疾患詳細

疾患詳細





#254200
Myasthenia gravis (MG)

重症筋無力症
指定難病11 重症筋無力症
<小児慢性特定疾病 神65 重症筋無力症>

遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
<30%-79%>
 Abnormality of the thymus (胸腺異常) [HP:0000777] [2221]
 Acetylcholine receptor antibody positivity (Acetylcholine receptor 抗体陽性) [HP:0030208] [2203]
 Bulbar palsy (球麻痺) [HP:0001283] [02620]
 Diplopia (複視) [HP:0000651] [06004]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Dyspnea (呼吸困難) [HP:0002094] [01606]
 Muscle specific kinase antibody positivity (筋特異キナーゼ抗体陽性) [HP:0030210] [2203]
 Myositis (筋炎) [HP:0100614] [01423]
 Ophthalmoparesis (眼球運動不全麻痺) [HP:0000597] [0698]
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Single fiber EMG abnormality (単繊維筋電図異常) [HP:0030006]
<5%-29%>
 Glycosuria (糖尿) [HP:0003076] [2013]
 Hashimoto thyroiditis (橋本甲状腺炎) [HP:0000872] [2124]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Hyperacusis (聴覚過敏) [HP:0010780] [0913]
 Hyperthyroidism (甲状腺機能亢進症) [HP:0000836] [2122]
 Paresthesia (異常感覚) [HP:0003401] [02510]
 Primary adrenal insufficiency (原発性副腎不全) [HP:0008207] [2145]
 Raynaud phenomenon (レーノー現象) [HP:0030880] [2203]
 Rheumatoid arthritis (関節リウマチ) [HP:0001370] [15115]
 Systemic lupus erythematosus (SLE) [HP:0002725] [2203]
<1%-4%>
 Acrocyanosis (肢端チアノーゼ) [HP:0001063] [01406]
 Hemolytic anemia (溶血性貧血) [HP:0001878] [2202]
 Hepatitis (肝炎) [HP:0012115] [01811]
 Psychosis (精神病) [HP:0000709] [0206]
 Pure red cell aplasia (純赤血球無形成) [HP:0012410] [2201]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]

 Abnormality of the endocrine system (内分泌異常) [HP:0000818] [21]
 Abnormality of the immune system (免疫異常) [HP:0002715] [2209]
 Autoimmunity (自己免疫) [HP:0002960] [2203]
 Facial palsy (顔面神経麻痺) [HP:0010628] [02603]
 Fatigable weakness (易疲労性筋力低下) [HP:0003473] [01410]
 Impaired mastication (咀嚼障害) [HP:0005216] [08001]
 Limb muscle weakness (四肢筋力低下) [HP:0003690] [0270]
 Multifactorial inheritance (多因子遺伝子) [HP:0001426]
 Nasal speech (鼻声) [HP:0001611] [0234]
 Proximal muscle weakness (近位筋筋力低下) [HP:0003701] [0270]
 Thymoma (胸腺腫) [HP:0100522] [2221]

(UR-DBMS)
【一般】換気不全
 嚥下障害
 *運動時の異常な疲労性
 食餌摂取障害
 先天性筋無力症
 呼吸障害
【神経】*近位四肢 筋力低下 (頸部, 肩甲骨, 指筋)
 咀嚼障害
 構音障害
 顔面筋力低下
 鼻声
 頭を保持できない
 深部腱反射正常 (または低下)
【眼】軽度ないし中等度の 眼瞼下垂
 複視 (まれ)
【X線】側弯
【検査】筋電図異常 (筋無力症)
 CK 正常
 抗コリンエステラーゼ剤無効
【内分泌】甲状腺中毒症
【免疫】自己免疫
 胸腺腫
  acetylcholine receptor (AChR)への抗体
  Gm型と連関
【その他】小児期または青春期発症
 安定性またはごく軽度緩徐進行性
【遺伝】通常は散発性
 1-4%が家族性で単純なメンデル遺伝なし
 家族性易離肝性は一般的な自己免疫性によるかもしれない

<小児慢性特定疾病 神65 重症筋無力症>
診断方法
A.症状
易疲労性を示す以下の症状を認める。

1. 眼瞼下垂
2. 眼球運動障害, 眼位異常
3. 顔面筋力低下
4. 構音障害
5. 嚥下障害
6. 咀嚼障害
7. 呼吸障害
8. 頸部筋力低下
9. 四肢筋力低下
<補足>上記症状は日内変動を呈する
B.病原性自己抗体
1. 抗アセチルコリン受容体(AChR)抗体陽性
2. 抗筋特異的受容体型チロシンキナーゼ(MuSK)抗体陽性
C.神経筋接合部障害
1. 眼瞼の易疲労性試験陽性
2. アイスパック試験陽性(または氷を口に含むことで症状が軽減)
3. 塩酸エドロホニウム(テンシロン)試験陽性
4. 反復刺激試験陽性
5. 単線維筋電図でジッターの増大

以下のいずれかの場合, 重症筋無力症と診断する。
1. Aの1つ以上があり, かつBのいずれかが認められる。
2. Aの1つ以上があり, かつCのいずれかが認められ, 他の疾患が鑑別できる。
当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合

概念・定義
重症筋無力症(Myasthenia gravis: MG)は神経筋接合部の信号伝達に関わる蛋白に対する自己抗体によって,神経筋の刺激伝達が障害される自己免疫疾患である.主な標的抗原はシナプス後膜上のニコチン性アセチルコリン受容体(Acetylcholine receptor: AChR)であるが,筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)を標的とする自己免疫疾患も明らかになってきている.臨床症状は,運動の反復による筋力低下(易疲労性),夕方に症状が憎悪する(日内変動)を特徴とする.
病因
自己抗体によって,神経筋の刺激伝達が障害される自己免疫疾患である.AChR,MuSK以外に骨格筋のE-C couplingに関連する蛋白質(リアノジン受容体,ジヒドロピリジン受容体)や電位依存性Kチャネル(Kv1.4)に対する自己抗体の存在が明らかにされている.90%以上がAChRを標的としており,その機序は,抗AChR抗体による (1) AChとAChRの結合阻害,(2)AChR架橋によるAChR破壊,(3)補体を介在した後シナプス膜破壊によると考えられている.本疾患と胸腺異常(過形成,胸腺腫)との関連に関しては数多くの報告があるが,まだ十分には解明されていない.
疫学
本邦のMG発症年齢は5歳未満にピークがある.1973年の調査では小児期発症に最大のピークがあり,全患者1,430例のうち5歳未満発症は14.7%,5歳以上から10歳未満発症は6.8%であった.1987年の調査では患者総数は6,000例,うち5歳未満は10.1%,2006年の調査では患者総数は15,100例,うち5歳未満は7.0%であった. 2006年の全国疫学調査にて成人のMGは老年にシフトしているが,小児期発症のピークは過去30年間変わっていない.小児期発症MGは欧米には少ないが,日本,中国といった東アジアに頻度が高い.
臨床症状
動揺性のある筋力低下,易疲労性が特徴的である.日内変動があり,朝より夕方に症状が強いこと,運動の反復により症状が増悪し,休息により改善する.眼筋型は眼瞼下垂,外眼筋麻痺による複視を示す.眼瞼下垂は片側から始まり,両側に移行する.全身型も眼の症状で発症することが多いが,顔面,頸部,四肢近位筋に症状が認められ易い.重症では呼吸筋も障害される.急性増悪した場合をクリーゼと言い,重篤な呼吸障害を来し,人工呼吸管理,集中治療を要する.球症状は乳児では特に気付かれにくいが,弱い啼泣.哺乳不良や幼児では鼻声,むせやすさなどの症状を示す. 
小児期発症MGに関しては,本邦では臨床および電気生理学的解析より純粋眼筋型,潜在性全身型,全身型に分類され,治療法の決定,予後の判定に有用であることが提唱されている.すなわち,潜在性全身型とは臨床的には眼筋症状のみであるが,四肢筋の誘発筋電図にて減衰現象を呈する場合であり,抗コリンエステラーゼ(ChE)薬に抵抗性である場合が多く,治療は全身型に準じた 免疫抑制療法を選択する.診断は,塩酸エドロホニウム試験による症状の改善の確認,誘発筋電図による低頻度連続刺激時の減衰現象,抗AChR抗体証明などで行う.抗AChR抗体は小児期発症MGでは陰性例が多く(50%),陽性例も成人例に比し低値である.
診断
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治療
治療法は純粋眼筋型,潜在性全身型,全身型の分類により異なる.純粋眼筋型では,通常抗コリンエステラーゼ(ChE)薬にて治療を開始し,症状が改善しないときは,可及的速やかにステロイド薬を追加する.抗ChE薬は,対症療法に過ぎず必要最低量を投与するようにする.潜在性全身型には抗ChE薬を使う場合もあるが,無効の場合は積極的にステロイド薬を使う.全身型の場合,当初の治療は入院にて行い,ステロイド薬から開始する.ステロイド薬は初期に大量に使うことが一般的であるが,初期増悪に特に注意が必要である.投与方法は治療施設・医師の判断で隔日投与もしくは連日投与が選択される.小児特有の副作用としての成長障害をきたさないよう,ステロイド使用はできるだけ短期間かつ少量にとどめるよう工夫する.ステロイド薬の効果がないときは,他の免疫抑制薬(アザチオプリン,カルシニューリン阻害薬:タクロリムス,シクロスポリン)の追加または切り替えを考える.胸腺摘除術は,小児期発症MGの思春期前発症例は寛解率が高いこと,胸腺摘除術は寛解率に影響を及ぼさず,有効性のエビデンスも高くないことから,難治例に限定的に検討されるべきである.血液浄化療法・大量免疫グロブリン静注療法ともに,成人と同様,難治例や増悪したMG症状には有効な手段となりうる.大量免疫グロブリン静注療法は,血液浄化療法と比較して侵襲性が低く,またブラッドアクセス確保が難しい乳幼児に有用である.
予後
小児期発症MGの経過,予後は発症年齢,臨床型,治療の内容により異なる.早期の診断と適切な投薬加療により多くは寛解に至るが,治療開始が遅れた場合,適切な治療が成されなかった場合,症状が持続することもある.治療抵抗例,ステロイド依存性例もあり,加療中症状の増悪,再燃を示すことも少なくない.

<指定難病11 重症筋無力症>
概要
 重症筋無力症(MG)は神経筋接合部のシナプス後膜上の分子に対する臓器特異的自己免疫疾患で, 筋力低下を主症状とする。その標的分子の大部分受容体であるが, 筋特異的受容体型チロシンキナーゼ(MuSK)や LDL 受容体関連蛋白 4(Lrp4)を標的とする自己抗体も明らかになってきている。
 臨床症状は骨格筋の筋力低下で, 運動の反復により筋力が低下する(易疲労性), 夕方に症状が憎悪する(日内変動)を特徴とする。
 主な症状は眼瞼下垂, 複視などの眼症状, 四肢・頸筋の筋力低下、構音障害、嚥下障害、重症例では呼吸障害である。

原因
 神経筋接合部のシナプス後膜に存在する分子, 特にニコチン性アセチルコリン受容体に対して患者体内で自己抗体が作られ, この抗体により神経筋伝達の安全域が低下することにより, 筋力低下, 易疲労性が あらわれる。本症患者の 85%に血清中の抗アセチルコリン受容体抗体が陽性となるが, 抗アセチルコリン受容体抗体価と重症度は患者間で必ずしも相関しない。同一患者内では, 抗体価と臨床症状に一定の相関が見られる。軽症例や眼筋型では抗アセチルコリン受容体抗体が陰性のこともある。本疾患と胸腺異常 (過形成, 胸腺腫)との関連性については, まだ十分には解明されていない。

症状
 眼症状として眼瞼下垂や, 眼球運動障害による複視がみられる。
 四肢の筋力低下は近位筋に強く, 整髪時あるいは歯磨きにおける腕のだるさ, あるいは階段を昇る時の下肢のだるさをみとめる。四肢筋の筋力低下よりも, 嚥下障害や構音障害が目立つこともある。これらは軟口蓋, 咽喉頭筋, 舌筋の障害による。多様な症状がみとめられるが, 一般的に眼症状(眼瞼下垂, 複視)が初発症状となることが多い。重症例では 呼吸筋麻痺により, 低換気状態となる。

治療法
 (1) 胸腺腫合併例は, 原則, 拡大胸腺摘除術を施行する。一方, 胸腺腫や癌以外の胸腺組織(過形成胸腺, 退縮胸腺)の場合は, 胸腺摘除術は治療の第一選択にはならない。特に MuSK 抗体陽性 MG や高齢者では推奨されていない。胸腺摘除術は術式に関わらず, その適応を十分考慮し, 患者への説明 と同意の下に行われる治療である。
 (2) 眼筋(外眼筋, 外輪筋, 眼瞼挙筋)に筋力低下・易疲労性が限局する眼筋型はコリンエステラーゼ阻害薬で経過を見る場合もあるが, 非有効例にはステロイド療法が選択される。早期にステロイド薬を投与して治療することにより, 全身型への進展を阻止できるとする意見があるが, 全身型への移行を阻止する目的のみで, 症状の程度に関係なくステロイドを使用することは推奨されていない。
 (3) 症状が眼筋のみでなく四肢筋, 体幹筋など全身の骨格筋に及ぶ全身型はステロイド療法や, 免疫抑制薬の併用がなされる。ステロイド薬は初期に大量に使うことが一般的であるが, むやみに大量・長期間使うことは副作用発生の面から好ましくなく, 患者の症状を見ながら減薬し, 必要があれば増量するようにする。投与方法は, 治療施設・医師の判断で隔日投与もしくは連日投与が選択される。免疫抑制薬はステロイド薬に併用することで早期に寛解導入が可能となり, ステロイド投与量の減少, ステロイドの副作用軽減が期待できる。高齢者では, その身体的特徴を考慮しつつ, ステロイド薬や免疫抑制 薬の投与方法を選択する。
 (4) 難治例や急性増悪時には, 血液浄化療法や免疫グロブリン大量療法, ステロイド・パルス療法が併用される。これらの治療方法は, 病期を短縮する目的で病初期から使うことも行われている。

予後
 全身型の患者では, ADL, QOL の観点から十分な改善が得られず, 社会生活に困難をきたすことも少なくない。眼症状のみの患者でも, 日常生活に支障を来すことがある。

<指定難病診断基準>
A、Bを対象とする。
1.症状
 以下の自他覚的症状があり、易疲労性と日内変動を伴うこと。
 1)眼瞼下垂
 2)眼球運動障害
 3)顔面筋筋力低下
 4)構音障害
 5)嚥下障害
 6)咀嚼障害
 7)頸筋筋力低下
 8)四肢・体幹筋力低下
 9)呼吸困難
2.検査所見
 以下の自己抗体のいずれかが陽性であること。
 1) アセチルコリン受容体(AChR)抗体
 2) 筋特異的受容体型チロシンキナーゼ(MuSK)抗体 (➭抗AChR 抗体陰性の患者でみられることあり)
3.生理学的所見
 以下の検査のいずれかにより神経筋接合部障害を示す生理学的所見があること。
 1) 低頻度反復刺激誘発筋電図
 2) エドロフォニウム試験(眼球運動障害、低頻度反復刺激誘発筋電図などの客観的な指標を用いて評価すること)
 3) 単線維筋電図
テンシロン・テストは、エドロホニウムを静注してその直後に一時的に筋力が増強するか否かを調べる検査である。被験者が筋力増強を自覚した場合は、重症筋無力症である可能性が高い
※エドロホニウム(Edrophonium)は、速効性の可逆性コリンエステラーゼ阻害剤の一つである。主に神経筋接合部でアセチルコリンエステラーゼ(AChE)を競合的に阻害し、神経伝達物質のアセチルコリンの分解を防ぐ。商品名テンシロン、またはアンチレクス。
4.鑑別診断
眼筋麻痺、四肢筋力低下、嚥下・呼吸障害を来す疾患は全て鑑別の対象になる。
ランバート・イートン筋無力症候群、筋ジストロフィー(ベッカー型、肢帯型、顔面・肩甲・上腕型)、多発性筋炎、周期性四肢麻痺、甲状腺機能亢進症、ミトコンドリア脳筋症、慢性進行性外眼筋麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性神経炎、動眼神経麻痺、トロサ・ハント(Tolosa-Hunt)症候群、脳幹部腫瘍・血管障害、脳幹脳炎、単純ヘルペス・その他のウイルス性脳炎、脳底部髄膜炎、側頭動脈炎、ウェルニッケ脳症、リー脳症、糖尿病性外眼筋麻痺、血管炎、神経ベーチェット病、サルコイドーシス、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、フィッシャー症候群、先天性筋無力症候群、先天性ミオパチー、眼瞼皮膚弛緩症、ミオトニー、眼瞼痙攣、開眼失行、筋萎縮性側索硬化症、ボツリヌス症
フィッシャー症候群(Fisher syndromeまたはMiller Fisher syndrome、FSまたはMFS)は急性の外眼筋麻痺、運動失調、腱反射消失を三徴とする免疫介在性ニューロパチーである。多くは上気道系感染後に発症し、1~2週間進行した後に自然経過で改善に向かうという単相性の経過をとる。FS患者血清から高頻度にガングリオシドGQ1bIgG抗体が検出されることが報告され、さらに眼運動神経(動眼神経、外転神経、滑車神経)に傍絞輪部にはGQ1bが豊富に発現していることからGQ1b抗体が外眼筋麻痺に関与していると考えられている。
5.診断のカテゴリー
A:1.症状の1項目以上と2.検査所見のいずれかを満たす場合
B:1.症状の1項目以上と3.生理学的所見のいずれかを満たす場合で、4.鑑別診断の疾患が鑑別できる(2.検査所見を満たさないことが前提条件)

(Note)
Tola et al. (1994) examined HLA antigens in 47 Italian patients with sporadic myasthenia gravis. The frequency of B8 and DR3 in patients was 19.1 and 27.3%, respectively, compared to 9.7 and 14.1% in controls. There was also an association between the B8 allele and early onset of generalized myasthenia gravis sustained by thymic hyperplasia. The DR1 antigen was found in 55% of patients with ocular myasthenia and in only 2.8% of patients with generalized myasthenia. DR3 was present in 50% of patients with concurrent autoimmune conditions and in only 4.54% of patients without a more generalized disorder of autoimmunity.

According to Celesia (1965), the disease has been limited to one generation in 18 of the 22 reported families with multiple cases. In the other 4 families, 2 generations were affected. The familial form usually affects young children or adolescents and onset in adulthood is rare. The familial form is, furthermore, static or only slowly progressive. Affected brother-sister pairs have been reported by Teng and Osserman (1956) and Celesia (1965), among others. Affected parent and offspring were reported by Foldes and McNall (1960), among others. Kurland and Alter (1961) reviewed the reports of familial aggregation and twin cases and concluded that 'there is as yet insufficient evidence to suggest that genetic factors are of significance in the etiology of myasthenia gravis.' Bundey (1972) concluded that there are 2 forms of childhood myasthenia. A form with onset before 2 years of age and milder though persistent course may be autosomal recessive. Cases with onset between ages 2 and 20 years resemble adult myasthenia, which is associated with autoimmunity and increased incidence of thyroid dysfunction. Noyes (1930) noted myasthenia gravis in a father and 2 daughters. Herrmann (1966) reported affected father and son. The familial aggregation, although definite, does not conform to a simple mendelian pattern. In a sample of 70 patients with myasthenia gravis, Jacob et al. (1968) found no instance of familial occurrence. They provided a comprehensive survey of the reported familial cases and pointed out differences from their own series, particularly earlier onset in the familial cases. Namba et al. (1971) pointed out, on the basis of 85 families with multiple cases (excluding transient neonatal myasthenia in offspring of myasthenic mothers), that the familial cases most often involved sibs.

In Finland, Pirskanen (1977) found 264 patients with MG of whom 19 (17 females and 2 males) were familial cases from 8 families: 11 sibs, 2 mother-offspring and 6 cousins. Clinically, familial and nonfamilial cases were closely similar. No concordance was found among 45 sets of twins. No definite clustering of grandparental birthplaces, such as occurs in Finland for many mendelian disorders, was observed. Parental consanguinity was found in 7 of 192 families. An increase in 'connective tissue disease' and thyroid disease was observed in the families of both familial and nonfamilial MG. The author concluded that the familial predisposition may be due to autoimmunity in general (see 109100). Nakao et al. (1980) found association between myasthenia gravis and a particular Gm type. Cases with thymoma showed an especially strong association. Provenzano et al. (1988) described father and son with myasthenia gravis. The father had typical antibodies against the acetylcholine receptor, whereas the son seemed to have antibodies directed against some other antigen. Both patients showed the HLA-DR2 antigen, which is found in increased frequency in patients with myasthenia gravis. Bergoffen et al. (1992, 1994) described a family in which the parents were first cousins and 5 of 10 sibs had autoimmune myasthenia gravis with onset ranging from age 50 to 72 years. Three sibs had elevated antiacetylcholine receptor antibody titers. One affected sister had a history of thyroid disease. Two affected brothers and 1 unaffected brother had diabetes. By molecular analysis, Bergoffen et al. (1994) excluded the major histocompatibility complex, the beta subunit of the acetylcholine receptor (CHRNB1; 100710), and the alpha (186880) and beta (186930) subunits of the T-cell receptor as candidate genes for the disorder in this family; different alleles at these loci were demonstrated by the patients. The results were uninformative concerning CHRNA1 (100690), CHRNG (100730), and CHRND. Usually a sporadic disorder, autoimmune myasthenia gravis has a frequency of about 1 in 30,000. The proportion of cases that are familial is estimated to be between 1.2 and 4.3%.

Several mothers with clinically diagnosed myasthenia gravis have given birth to infants with the Pena-Shokeir syndrome (208150), which is characterized by pulmonary hypoplasia, multiple ankyloses, and facial abnormalities. Brueton et al. (1994) reported 2 mothers with no neurologic symptoms of myasthenia gravis but with increased titers of antiacetylcholine receptor antibody who gave birth to 8 infants with the Pena-Shokeir phenotype. Myasthenia gravis was diagnosed in these mothers. In the case of maternal myasthenia gravis, the recurrence risk for Pena-Shokeir syndrome is high, and there has been no instance of a normal child being born following the affected pregnancy.

Mullaney et al. (2000) reviewed the natural history and ophthalmic involvement in childhood myasthenia gravis in 34 patients. Among the 7 children with congenital myasthenic syndromes, severity varied. The diagnosis in severe cases was often obscured by apnea attacks, aspiration, and failure to thrive. Ophthalmic signs and symptoms (strabismus, ophthalmoplegia, and ptosis) were more prominent in mild cases and did not resolve during remissions.

Croxen et al. (2002) reported 2 sisters diagnosed in childhood with congenital myasthenic syndrome, each of whom was found to carry 2 mutations in the AChR epsilon-subunit gene, near the N terminus. Serum anti-AChR antibody levels were negative in both patients. At the age of 34 years, the younger sister's condition deteriorated, with respiratory failure necessitating tracheostomy and assisted ventilation. Serum anti-AChR titers were elevated, indicating autoimmune myasthenia gravis, and the patient was successfully treated with plasmapheresis, immunosuppression, and thymectomy. Croxen et al. (2002) suggested that the epsilon-AChR gene mutations may predispose to later development of anti-AChR antibodies. The authors also noted that the younger sister had recently had 3 children and, unlike her sister, was homozygous for the HLA-DR3-B8-A1 phenotype, which is known to associate with autoimmune myasthenia gravis.

Using microarray analysis, Feferman et al. (2005) found increased expression of Cxl10 (147310) and its receptor, Cxcr3 (300574), in lymph node cells of rats with experimental autoimmune MG. Real-time RT-PCR, FACS, and immunohistochemistry analyses confirmed these findings and revealed upregulated expression of another Cxcr3 chemoattractant, Cxcl9 (601704), and of Tnf (191160) and Il1b (147720), which act synergistically with Ifng (147570) to induce Cxcl10, in both lymph node cells and muscle of myasthenic rats. Upregulation of these genes was reduced after mucosal tolerance induction with an AChR fragment. Using RT-PCR, flow cytometric, and fluorescence microscopy analyses, Feferman et al. (2005) found increased expression of CXL10 and CXCR3 in thymus and muscle of MG patients compared with age-matched controls, validating their findings in the rat model of MG. They concluded that CXCL10/CXCR3 signaling is associated with MG pathogenesis and proposed that CXCL10 and CXCR3 may serve as novel drug targets to treat MG.

The CHRNA1 gene (100690) encodes the alpha subunit of the muscle acetylcholine receptor, which is the main target of pathogenic autoantibodies in autoimmune myasthenia gravis. Giraud et al. (2007) identified a functional biallelic variant in the CHRNA1 promoter (16862847) that was associated with early onset of autoimmune myasthenia gravis in 2 independent human populations (France and U.K.). They showed that this variant prevented binding of interferon regulatory factor-8 (IRF8;601565) and abrogated CHRNA1 promoter activity in thymic epithelial cells in vitro. Notably, both the CHRNA1 promoter variant and AIRE (607358) modulated CHRNA1 mRNA levels in human medullary thymic epithelial cells ex vivo and also in a transactivation assay. Giraud et al. (2007) concluded that their findings revealed a critical function of AIRE and the interferon signaling pathway in regulating quantitative expression of this autoantigen in the thymus, suggesting that together they set the threshold for self-tolerance versus autoimmunity.

Animal Model
In an attempt to develop an antigen-specific therapy for myasthenia gravis as an autoimmune disorder, Im et al. (1999) administered a nonmyasthenogenic recombinant fragment of AChR orally to rats. This fragment, corresponding to the extracellular domain of the human AChR alpha subunit, protected rats from subsequently induced experimental autoimmune myasthenia gravis (EAMG) and suppressed ongoing EAMG when treatment was initiated during either the acute or chronic phases of disease. Prevention and suppression of EAMG were accompanied by a significant decrease in AChR-specific humoral and cellular responses. The underlying mechanism for the oral tolerance induced by the agent seemed to be active suppression, mediated by a shift from a T-helper-1 (Th1) to a Th2/Th3 response. The results in experimental myasthenia suggested that oral administration of AChR-specific recombinant fragments should be considered for antigen-specific immunotherapy of myasthenia gravis.

Lin et al. (2002) demonstrated enhanced susceptibility to experimental autoimmune myasthenia gravis in mice lacking decay-accelerating factor (DAF; 125240), an intrinsic complement regulator. Following anti-AChR Ab injection, Daf1 -/- mice (devoid of neuromuscular DAF protein) showed dramatically greater muscle weakness than their Daf1 +/+ littermates. Reversal of the weakness by edrophonium was consistent with a myasthenic disorder. Immunohistochemistry revealed greatly augmented C3b deposition localized at postsynaptic junctions, and radioimmunoassays showed more profound reductions in AChR levels. Electron microscopy demonstrated markedly greater junctional damage in the Daf1 -/- mice compared with the Daf1 +/+ littermates.

See Also:
Allen et al. (1984); Fenichel (1978); Riggs et al. (1980); Warrier and Pillai (1967)

(文献)
(1) Noyes AP: A case of myasthenia gravis with certain unusual features. Rhode Island Med J 13: 52-59, 1930
(2) Teng P, Osserman KE: Studies in myasthenia gravis: neonatal and juvenile types. J Mt. Sinai Hosp 23: 711-727, 1956
(3) Foldes FF, McNall PG: Unusual familial occurrence of myasthenia gravis. JAMA 174: 418-420, 1960
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2009/06/04
2011/07/04
2011/07/21