疾患詳細

疾患詳細



Ricci E et al. Late onset scleroatonic familial myopathy (Ullrich disease): a study of two sibs. Am J Med Genet 31: 933-942, 1988

#254090
Ullrich congenital muscular dystrophy 1 (UCMD1)
(Ullrich congenital muscular dystrophy; UCMD)
(Muscular dystrophy, scleroatonic )
(Ullrich disease)
(Ullrich scleroatonic muscular dystrophy; UCMD)
(Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal recessive 22; LGMDR22)

Ullrich 先天性筋ジストロフィー1
(Ullrich 先天性筋ジストロフィー)
(筋ジストロフィー, 硬化無力症性)
(Ullrich 病)
(Ullrich 硬化無力症性筋ジストロフィー)
(筋ジストロフィー, 肢帯型, 常染色体劣性22)
指定難病29 ウルリッヒ病
小児慢性特定疾病 神39 ウルリヒ(Ullrich)型先天性筋ジストロフィー

責任遺伝子:
 120240 Collagen type VI, alpha-2 chain (COL6A2) <21q22.3>
 120250 Collagen, type VI, alpha-3 chain (COL6A3) <2q37>
 120220 Collagen, type VI, alpha-1 (COL6A1) <21q22.3>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal palate morphology (口蓋形態異常) [HP:0000174] [082]
 Elevated serum creatine kinase (血清クレアチニンキナーゼ上昇) [HP:0003236] [2045]
 EMG: myopathic abnormalities (筋電図: ミオパチー変化) [HP:0003458]
 Generalized muscle weakness (全身性筋力低下) [HP:0003324] [0270]
 Hyperextensibility at wrists (手過伸展) [HP:0005072] [15102]
 Increased endomysial connective tissue (筋内膜結合織増加) [HP:0100297]
 Increased laxity of fingers (指弛緩性増加) [HP:0006149] [15102]
 Increased variability in muscle fiber diameter (筋線維直径多様性の増加) [HP:0003557]
 Kyphosis (後弯) [HP:0002808] [161500]
 Spinal rigidity (脊椎強直) [HP:0003306] [161516]
 
 <30%-79%>
 Adducted thumb (内転母指) [HP:0001181] [15505]
 Decreased fetal movement (胎動減弱) [HP:0001558] [01004]
 Diaphragmatic weakness (横隔膜筋力低下) [HP:0009113] [1202]
 Elbow flexion contracture (肘屈曲拘縮) [HP:0002987] [15100]
 Esotropia (内斜視) [HP:0000565] [06610]
 Frequent falls (頻回の転倒) [HP:0002359]
 Generalized amyotrophy (全身性筋萎縮) [HP:0003700] [0270]
 Generalized hypotonia (全身性筋緊張低下) [HP:0001290] [0242]
 Hip dislocation (股関節脱臼) [HP:0002827] [15111]
 Knee flexion contracture (膝屈曲拘縮) [HP:0006380] [15100]
 Long toe (長い趾) [HP:0010511] [15401]
 Micrognathia (小顎) [HP:0000347] [05401]
 Pes valgus (外反足) [HP:0008081] [15611]
 Respiratory failure (呼吸不全) [HP:0002878] [01606]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Short neck (短頸) [HP:0000470] [1001]
 Slender finger (細い指) [HP:0001238] [15425]
 Torticollis (斜頚)  [HP:0000473] [1004]
 
 
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Congenital muscular dystrophy (先天性筋ジストロフィー) [HP:0003741] [0275]
 Facial palsy (顔面神経麻痺) [HP:0010628] [02603]
 Failure to thrive (成長障害) [HP:0001508] [01411]
 Feeding difficulties in infancy (哺乳障害, 乳児期) [HP:0008872] [01411]
 Flexion contracture (屈曲拘縮) [HP:0001371] [15100]
 Follicular hyperkeratosis (濾胞性過角化症) [HP:0007502] [19019]
 Erythema nodosum (結節性紅斑) [HP:0012219] [18008]
 Hyperhidrosis (多汗) [HP:0000975] [18016]
 Increased laxity of ankles (足弛緩性増加) [HP:0006460] [15102]
 Infantile onset (乳児期発症) [HP:0003593]
 Joint laxity (関節弛緩) [HP:0001388] [15102]
 Mildly elevated creatine kinase (軽度CK上昇) [HP:0008180] [2045]
 Motor delay (運動遅滞) [HP:0001270] [0120]
 Muscle fiber necrosis (筋線維壊死) [HP:0003713]
 Neonatal hypotonia (新生児筋緊張低下) [HP:0001319] [0242]
 Nocturnal hypoventilation (夜間低換気) [HP:0002877] [01600]
 Progressive (進行性) [HP:0003676]
 Protruding ear (耳介聳立) [HP:0000411] [09010]
 Proximal muscle weakness (近位筋筋力低下) [HP:0003701] [0270]
 Recurrent lower respiratory tract infections (反復性下気道感染) [HP:0002783] [014230]
 Respiratory insufficiency due to muscle weakness (筋力低下による呼吸不全) [HP:0002747] [01606]
 Round face (丸い顔) [HP:0000311] [0420]
 Slender build (細い体型) [HP:0001533] [1502]
 Talipes equinovarus (内反尖足) [HP:0001762] [15600]
 Type 1 muscle fiber predominance (1型筋線維優位) [HP:0003803]
 Variable expressivity (多様な表現度) [HP:0003828]

(UR-DBMS)
【一般】食餌摂取障害による手痛い十
 呼吸不全
 夜間低換気
 補助呼吸を必要とすることが多い
 反復性胸部感染症
 成長障害
 細い体型
 運動発達遅滞
 歩行遅延
 知能正常
【神経】頸部筋力低下
 筋力低下, 近位が遠位より重度
 全身性筋萎縮
 不器用な歩行
 階段昇りが困難
 筋緊張低下, 新生児
 ある患者は歩行を獲得しない
 筋力低下による反射低下ないし欠損
 筋生検は線維サイズ差異の増加を示す
 筋生検は 1 型線維の優位を示す
 筋生検はミオシン陽性筋線維を示す
 VI 型コラーゲン免疫染色欠損
 endo- and perimysial 結合織増加
 筋線維壊死
 筋線維再生
【顔】顔面衰弱, 軽度
 丸い顔
【口】高口蓋
【耳】耳介聳立
【頸部】斜頸
【骨盤】股関節脱臼
【四肢】多発性新生児近位関節拘縮
 遠位関節歯間
 脊椎運動制限
 軸性および近位関節制限
 長く細い四肢
 手関節疾患増加
 足関節疾患増加
 指関節疾患増加
 内反尖足
 踵骨突出
【X線】脊椎拘縮
 側弯
 後弯
【皮膚】多汗
 濾胞性過角化症
【検査】正常ないし血清 CK 軽度増加
【その他】乳児期発症
 重症度の差異
 進行性疾患
 Bethlem ミオパチー (158810) は, 軽症表現型と常染色体優性遺伝を伴うアレリック疾患である
 Ullrich 病の重症患者1例は COL6A1 遺伝子のヘテロ接合変異をもち, 優性阻害効果に一致した

(要約) コラーゲンVI型関連疾患
●VI型コラーゲン関連疾患は, 最軽症端の Bethel ミオパチーから最重症端の Ullrich 先天性筋ジストロフィーまでのオーバーラップする表現型の連続をいう
 その間によく定義されていない, 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーと常染色体劣性筋硬化性ミオパチーがある
○Bethlem ミオパチーは, 近位筋筋力低下といろんな関節拘縮の組み合わせが特徴で, 長指屈曲筋, 肘および足を侵すことが最も多い
 発症は, 出生前 (胎動減弱), 新生児期 (筋緊張低下または斜頸), 早期小児期 (運動発達遅滞, 筋力低下, 関節拘縮), または成人期 (近位筋筋力低下とアキレス腱または長指屈曲筋拘縮) かもしれない
 緩徐な進行のため, 50歳以上の2/3以上の患者が屋外移動の支持手段に依存する
 呼吸器病変はまれで, 後半のより重度な筋力低下と関係する
○Ullrich CMD は, 先天性筋力低下と筋緊張低下, 近位関節拘縮, 遠位関節の顕著な弛緩が特徴である
 一部の患児は, 独歩を獲得するが, 疾患の進行が後での移動能喪失となることが多い
 早期の重度の呼吸器病変のため, 10歳未満またあ10歳代で換気支持が必要となるかもしれない
●診断:典型的臨床所見, 正常または軽度の血清CK上昇, MRI での筋の示唆的パターン, 筋生検でのコラーゲンVI免疫染色 (Ullrich CMDで), 皮膚生検および皮膚線維芽細胞培養でのコラーゲンVI の免疫染色 (Bethlem ミオパチーで), COL6A1, COL6A2, COL6A3 変異検査
●遺伝:
 Bethlem ミオパチー:常染色体優性
 UMD 表現型:常染色体劣性
 例外あり
 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー;常染色体劣性
 常染色体劣性筋硬化性ミオパチー;常染色体優性
●Bethlem と Ullrich の両方:
 知能正常, 濾胞性過角化症, ケロイドまたはタバコ巻紙瘢痕, 血清CK正常または軽度上昇
●筋MRI:大腿筋で
 Bethlem ミオパチー:広筋が最も多く著明に障害される (末梢に異常シグナルの縁がみられる), 大腿直筋の中央部の異常シグナルも多い
 Ullrich CMD:縫工筋, 薄筋, 大内転筋は比較的除きよりびまん性に病変あり
○腓腹筋
 Bethlem とUllrich の両方:ヒラメ筋と腓腹筋の末梢に異常なシグナル縁
●責任遺伝子
 COL6A1 38%
 COL6A2 44%
 COL6A3 18%
●常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー COL6A1/COL6A2 (3家系) COL6A3 (1家系)
 軽度の筋力低下〜Gower サイン, つま先歩行, 移動能喪失
●常染色体劣性筋硬化性ミオパチー COL6A2 (1家系2例)
 早期小児期からの歩行困難, つま先歩行, 進行性腓腹筋拘縮
 30歳早期に, 筋は細く硬い木の硬さがあり, 関節拘縮を伴う
●頻度
 Bethlem ミオパチー  0.77:100,000
 Ullrich CMD  0.13:100,000

<小児慢性特定疾病 神39 ウルリヒ(Ullrich)型先天性筋ジストロフィー>
概念・定義
Ullrich型先天性筋ジストロフィーは1930年にUllrichがscleroatonic (sclero: 近位関節拘縮, atonic: 遠位関節過伸展) congenital muscular dystrophyとして報告し,日本では福山型先天性筋ジストロフィーの次に頻度の高い先天性筋ジストロフィーである.VI型コラーゲンの異常より,重症型のUllrich型先天性筋ジストロフィーと軽症型のBethlem型ミオパチーを生じる.
病因
VI型コラーゲンはα1,α2,α3鎖の3種のα鎖から構成される細胞外器質蛋白で,各α鎖は21番染色体上のCOL6A1 ,COL6A2,2番染色体上のCOL6A3遺伝子によってコードされている.結合組織や心筋・骨格筋の基底膜網状層,筋周膜,筋内膜に存在し,筋細胞基底膜の細胞外器質への固定や,細胞内外情報伝達に何らかの役割を担っていると考えられている.Ullrich型はVI型コラーゲンをコードする3つの遺伝子の変異により発症し,主に常染色体劣性遺伝をとるが優性遺伝もありうる.筋組織の免疫組織学的検討ではVI型コラーゲンの完全欠損を示す場合と筋鞘膜特異的欠損を示す場合がある.
疫学
米川らは本邦での全国実態調査により33名の患者を報告した.福山型先天性筋ジストロフィーの次に頻度の高い先天性筋ジストロフィーとされ,希少疾病ではあるものの一定数の患者が存在するものと考えられる.
臨床症状
臨床症状は新生児期よりの筋緊張低下,哺乳障害に加え,頸・肩・肘・股・膝関節などの近位関節の拘縮と手・足・指関節の過伸展という特徴的な所見を示す.斜頸,踵骨の突出,先天性股関節脱臼も多く,独歩可能な例は半数にとどまる.典型例では10歳までに歩行不能となるが,20歳を過ぎても歩行可能な軽症例も存在する.皮膚は過伸展し,発汗過多に加え,粗な小胞性角化症,紙やすり様丘疹を認める.創傷治癒が遅く,ケロイドが残ることも特徴の一つである.顔面筋罹患を認め,高口蓋,突出した耳介を伴い,丸く特徴的な顔貌を示す.知能は通常正常である.脊柱の可動域制限と側彎は早期から出現する.骨格筋MRIでは大腿広筋や腓腹筋,ヒラメ筋の周囲から障害され,筋内部が保たれる特徴的な所見が認められる.CKは正常から軽度上昇し,筋病理にて結合織の増生,筋線維の大小不同が主体で,壊死再生所見を認めることもある.免疫組織化学染色でVI型コラーゲンの完全欠損または筋鞘膜特異的欠損を認める.筋検体よりも,皮膚の線維芽培養への免疫染色の方がより確実である.10歳を超えると慢性呼吸不全が進行する例が急激に増加する.
診断
診断方法
I.主要臨床症状
1. 近位関節(頸・肩・肘・股・膝関節)拘縮と遠位関節(手首, 手足指関節)過伸展
2. 知的障害を伴わない運動発達遅滞
3. 筋緊張低下
4. 筋力低下
(必須)進行性
(必須)2歳以下発症
II.重要な検査所見
1. 筋病理にて結合織の増生, 筋線維の大小不同が主体で, 壊死再生所見を認めることもある。免疫組織化学染色でVI型コラーゲンの完全欠損または筋鞘膜特異的欠損を認める。(筋病理レポート添付)
2. VI型コラーゲン遺伝子に変異を認める。(レポート添付)。
III.その他の参考所見
1. 脊柱可動域制限および脊柱側弯症
2. 先天性股関節脱臼
3. 皮膚の過伸展傾向
4. 皮膚のケロイド形成, 粗な小胞性角化症, 紙やすり様丘疹
5. 顔面筋罹患
6. 呼吸障害

必須項目 I. かつ II.-1. または II.-2. を満たす時, 本症と診断する。

当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合
治療
現時点では対症療法に限られる.特に慢性呼吸不全は必発であり,呼吸管理が重要になる.小児期から定期的に呼吸モニタリングを行い,呼吸理学療法と非侵襲的陽圧換気療法を必要に応じて導入する.側彎への整形外科的フォローも重要である.主要な病態としてミトコンドリア異常に基づくアポトーシスが報告され,これに対してシクロスポリンAを投与し有効であったという報告があり,治療の可能性が期待されている.
予後
呼吸筋力低下による呼吸不全が予後を左右する.

<指定難病29 ウルリッヒ病>
1.概要
 生下時または乳児早期から, 顔面筋を含む全般性の筋力低下と筋萎縮を来す。
 遠位関節の過伸展と近位関節の拘縮を伴うことが特徴である。
 大半が孤発例であるが, 一部に常染色体劣性遺伝形式を取る例がある。
 ベスレムミオパチーと同様に Collagen VI 遺伝子変異を原因としており, Collagen VI 関連ミオパチー の重症型である。先天性筋ジストロフィーに分類されることもあるが, 組織学的には筋線維壊死・再生変化が乏しく, いわゆる筋ジストロフィーとは異なる病態があるものと考えられる。
 ベスレムミオパチー (軽症型) とウルリッ ヒ病の中関型とも言える筋硬化性ミオパチーの存在を主張する研究者もおり, これらの疾患は, 恐らく一連 のスペクトラムを形成するのではないかと考えられる。
2.原因
 Collagen VI をコードする遺伝子の変異により発症する。筋組織の免疫組織学的検討では, collagen VI の 完全欠損を示す場合と筋鞘膜特異的欠損を示す場合がある。前者は, COL6 遺伝子の劣性変異により, 後者は優性変異により発症する。
3.症状
 生下時または乳児早期から, 顔面筋を含む全般性の筋力低下と筋萎縮を来す。手関節・足関節などの遠位関節の過伸展がみられることと, 肘関節・肩関節・膝関節・股関節などの近位関節の拘縮を来すとともに 脊柱の後側弯を来すことが特徴である。
 筋生検痕がケロイド化しやすく (Bethlem も同じ) 皮膚にも何らかの異常があるものと考えられている。典型例では 10 歳までに歩行不能となる。全く歩行しない例もある。一方で, 20 歳を過ぎても歩行可能な軽症例も存在する。呼吸筋が侵されやすく, 早期に呼吸管理が必要となる例もある。
4.治療法
 根本的治療法はなく, リハビリテーションなど保存的治療のみ。
5.予後
 合併症として, 呼吸障害。歩行障害。

<指定難病診断基準>
Definite, Probableを対象とする。

●診断に有用な特徴
A. 臨床的特徴(a-c は必須)
 a. 常染色体劣性遺伝または孤発性 b. 生下時または乳児期発症
 c. 緩徐進行性の全般性筋力・筋緊張低下および筋萎縮
 d. 近位関節拘縮(脊柱側弯・後弯, 股関節・肘関節屈曲拘縮)(詳細に見ないと分からない程度のこともある)
 e. 遠位関節過伸展(手関節, 指節間関節, 足関節, 趾節間関節)
(以下は参考所見)
・しばしば認める臨床所見としては以下のようなものがある
  先天性股関節脱臼
  斜頸
  皮膚過伸展
  皮膚ケロイド形成
  顔面筋罹患
  踵骨突出
  呼吸筋力低下
・血清 CK 値は正常から軽度高値(1,500 IU/L 以下)
・針筋電図で筋原性変化
・心筋症や不整脈などの心合併症を欠く
B. 筋生検所見
 a. 筋内鞘間質増生を伴う慢性筋原性変化
 b. 免疫染色で Collagen VI の完全欠損, 筋鞘膜特異的欠損, または部分欠損
C. 遺伝学的検査
 a. COL6A1, COL6A2, COL6A3 遺伝子のホモ接合型または複合へテロ接合型変異, またはヘテロ接合型変異

●除外すべき疾患
・早期より関節拘縮を来す筋疾患(Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィーなど)

●診断カテゴリー
 確実例 A+B+C を満たすもの
 疑い例 A+B を満たすもの

(要約) 先天性筋ジストロフィー概説 (2012.8時点)
●先天性筋ジストロフィー (CMD)は臨床的および遺伝子的に異質性のある遺伝性筋疾患である
 筋緊張低下と筋力低下が出生時〜早期乳児期にみられる
 患児は“フロッピー” で, 筋緊張低下と自然な運動不全がみられる
 粗大運動発達遅滞または停止と関節+/-脊椎強直がみられるかもしれない
 発症年齢は通常明瞭に定義されておらず, 後方視的にも証明することが難しいことが多い
 →運動能獲得の遅延が主訴かもしれないので, 2歳以前発症が妥当な基準かもしれない
 短期的には筋衰弱は, 改善, 悪化または安定するかもしれないが, 時間とともに進行性虚弱と関節拘縮, 脊椎変形および呼吸障害が生じる
※生後2歳までに歩行遅延をもつ場合の診断が, CMDなのか肢帯型MD (LGMD)なのかは両者に表現型のオーバーラップがあるため議論のあるところである
 知的障害の有無は両者を区別しない→発症時期が問題で, LGMDでは小児期後期または成人である
●サブタイプは, 関与するタンパクや変異遺伝子による
 → laminin alpha-2 (merosin) 欠乏症(MDC1A)
  VI 型コラーゲン欠乏性 CMD
  ジストログリカン異常症 (POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, LARGE, POMGNT1)
  SEPN1-関連 CMD (以前の強直性脊椎症候群, RSMD1)
  LMNA-関連 CMD (L-CMD)
 その他, あまり知られていない CMD サブタイプが報告されている (症例が少ない)
 認知障害は(知能障害〜軽度の認知遅滞), 脳+/-眼異常, けいれんは, ほぼ例外なくジストログリカン異常症でみられる
 認知障害のない白質異常は laminin alpha-2-欠乏症でみられる傾向がある
●診断:臨床所見, 脳および筋画像, 筋生検 (構造変化の特徴のないジストロフィー所見), 筋+/-皮膚免疫組織化学染色, 分子遺伝学的検査による
●遺伝
 VI 型コラーゲン欠乏性 CMD (AR, AD)とLMNA-関連 CMD (AD, 新生変異)以外のCMDは常染色体劣性遺伝である
●管理は総合医療チームで行う
 言語療法, 嚥下検査 (食餌摂取障害, 誤嚥性肺炎, 体重増加不良), 呼吸障害 (咳嗽補助, 酸素, 補助呼吸, 気管切開), 理学療法, けいれん治療, 行動異常治療
●サブタイプ
1) 構造タンパク障害
Laminin alpha-2 deficiency (MDC1A) LAMA2 Laminin α2 Merosin-deficient CMD
Collagen VI-deficient CMD
 COL6A1 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
 COL6A2 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
 COL6A3 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
2) グリコシル化障害 (ジストログリカン異常症)
 POMT1 Protein-O-mannosyltransferase 1 WWS; LGMD2K
 POMT2 Protein-O-mannosyltransferase 2 WWS, LGMD2N
 FKTN Fukutin WWS, MEB-like CMD; FCMD; LGMD2M
 FKRP Fukutin-related protein WWS, MEB-like CMD, MDC1C; LGMD2I
 LARGE Large WWS, MDC1D
 POMGNT1 O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyl-transferase MEB, LGMD
3) 細網内皮系タンパク障害
SEPN1-related myopathy SEPN1 Selenoprotein N Rigid spine syndrome (RSMD1)
4) 核膜タンパク障害
LMNA-related CMD (L-CMD) LMNA Lamin A/C Dropped-head syndrome, EDMD

●Laminin alpha-2 欠乏症 (LAMA2-関連 CMD [MDC1A])
 先天性筋緊張低下, 運動発達遅滞または停止, 食餌摂取障害が特徴
 筋力低下はないか, 緩徐進行性
 呼吸不全と整形外科的合併症が重症かも→びまん性関節拘縮と脊椎強直を伴う
 進行性拘束性呼吸不全が歩行しない全患者でみられる
 気管切開により夜間の機械的換気または連続換気が, 早期または10-15歳以後に必要となるかも
 merosin タンパクの完全欠損をもつ大多数の患者は独歩できないが, 遅発性の部分的欠損の患者での独歩の報告あり
 時間とともに患児は典型的ミオパチー顔貌となり, 一部は外眼筋麻痺を生じ, 大頭症(53%との報告あり)をもつかもしない (Tシャツが頭にひっかかる)
 知能は大多数で正常
 けいれんは 20%-30%でみられる
 脳 MRI →小脳, 脳梁および内包を除く白質シグナルのびまん性異常あり (6か月以後に一定してみられる)→最初は白質ジストロフィーと誤診される可能性あり
 常染色体劣性
●コラーゲンVI-欠乏性 CMDs (=Ullrich 先天性MD; Bethlem ミオパチー)
 UCMDとBethlemとの中間表現型は多い
1) 早期/重症型:歩行獲得なし
2) 中等度進行性型:歩行は獲得し喪失する
3) 軽症型:成人まで歩行可能
 triple helix domains のホモ接合早期終始バリアントが早期/重症発症と連関する
 優性新生 in-frame exon-skipping バリアント; グリシンのミスセンスバリアントが中等度進行表現型と連関する
○UCMD (最初“scleroatonic myopathy”と記載):先天性関節または脊椎拘縮または変形を伴う先天性筋力低下と筋緊張低下が特徴
 近位関節拘縮と著明な遠位関節弛緩の組み合わせが特徴的
 一部の患児は独歩を獲得するが, 進行により喪失することが多い
 早期および重度の呼吸障害のため10歳未満または10歳代で換気支持を要するかも
 初期の報告はAR→最近は新生AD病的バリアントがほとんど
○Bethlem ミオパチー:近位筋筋力低下と多様な関節拘縮 (中指屈曲筋, 肘および足が最も多い)の組み合わせあり
 AD病的バリアントであるが, ARの報告もあり
●αジストログリカン異常症の病型 (重症1<−−>軽症6)
1) Walker-Warburg 症候群 (WWS) 精神運動獲得なし 高度先天性近視/先天性緑内障/視神経円板蒼白/網膜低形成 敷石滑脳症 重度脳幹低形成 常に水頭症 重度知能障害
2) 筋眼脳 (MEB) 病 歩行可能かも 小眼球/網膜剥離/網膜低形成/前房奇形/白内障 前頭頭頂脳回肥厚/多小脳回 虫部低形成/嚢胞/異形成 脳幹低形成 水頭症多い 重度の知能障害/難治性てんかん・行動異常
3) 福山型 CMD (FCMD) 歩行獲得かも 多様な眼異常/軽度 正常〜単純脳回〜滑脳症 小脳低形成/多小脳回 通常正常脳幹 水頭症まれ 中等度知能障害
4) 中間表現型 (MDC1D, CRB-CMD) 歩行獲得かも 眼異常まれ/軽度 多様な皮質異常 多様な小脳異常 多様な脳幹異常 多様な水頭症 軽度〜中等度知能障害
5) 知能障害を伴うCMD  歩行獲得かも 眼異常まれ/軽度 皮質正常 小脳虫部正常 脳幹正常 水頭症なし 軽度〜中等度知能障害
6) 知能障害のないCMD (MDC1C) 歩行獲得かも 眼異常なし/軽度 皮質正常 小脳虫部正常 脳幹正常 水頭症なし 知能正常
●αジストログリカン異常症の特徴
○眼:片側性または両側性小角膜+/-小眼球.視神経低形成または欠損, (網膜) コロボーマ
 前房奇形→白内障, 虹彩低形成または奇形, 前房隅角が異常または浅い→緑内障
 網膜異形成または剥離あり
 軽症患者→高度近視または視神経蒼白のみかも
○脳:構造異常 (水頭症, 脳幹低形成, 小脳嚢胞)またはニューロン移動障害 (敷石型滑脳症または多小脳回)
 白質変化が時間とともに退行しうる
 後脳奇形→小脳虫部および半球萎縮, 橋および脳幹平坦化
 その他→脳梁部分欠損, 脊髄路低形成, 閉塞性水頭症
(注) WWS, MEB 病およびFCMD は, 責任遺伝子が発見される以前は基準として脳MRI が正常または軽度の表現型は含まれなかった
 現在はジストログリカン異常症スペクトラムとして, 肢帯型筋ジストロフィーの軽症表現型+/-知的障害も含まれる
○ISPD, POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE1の病的バリアントは, αジストログリカン関連筋ジストロフィーを生じる
 これらの遺伝子は, αジストログリカンのO-マンノース化とグリカン鎖の精製の両方の決定的ステップに関与する
 →Isoprenoid synthase (ISPD) 白内障Oマンノース化の早期に関与
  glycosyltransferases (POMT1, POMT2, POMGNT1)
  laminin binding を与える特異的グリカンepitopeに関与するタンパク (FKTN, FKRP, and LARGE1).
  7つの遺伝子のどの遺伝子の病的バリアントも幅広い表現型スペクトラムを生じる
  最も表現型多様性がみられるのは FKTN と FKRP で, WWS ~ CMD, LGMD, CK 上昇), 知的障害がなく脳MRI正常な運動不耐症までがみられる
  ホモ接合または複合片側性 ISPD 病的バリアントは重症ジストログリカン異常症サブタイプとなる→Walker-Warburg 表現型
●責任遺伝子を示唆する所見
 小頭→POMT1, POMT2
 大頭とてんかん→POMGNT1
 心病変→FKRP, FKTN, POMT1
●SELENON (SEPN1)-関連 CMD
 SELENON 病的バリアントは最初は, 選択的脊椎強直とmerosinの正常発現が特徴の CMD で記載された(→(rigid spine muscular dystrophy type 1 [RSMD1])
 現在は, rigid spine syndrome はこのCMDサブタイプに特異的ではなく, 他の CMDサブタイプで傍脊椎拘縮により脊椎強直が生じることが知られている
 臨床症状は均質な傾向がある
 →運動発達遅滞を伴う早期の頸部軸筋力低下, 胸椎前弯と特徴的S字型胸部側弯を伴うことが多い脊椎強直の発達
 進行性呼吸不全が横隔膜筋力低下により悪化する
 歩行可能な患者での成人前の早期の夜間低換気がこのCMDサブタイプの独特の特徴である
 MRI は上腿の縫工筋と主内転筋の選択的病変を示し, 特徴的内側上腿衰弱を与える
 SELENON 病的変異は, multiminicore myopathy の古典型, 先天性線維型不均等ミオパチー, Mallory 小体様封入体を伴うデスミン異常症でも報告されている
●LMNA-関連 CMD (L-CMD) は, ラミン異常症 (nuclear envelopathies) スペクトラムの一部である
 L-CMD は, 生後6か月での重症像 (定頸または体幹支持欠損) または, 坐位または歩行獲得後の進行性頭部支持喪失 (dropped head syndrome) がみられる
 筋緊張低下と軸頸部筋筋力低下が急速に進行し, 近位上肢と遠位下肢のより緩徐な進行性筋力低下が続くことが多い
 時間とともに, 特徴的所見は, ヘッドラグ, 胸椎および腰椎過伸展 (拘縮), 下肢拘縮, 内反尖足であるが, 有意な上肢拘縮はない
 呼吸不全となる拘束性肺疾患が筋力低下が進行するにつれ生じる
 重症例では2歳以前に機械的換気を要するかもしれない
 L-CMD はEmery Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)の早期発症バリアントと考えられる
 → EDMDの典型的早期所見のいくつか (肘拘縮は主要な心合併症)がみられない→時間とともに出現するが
●他の CMD サブタイプ
 Integrin α7 欠乏性 CMD;3例のみ, 表現型は多様
 Integrin α9 欠乏性 CMD;ケベックで記載, 遠位弛緩は指より中手骨にみられる, 側弯がみられうる
 SYNE1-関連 CMD;内転母指, 知能障害, 小脳低形成, 白内障
 CHKB-関連筋疾患 (巨大円錐型 CMD):早期発症筋衰弱, 重度知的障害, 筋のミトコンドリア構造異常, 拡張型心筋症
●原因不明のCMD
 CMD +小脳病変 (嚢胞, 異形成, 低形成) (Mercuri et al 2006)
 CMD +知的障害と正常 MRI (Mercuri et al 2009)
 CMD + 正常知名凹と正常 MRI [Mercuri et al 2009]
 CMD +知的障害, 小頭, 小脳低形成, 食餌摂取障害, 重症ミオクロニー発作 [Messina et al 2009]
●血清CK濃度と筋生検所見, 免疫組織生化学
1) MDC1A 軽度~著増 新生児 (ミオパチーまたはジストロフィー +/- 炎症性変化) 末期 (ジストロフィー) Merosin: 部分または全欠損, Laminin alpha-5: 過剰発現
2) コラーゲン VI-欠乏性 CMD 正常または~2-3x 正常 線維サイズ多様性, 多様な壊死または再生繊維, 多様な筋内膜線維症 Collagen VI: 筋での多様な減少, 線維芽細胞での異常な分泌, 部分的欠損だと欠乏検出困難
3) ジストログリカン異常症 2-15x 正常 Merosin: 正常または減少, Glycosylated alpha dystroglycan: 欠乏, Beta dystroglycan: 正常
4) SELENON (SEPN1)-関連 CMD 正常 多様な線維サイズ, まれな壊死線維, 筋内膜結合織の軽微な増加 Merosin と collagen VI: 正常
5) L-CMD 2-5x 正常 ジストロフィー (三角筋>四頭筋), 非特異的ミオパチー (四頭筋), 1型の著明な萎縮線維 Merosin: 正常, Alpha-dystroglycan: 二次的異常発現の可能性あり
●鑑別診断
1) 先天性ミオパチー (X連鎖性ミオチューブラーミオパチー, セントラルコア病, 中心核ミオパチー, ネマリンミオパチー)
 典型的には血清CKは正常またはほぼ正常である
 組織学はジストロフィー変化より発生/構造的筋変化である
 重症度は, 胎児無動または機械的換気を要する先天性フロッピーインファント症候群~遅発型軽症表現型まで
 有意な関節拘縮はなく, 運動障害は安定しているか, 緩徐進行性 (脊椎変形や呼吸不全は重度/進行性かも)
 特定の先天性ミオパチーでは重度の顔面または眼球運動筋力低下がみられる→ CMDの早期にはなし
 → laminin alpha-2 欠乏症やジストログリカン異常症の後半では生じうる
 RYR1が原因の先天性ミオパチーは, multiminicore myopathy の臨床像をもつ SELENON (SEPN1)-related CMD や, 早期発症筋緊張低下, 体軸筋力低下, 呼吸不全をもつCMD様症状をもつ
2) 肢帯型筋ジストロフィー (LGMD)
3) 筋緊張性ジストロフィー1 (DM1)
4) Pompe 病
5) その他, FSHD, ミトコンドリアミオパチー, SMA, Prader-Willi 症候群, Marinesco-Sjögren 症候群, 先天性筋無力症候群
●頻度: 1:21,500
 1:125,000 (北イタリア)
 1:16,000 (西スウェーデン)
(日本) Fukuyama CMD > collagen VI-deficient CMD
(欧州) Laminin alpha-2 deficiency と collagen VI-deficient CMDs が多い

(頻度) 約20例
(責任遺伝子) *120240 Collagen type VI, alpha-2 chain (COL6A2) <21q22.3>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, GLY250SER [dbSNP:rs121912940] (RCV000018695) (Jobsis et al. 1996)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, ASP620ASN [dbSNP:rs267606750] (RCV000018699) (Scacheri et al. 2002)
.0009 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, IVS10AS, A-G, -2] (RCV000018703) (Baker et al. 2007)
.0010 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, PRO932LEU [dbSNP:rs117725825] (ExAC:rs117725825) (RCV000359356...) (Baker et al. 2007)
.0017 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG830GLN AND ARG843TRP [dbSNP:rs376880198] (ExAC:rs139552940) (RCV000022490...) (Gualandi et al. 2009)
.0018 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG366TER [dbSNP:rs387906609] (RCV000254747...) (Gualandi et al. 2009)
.0019 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ASP871ASN [dbSNP:rs387906610] (RCV000022492...) (Gualandi et al. 2009)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive/dominant (254090)
.0002 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 1-BP INS, 1151C] (RCV000018696) (Vanegas et al. 2001; Zhang et al. 2002)
.0003 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS17AS, A-G, -2] (RCV000018697) (Vanegas et al. 2001)
.0004 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS23AS, G-A, -1] (RCV000018698) (Vanegas et al. 2001)
.0006 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 26-BP DEL, NT731] (RCV000018700) (Higuchi et al. 2001) dominant type?
.0007 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS12AS, A-G, -10] (RCV000018701) (Lucarini et al. 2005)
.0008 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A2, 1.3-KB DEL] (RCV000018702) (Baker et al. 2005)
.0012 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, CYS777ARG [dbSNP:rs267606747] (RCV000018706) (Nadeau et al. 2009)
.0013 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A2, GLY283ARG [dbSNP:rs267606748 ] (RCV000269898...) (Nadeau et al. 2009)
.0014 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, digenic, COL6A1/COL6A2 [COL6A2, ARG498HIS [dbSNP:rs267606749] (RCV000018708) (Nadeau et al. 2009)
.0015 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, GLU624LYS [dbSNP:rs387906607] (RCV000407263...) (Zhang et al. 2010)
.0016 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG876SER [dbSNP:rs387906608] (RCV000022489) (Zhang et al. 2010)
.0020 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 6-BP DEL, 1855] (RCV000030599) (Tooley et al. 2010)
.0021 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, IVS23AS, G-T, -1] (RCV000030600) (Tooley et al. 2010)
(3) Myosclerosis, autosomal recessive (255600)
.0011 Myosclerosis, autosomal recessive (Bethlem myopathy 1, autosomal recessive) [COL6A2, GLN819TER [dbSNP:rs121912942] (RCV000480797...) (Merlini et al. 2008; Gualandi et al. 2009)

*COL6A2: Collagen type VI, alpha-2 chain (1019 amino acids)
・ほとんどの結合織でみられる数珠状繊維コラーゲンであるVI型コラーゲンの3つのα鎖の1つをコードする
・COL6A2産物は von Willebrand Factor type A ドメインに類似するいくつかのドメインをもつ
 →細胞外基質タンパクと結合する
・変異は Bethlem ミオパチーと Ullrich scleroatonic muscular dystrophy と連関する
・3つの転写バリアントがある
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクである

(責任遺伝子) *120250 Collagen, type VI, alpha-3 chain (COL6A3) <2q37>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, GLY1679GLU [dbSNP:rs121434553] (RCV000018689...) (Pan et al. 1998)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, IVS15DS, GT-TC, +1] (RCV000018693) (Baker et al. 2007)
.0006 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, LEU1726ARG [dbSNP:rs121434555] (RCV000018694) (Baker et al. 2007)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1 (254090)
.0002 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive (254090) [COL6A3, IVS29, A-G, +5] (RCV000018690) (Demir et al. 2002)
.0003 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, ARG465TER [dbSNP:rs121434554] (RCV000018691) (Demir et al. 2002)
.0004 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, IVS16DS, G-A, +1] (Baker et al. 2005; Nadeau et al. 2009)
(3) Dystonia 27 (616411)
.0007 Dystonia 27 [COL6A3, ARG3043HIS (rs552651651)] (RCV000374757...) (Zech et al. 2015)
.0008 Dystonia 27 [COL6A3, PRO3082ARG (rs182976977)] (ExAC:rs182976977) (RCV000172850...) (Zech et al. 2015)
.0009 Dystonia 27 [COL6A3, IVS40DS, G-C, -1] (RCV000172851) (Zech et al. 2015)
.0010 Dystonia 27 [COL6A3, ARG2501HIS (rs541928674)] (RCV000172852...) (Zech et al. 2015)
.0011 Dystonia 27 [COL6A3, ALA2554THR] (RCV000172848) (Zech et al. 2015)

*COL6A3:Collagen, type VI, alpha-3 chain (3177 amino acids)
・ほとんどの結合織でみられる数珠状繊維コラーゲンであるVI型コラーゲンの3つのα鎖の1つα3鎖をコードする
・α3鎖はα1やα2鎖よりはるかに大きい
 →全てのα鎖のアミノ末球状ドメインでみられる von Willebrand Factor type A ドメインに似たサブドメインの数の増加による
 これらのドメインは細胞外基質タンパクと結合する
・変異は Bethlem ミオパチー (まれな常染色体優性の近位ミオパチーで早期小児期発症)を生じる
 Ullrich congenital muscular dystrophy (Ullrich scleroatonic muscular dystrophy) (常染色体劣性の先天性ミオパチーでBethlem ミオパチーより重症) も生じる
・多くの転写バリアントがある
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクである

(責任遺伝子) *120220 Collagen, type VI, alpha-1 (COL6A1) <21q22.3>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, GLY286VAL [dbSNP:rs121912934] (RCV000018709) (Jobsis et al. 1996)
.0002 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS11AS, G-A, -1] (RCV000018710) (Lamande et al. 1998)
.0003 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS14DS, T-C, +2 ] (dbSNP:rs797044456) (RCV000018711) (Pepe et al. 1999)
.0004 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, GLY341ASP [dbSNP:rs121912935] (RCV000018712) (Scacheri et al. 2002)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, LYS121ARG [dbSNP:rs121912936] (RCV000079810...) (Scacheri et al. 2002)
.0006 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS14DS, G-A, +1] (RCV000174722...) (Lamande et al. 1999; Pan et al. 2003; Lucioli et al. 2005)
.0008 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS3DS, G-A, +1] (RCV000018716) (Vanegas et al. 2002)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant (254090)
.0007 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, EX9-10DEL] (RCV000018715) (Pan et al. 2003)
.0009 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive (254090) [COL6A1, 1-BP DEL, 856C] (RCV000018717) (Giusti et al. 2005)
.0010 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A1, 1-BP DEL, 1456G] (RCV000018718) (Giusti et al. 2005)
.0011 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A1, TYR659TER [dbSNP:rs121912937] (RCV000018719) (Giusti et al. 2005)
.0012 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, GLY284ARG [dbSNP:rs121912938] (RCV000180574...) (Giusti et al. 2005; Kawahara et al. 2007; Nadeau et al. 2009)
.0013 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, GLY290ARG [dbSNP:rs121912939] (RCV000018721) (Giusti et al. 2005; Nadeau et al. 2009)
.0014 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, digenic, COL6A1/COL6A2 [COL6A1, GLY281ARG [dbSNP:rs267606746] (RCV000018722) (Nadeau et al. 2009)

*COL6A1: Collagen, type VI, alpha-1 (1028 amino acids)
・コラーゲンはいろんな組織の完全性の維持で役割をもつタンパクのスーパーファミリーである
・コラーゲンは細胞外基質で, 共通構造要素として三重らせんドメインをもつ
・VI型コラーゲンは微小線維の主要な構造成分である
・基本的構造単位はα1(VI), α2(Vi)およびα3(VI) 鎖のヘテロトリマーである
・α2(VI) とα3(VI) 鎖は, 各々 COL6A2 と COL6A3 遺伝子によりコードされる
・COL6A1遺伝子によりコードされるタンパクは VI 型コラーゲンのα1サブユニットn (α(VI) 鎖)である
・変異は常染色体優性疾患である Bethlem ミオパチーを生じる
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクとして作用する

(ノート)
●(#) は, Ullrich 先天性筋ジストロフィー1 (UCMD1) は, コラーゲンVI型(COL6A1, 120220; COL6A2, 120240; COL6A3, 120250)のサブユニットをコードする3つの遺伝子の変異が原因でありうるため
 劣性 (ホモ接合体)と優性 (ヘテロ接合体) 変異が報告されている

●Bethlem ミオパチー (158810)を参照のこと
 →常染色体優性遺伝と軽症表現型を示すアレリック疾患である

Ullrich congenital muscular dystrophy is characterized by generalized muscle weakness and striking hypermobility of distal joints in conjunction with variable contractures of more proximal joints and normal intelligence. Additional findings may include kyphoscoliosis, protruded calcanei, and follicular hyperkeratosis. Some patients manifest at birth and never achieve independent ambulation, whereas others maintain ambulation into adulthood. Progressive scoliosis and deterioration of respiratory function is a typical feature (summary by Kirschner, 2013).

Genetic Heterogeneity of Ullrich Congenital Muscular Dystrophy

UCMD2 (616470) is caused by mutation in the COL12A1 gene (120320) on chromosome 6q.

▼ Nomenclature
At the 229th ENMC international workshop, Straub et al. (2018) classified Ullrich congenital muscular dystophy caused by mutation in one of the collagen VI genes, which they called recessive Bethlem myopathy, as a form of limb-girdle muscular dystrophy (LGMDR22).

臨床症状
●Ullrich (1930) は, 彼が硬化性弛緩性筋ジストロフィーと呼んだ先天性筋ジストロフィーを記載した
 大多数の症例で, 筋力低下と多発性関節拘縮が出生時または早期乳児期でみられた
●Furukawa and Toyokura (1977)は, 患者同胞を記載した
 軸と近位関節運動制限は, 強直性脊椎症候群を示唆する
 患者は, 遠位関節の過伸展をもつことが多く, Ehlers-Danlos 症候群 (130000)を示唆する

●Ricci ら(1988) は, 比較的遅発発症の男女同胞2例を記載した
 同胞女児は16か月時に両側性股関節脱臼が発見され, 3歳時に階段を登のが困難であった
 患者は13歳時に反復性気管支肺炎で死亡した
 同胞男児は, 3歳時に不器用な歩行と階段昇降困難があった
 肘関節拘縮が12歳時明らかで, 脊椎は硬直性であった
●De Paillette ら(1989) は, 他の同胞例と両親がいとこの数例の報告を発見した
 近位関節拘縮, 遠位関節過伸展および多汗がコメントされた
●Wiedemann (1991) は約20例が知られていると述べた

●Mercuri ら(2002) は, Ullrich 先天性筋ジストロフィーの15例を記載した
 患者全員が生後1か月以内に, 筋緊張低下, 関節拘縮, 斜頸または股関節脱臼を生じた
 患者の8例が歩行を獲得し, または軽度の運動発達遅滞をもったが, 7例は重度の運動障害をもっていた
 大多数の患者は, 特徴的な丸い顔貌と, 長く細い四肢と筋力低下をもっていた
 全例が全身性衰弱, 脊椎強直および反復性肺感染症を伴う呼吸不全をもっていた

●Lampe and Bushby (2005) は, コラーゲンVI関連筋疾患をレビューした

●Nadeau et al. (2009) は, UCMD 13例の自然歴を報告した
 症状発症平均年齢は12か月で, 運動発達遅滞と近位筋力低下をともなった
 →6例は, 先天性股関節脱臼(2), 筋緊張低下(3), 関節拘縮(4), 斜頸 (2), 側弯(1), 食餌摂取障害(2) の多様な組合せの先天性発症であった
 8例 (61.5%) は, 独歩を獲得し, 走ったものはいなく, 9例は平均11歳で車椅子生活であった
 全例が, 10歳以内に多発性関節拘縮を生じた (中指屈筋を含む)
 12例は側弯をもち, 6例は後弯をもち, 多くが強直性脊椎をもっていた
 全例が, 6歳から進行性呼吸不全を生じ, 大多数が夜間換気を必要とした
 2例は10.8歳と15.1歳で呼吸不全で死亡した
 8例は低体重で, 7例は咀嚼困難が記載された
 3例は胃瘻を必要とした
 8例は毛孔性角化症をもち, 3例はケロイド形成を伴う異常瘢痕をもっていた
 血清CKは軽度増加し, コラーゲンVI染色は全例で異常であった
 全例が正常な認知能と心機能をもっていた
 全体として, 大多数の患者は10歳内に急速な呼吸機能低下をもったが, この悪化は受診時年齢や重症度と相関しなかった

発生機序
●Ishikawa ら(2002) は, Ullrich 病の男児1例で, COL6A2 遺伝子 (120240) の複合ヘテロ接合体と, 患者筋生検でVI 型コラーゲンの完全欠損を免疫組織化学で証明した
 基底層の主要成分であるIV 型コラーゲンの発現は正常であった
 電顕像は, 通常コラーゲン繊維とともに間質にみられる微細線維の完全欠損を示した
 Ishikawa ら(2002) は, 基底層と間質間の保留の喪失が, 筋ジストロフィーの分子的メカニズムかもしれないと示唆した

Angelin et al. (2007) identified significantly increased apoptosis in skeletal muscle biopsies and myoblast cultures from 5 unrelated patients with variable severity of Ullrich congenital muscular dystrophy. Addition of oligomycin, a selective mitochondrial inhibitor, resulted in mitochondrial depolarization of myoblasts from UCMD patients but not from healthy controls. Electron microscopy showed abnormal mitochondrial morphology, including less elongation, increased size, and hypodense matrix with absence of cristae. Plating on collagen VI or treatment with cyclosporin A or calcium chelators normalized all of these findings and decreased apoptosis. The response to cyclosporin A suggested an inappropriate opening defect in the permeability transition pore, since the drug desensitizes the pore. Angelin et al. (2007) concluded that mitochondrial dysfunction is involved in the pathogenesis of Ullrich congenital muscular dystrophy.

Kawahara et al. (2007) observed sarcolemmal-specific collagen VI deficiency in muscle biopsies from patients with a heterozygous COL6A1 G284R mutation (120220.0012) in the N-terminal region in the triple helical domain. Collagen VI was present in the interstitium but was barely detectable in the sarcolemma; patients with compound heterozygous COL6A1 mutations had complete absence of the protein. Electron microscopy showed that collagen VI microfibrils did not bind to the basement membrane. Further studies showed that fibroblasts with the mutation assembled and secreted normal collagen VI microfibrils. However, cell adhesion of heterozygous G284R fibroblasts was markedly decreased, similar to that of collagen VI-deficient cells, but could be rescued by the addition of normal collagen VI. Kawahara et al. (2007) concluded that heterozygous mutations in the COL6A1 gene result in decreased binding of collagen VI to the extracellular matrix.

Voermans et al. (2007) reported a patient with Ehlers-Danlos syndrome (EDS; 606408) who had a homozygous mutation in the TNXB gene (600985.0002). In addition to classic clinical features of EDS, such as mild joint hypermobility, skin hyperextensibility, and easy bruising since childhood, she also had progressive generalized muscle weakness and distal contractures beginning at about age 40. She was unable to walk up stairs, had limited walking endurance of 1 hour, and had reduced gripping force. Needle biopsy of the quadriceps muscle did not show significant myopathic changes, but there was absence of immunostaining to tenascin XB and decreased endomysial staining for collagen VI. Voermans et al. (2007) noted that disruption of the TNXB gene, which is part of the extracellular matrix in skeletal muscle, results in decreased expression of type VI collagen. Thus, some patients with EDS due to tenascin deficiency may show myopathic features of collagen VI-related myopathies, such as Ullrich congenital muscular dystrophy. Kirschner et al. (2005) had previously suggested an overlap in ultrastructural connective tissue abnormalities between patients with UCMD and EDS, namely, changes in collagen fibril morphology and increased ground substance. All 5 UCMD patients examined by Kirschner et al. (2005) had distal joint hypermobililty, and some patients had abnormal scar formation, poor wound healing, and velvety skin texture as observed in EDS.

Pace et al. (2008) reported 8 patients with UCMD caused by heterozygous glycine mutations toward the N-terminal of the triple helix of the collagen VI molecule. Studies of patient fibroblasts showed that all the mutations compromised intracellular assembly and disulfide bonding of the collagen VI tetramers. The mutations produced 2 assembly phenotypes that reflected severity. In the mild group, collagen VI dimers accumulated in the cell but not the medium, microfibril formation in the medium was moderately reduced, and the amount of collagen VI in the extracellular matrix was not significantly altered. The more severe group had more severe collagen assembly defects: some secreted collagen VI tetramers were not disulfide bonded, microfibril formation in the medium was severely compromised, and collagen VI in the extracellular matrix was reduced. These data indicate that collagen VI glycine mutations can impair the assembly pathway in different ways that correlate with disease severity. In mildly affected patients, normal amounts of collagen VI were deposited in the fibroblast matrix, whereas in patients with moderate-to-severe disability, assembly defects led to a reduced collagen VI fibroblast matrix.

Clinical Management
Merlini et al. (2008) found that treatment of 4 UCMD patients with 2 divided doses of orally administered cyclosporin A resulted in decreased mitochondrial dysfunction and apoptosis in skeletal muscle biopsies 1 month later. Cellular signs of muscle regeneration were also observed. Clinical response could not be assessed because of the limited time frame, but the study provided a proof of principle and suggested that mitochondrial dysfunction may play a role in the pathogenesis of the disorder.

Cyclosporine A acts as an inhibitor of opening of the mitochondrial permeability transition pore (PTP). Opening of the PTP allows equilibration of the ionic charge between the mitochondrial matrix and the intermembrane space, causing depolarization of the electrochemical gradient used to generate ATP and prompting apoptosis. Hicks et al. (2009) found evidence for PTP dysregulation in muscle cell lines, but not fibroblasts, from 2 UCMD patients. PTP dysregulation was also observed in LGMD2B (253601) myoblasts, but not in myoblasts from patients with several other muscular dystrophies. Further studies led Hicks et al. (2009) to conclude that PTP dysregulation may be a characteristic of cells in culture and not specific to a collagen VI defect, calling into question the results of Merlini et al. (2008). In a reply, Bernardi et al. (2009) noted that the findings ofHicks et al. (2009) actually supported their original results (Merlini et al., 2008), since they had studied myoblasts, not fibroblasts. Bernardi et al. (2009) cited the studies of Angelin et al. (2007), who found that cyclosporin A normalized mitochondrial dysfunction in myoblasts, and of Irwin et al. (2003), who demonstrated that treatment of Col6a1 -/- mice with cyclosporin A rescued the muscle ultrastructural defects and markedly decreased the number of apoptotic nuclei in vivo.

異質性
遺伝的異質性
●Mercuri ら(2002) は, 15例の患者で VI 型コラーゲンの異常を探した
 11例での VI 型コラーゲンの筋生検検査は, 5例で著明な減少, 1例で軽度の減少, そして5例で正常なVI 型コラーゲン発現を示した
 6家系での連鎖解析は, 3家系が collagen VI 座 (COL6A1, 120220 ; COL6A2, 120240 ; COL6A3 120250) との連鎖を示し, 3家系で連鎖を除外した
 まとめると, 15例中6例が, 原発性VI型コラーゲンの異常の証拠をもっていた
 臨床症状は両群で類似しており, VI 型コラーゲンの状態で分離されなかった
 Mercuri ら(2002) は, VI 型コラーゲン病変はこの疾患で多くみられるが, この分子の役割は, いくつかの症例で除外され, UCMD の遺伝的異質性を示唆すると結論した

Lampe et al. (2005) sequenced all 3 COL6 genes from genomic DNA in 79 patients with UCMD or Bethlem myopathy, and found putative mutations in 1 of the COL6 genes in 62% of patients. Some patients showed changes in more than one of the COL6 genes, and some UCMD patients appeared to have dominant rather than recessive disease. Lampe et al. (2005) concluded that these findings may explain some or all of the cases of UCMD that are unlinked to the COL6 gene under a recessive model and noted that the large number of SNPs generated in this study may be of importance in determining the major phenotypic variability seen in this group of disorders.

分子遺伝学
●Vanegas ら(2001) は, UCMD の原因として COL6A2 の劣性変異を証明した

●Demir ら(2002) は, UCMD は常染色体劣性疾患として振る舞い, 全身性筋力低下, 多発性関節拘縮, および遠位関節歯冠が特徴で, 2q37 との連鎖を示し, COL6A3のホモ接合体変異が原因であると述べた

●Pan ら(2003) は, COL6A1 遺伝子のイントロン8のミニサテライト DNA 配列近くの新しいヘテロ接合体欠失を証明した
 エクソン9とエクソン10をまたぐ 1.1 kb のゲノムDNA を除去し, 重症型の古典的 UCMD となった

In 3 unrelated patients with UCMD, all born of consanguineous parents, Giusti et al. (2005) identified homozygous mutations in the COL6A1 gene (120220.0009-120220.0011).

Among 13 patients from 11 families with UCMD, Nadeau et al. (2009) found that 4 patients, including 2 sibs, were heterozygous for a COL6A1 mutation (see, e.g., 120220.0012); 2 were heterozygous for a COL6A2 mutation (see, e.g., 120240.0013), 4, including 2 cousins, were homozygous for a COL6A2 mutation (see, e..g, 120240.0012), and 2 were heterozygous for a COL6A3 mutation (120250.0004). One patient was compound heterozygous for mutations in COL6A1 (G281R; 120220.0014) and COL6A2 (R498H; 120240.0014), consistent with digenic inheritance. No genotype/phenotype correlations were noted.

Foley et al. (2011) reported large genomic deletions of chromosome 21q22.3 involving the COL6A1 and/or COL6A2 genes in 2 unrelated individuals with UCMD. One patient was compound heterozygous for a splice site mutation in COL6A2 and a 69-kb deletion involving COL6A2, whereas the other was compound heterozygous for a 47-kb deletion involving COL6A2 and a 1.61-Mb deletion involving COL6A1, COL6A2, and several surrounding genes. The 4 asymptomatic parents were each heterozygous for 1 of the molecular defects. Skin biopsies from the second patient and his asymptomatic mother who was heterozygous for the 1.61-Mb deletion showed absent and decreased collagen VI staining, respectively. A third patient with global developmental delay and axial hypotonia, but not frank UCMD, was heterozygous for a 1.09-Mb deletion involving the COL6A1 and COL6A2 genes inherited from his asymptomatic father. Foley et al. (2011) emphasized that the heterozygous carrier parents were asymptomatic, indicating that haploinsufficiency of these genes is not a disease mechanism for Bethlem myopathy, despite the finding of decreased collagen VI deposition.

Genotype/Phenotype Correlations
Baker et al. (2005) studied 5 patients with a clinical diagnosis of UCMD. Three patients had heterozygous in-frame deletions in the N-terminal region of the triple helical domain of type VI collagen (see, e.g., COL6A2 120240.0008 and COL6A3 120250.0004). Protein biosynthesis and assembly studies showed that these mutations acted in a dominant-negative fashion and resulted in severe collagen VI matrix deficiencies. One patient had recessive amino acid changes in the C2 subdomain of COL6A2, which prevented collagen VI assembly. No collagen VI mutations were found in a fifth patient. Baker et al. (2005) concluded that dominant mutations may be common in UCMD and that mutation detection remains critical for accurate genetic counseling.

In 2 patients with UCMD, Giusti et al. (2005) identified heterozygous missense mutations in the COL6A1 gene (120220.0012 and 120220.0013). The mutations occurred at glycine residues in exons 9 and 10, respectively, the same exons deleted in the patient reported by Pan et al. (2003). Both patients had a milder phenotype than that seen in classic cases, as well as reduced but not absent collagen VI protein in muscle cells and fibroblasts. The findings confirmed that dominant mutations in the COL6A1 gene can result in UCMD.

Brinas et al. (2010) classified 49 patients with muscular dystrophy due to mutations in 1 of the 3 COL6A genes into 3 clinical groups: 9 (18%) had a severe phenotype with contractures and never achieved ambulation, 26 (53%) had a moderate phenotype and were initially able to walk but tended to lose ambulation later in childhood, and 14 (29%) had a milder course and remained ambulatory at a mean age of 20 years. All patient fibroblasts showed absent or reduced COL6A secretion, with frequent intracellular retention, and the decreased levels correlated with increased disease severity. Genetic analysis showed equal distribution of mutations across the cohort: 17 (30%) in COL6A1, 26 (46%) in COL6A2, and 13 (23%) in COL6A3. Thirty patients (61%) had dominant de novo mutations, and 18 had recessive mutations. Fourteen patients (28.5%) had truncating mutations. Homozygous truncating mutations before or within the triple helix (TH) domain were associated with the most severe phenotypes. The moderate phenotype was associated with heterozygous mutations resulting in the skipping of part of the TH domains or affecting the glycine residue of the Gly-X-Y domain. RT-PCR analysis was helpful in defining the effect of splice site mutations.

Substitutions in the conserved Gly-X-Y motif in the triple helix (TH) domain of collagen VI are the most commonly identified mutations in the collagen VI myopathies, accounting for almost one-third of all pathogenic mutations. Butterfield et al. (2013) analyzed genotype/phenotype correlations of 194 individuals with Gly substitutions in the TH domain of the COL6A1, COL6A2, or COL6A3 genes. The cohort included 97 newly reported cases and 97 published cases. In all 3 genes, 89% of the mutations clustered in the N-terminal regions before the 17th Gly-X-Y triplet (TH17). This important landmark is delineated by cysteine residues in the COL6A3 chain, which form disulfide bonds stabilizing tetramers. Patients with mutations inside the critical region of Gly-X-Y triplets 10-15 tended to have a more severe phenotype than those with mutations outside this critical region. However, identical glycine substitutions were associated with both severe and mild phenotypes. The most commonly observed mutation was G284R in the COL6A1 gene (120220.0012), found in 28 cases with variable phenotypes. Glycine substitutions in the TH domain were dominantly acting in 96% of cases, and recessive mutations tended to occur in the C-terminal end of the TH domain.Butterfield et al. (2013) concluded that the clustering of glycine substitutions in this region is not based on features of the primary sequence, but rather reflects a functional importance of this domain.

Population Genetics
Okada et al. (2007) determined that primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy in Japan after Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD), now designated muscular dystrophy-dystroglycanopathy type A4 (MDDGA4; 253800). Collagen VI deficiency accounted for 26 (7.2%) of 362 Japanese patients with a clinical diagnosis of congenital muscular dystrophy. There were no genotype/phenotype correlations.

History
Wiedemann (1991) gave an account of Otto Ullrich (1894-1957) that included information on his teacher, von Pfaundler, his career, his personality, and 'his' syndromes.

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2015/07/21 変異病名 ノート改訂
2016/06/04 病名改訂
2017/08/26 RCV
2017/11/21 ノート追加
2018/10/02 病名追加