in MERRF syndrome (545000), and a mitochondrial deletion. In 6 of the 7 PDHC-deficient patients, mutations were identified in the X-linked E1-alpha subunit of PDHC (PDHA1; 300502). Rahman et al. (1996) found no strong correlation between the clinical features and basic defects. Parental consanguinity suggested autosomal recessive inheritance in 2 complex IV-deficient sibships. An assumption of autosomal recessive inheritance would have been wrong in nearly one-half of those in whom a cause was found: 11 of 28 tightly defined and 18 of 41 total patients. The experience illustrated that a specific defect must be identified if reliable genetic counseling is to be provided.

Morris et al. (1996) reviewed the clinical features and biochemical cause of Leigh disease in 66 patients from 60 pedigrees. Biochemical or molecular defects were identified in 50% of the pedigrees, and in 74% of the 19 pedigrees with pathologically confirmed Leigh disease. Mutation in the MTATP6 gene (516060.0001) was found in only 2 patients. No correlation was found between the clinical features and etiologies. No defects were identified in the 8 patients with normal lactate concentrations in the cerebrospinal fluid.

Morris et al. (1996) described complex I deficiency (see 252010) as an important cause of Leigh syndrome. Identified in 7 of 25 patients, it was the second most common biochemical abnormality after complex IV deficiency.

Dahl (1998) reviewed mutations of respiratory chain-enzyme genes that cause Leigh syndrome.

In a review of the mechanisms of mitochondrial respiratory chain diseases, DiMauro and Schon (2003) diagrammed the defects resulting from mutations in complexes I, II, III, IV, and V, all of which had Leigh syndrome as one of their pathologic consequences.

Associations Pending Confirmation
For discussion of a possible association between a neurodegenerative disorder with clinical features of Leigh syndrome and variation in the GYG2 gene, see 300198.0001.

For discussion of a possible association between Leigh syndrome and variation in the IARS2 gene, see 612801.0002.

▼ Clinical Management
Ma et al. (2015) generated genetically corrected pluripotent stem cells (PSCs) from patients with mtDNA disease. Multiple induced pluripotent stem (iPS) cell lines were derived from patients with common heteroplasmic mutations including 3243A-G (590050.0001), causing MELAS, and 8993T-G (516060.0001) and 13513G-A, implicated in Leigh syndrome. Isogenic MELAS and Leigh syndrome iPS cell lines were generated containing exclusively wildtype or mutant mtDNA through spontaneous segregation of heteroplasmic mtDNA in proliferating fibroblasts. Furthermore, somatic cell nuclear transfer (SCNT) enabled replacement of mutant mtDNA from homoplasmic 8993T-G fibroblasts to generate corrected Leigh-NT1 PSCs. Although Leigh-NT1 PSCs contained donor oocyte wildtype mtDNA (human haplotype D4a) that differed from Leigh syndrome patient haplotype (F1a) at a total of 47 nucleotide sites, Leigh-NT1 cells displayed transcriptomic profiles similar to those in embryo-derived PSCs carrying wildtype mtDNA, indicative of normal nuclear-to-mitochondrial interactions. Moreover, genetically rescued patient PSCs displayed normal metabolic function compared to impaired oxygen consumption and ATP production observed in mutant cells. Ma et al. (2015) concluded that both reprogramming approaches offer complementary strategies for derivation of PSCs containing exclusively wildtype mtDNA, through spontaneous segregation of heteroplasmic mtDNA in individual iPS cell lines or mitochondrial replacement by SCNT in homoplasmic mtDNA-based disease.

▼ History
Denis Leigh was a registrar in the Department of Neuropathology, Institute of Psychiatry, Maudsley Hospital, London, at the time he described this condition and named it subacute necrotizing encephalomyelopathy, or SNE (Leigh, 1951). He pronounced his name 'Lee,' not 'Lay'(McHugh, 1993).

It was originally suggested that the biochemical defect in Leigh syndrome was a block in thiamine metabolism. Cooper et al. (1969, 1970) found that patients with SNE elaborate a factor, found in the blood and urine, that inhibits the synthesis of thiamine triphosphate (TTP) in brain tissue. The enzyme responsible for TTP synthesis is called thiamine pyrophosphate-adenosine triphosphate phosphoryl transferase. TTP was completely absent in postmortem brain. They suggested that an assay for the inhibitor of TTP synthesis could be performed on urine or blood for diagnostic purposes. In the urine of obligatory or presumptive heterozygotes, Murphy (1973) found an inhibitor of thiamine triphosphate synthesis in vitro. Pincus et al. (1969) had described the inhibitor in untreated patients. Thiamine derivatives in therapy were studied by Pincus et al. (1973). By direct examination of amniotic fluid for the inhibitor of TTP synthesis, Murphy et al. (1975) suggested that Leigh syndrome could probably be diagnosed antenatally.

Plaitakis et al. (1980) studied the family of a patient who died at age 21 years. The patient came from an isolated Greek island with a population of 1,200. Studies of the family showed inhibitor of adenosine triphosphate-thiamine diphosphate phosphoryltransferase in several members of the family and many of these had a chronic neurologic illness compatible with Leigh disease. Several sibships had more than 1 affected member and the parents were demonstrably consanguineous in several instances.

(文献)
(1) Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiat 14: 216-221, 1951
(2) Feigin I, Wolf AA: A disease in infants resembling chronic Wernicke's encephalopathy. J Pediat 45: 243-263, 1954
(3) Richter RB: Infantile subacute necrotizing encephalopathy with predilection for the brain stem. J Neuropath Exp Neurol 16: 281-307, 1957
(4) Ford FR: A disease resembling Wernicke's encephalopathy (Feigen and Wolf). In (eds.): Diseases of the Nervous System in Infancy, Child-426, 1968
(8) Cooper JR et al. Thiamine triphosphate deficiency in subacute necrotizing encephalomyelopathy. Science 164: 74-75, 1969
(9) Pincus JH et al. Enzyme-inhibiting factor in subacute necrotizing encephalomyelopathy. Neurology 19: 841-845, 1969
(10) Cooper JR et al. Experience with phosphoryl transferase inhibition in subacute necrotizing encephalomyelopathy. New Eng J Med 283: 793-795, 1970
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