疾患詳細

疾患詳細



粗な顔貌, 腹部膨満, 突背; 不均衡性小人症, 右側突出と結果としての漏斗胸, 軽度の後側弯 (Gorlin et al. 1990 より引用)

#253220
Mucopolysaccharidosis VII (MPS7)
(MPS VII)
(Sly syndrome)
(Beta-glucuronidase deficiency)
(GUSB deficiency)

ムコ多糖症 VII
(Sly 症候群)
(β-グルクロニダーゼ欠損症)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代80 ムコ多糖症Ⅶ型

責任遺伝子:611499 Beta-glucuronidase (GUSB) <7q11.21>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of the pleura (胸膜異常) [HP:0002103] [-]
 Anterior beaking of lower thoracic vertebrae (くちばし状前方下部胸椎) [HP:0004607] [161505]
 Anterior beaking of lumbar vertebrae (くちばし状腰椎) [HP:0008430] [161505]
 Ascites (腹水) [HP:0001541] [01802]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Diaphyseal thickening (骨幹肥厚) [HP:0005019] [160022]
 Flat face (平坦な顔) [HP:0012368] [0413]
 Inguinal hernia (鼠径ヘルニア) [HP:0000023] [1201]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Lymphedema (リンパ浮腫) [HP:0001004] [18024]
 Recurrent respiratory infections (反復性呼吸器感染) [HP:0002205] [014230]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Umbilical hernia (臍ヘルニア) [HP:0001537] [1201]
 
 <30%-79%>
 Abnormality of the hip bone (骨盤骨異常) [HP:0003272] [114]
 Epiphyseal stippling (点状骨端) [HP:0010655] [1600035]
 Hepatitis (肝炎) [HP:0012115] [01811]
 Hydrops fetalis (胎児水腫) [HP:0001789] [01002]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Metatarsus adductus (内転中足骨) [HP:0001840] [16053]
 Mucopolysacchariduria (ムコ多糖尿) [HP:0008155] [2066]
 Muscular hypotonia (筋緊張低下) [HP:0001252] [0242]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 
 <5%-29%>
 Arteriovenous malformation (動静脈奇形) [HP:0100026] [1120]
 Enlarged thorax (胸郭拡大) [HP:0100625] [11004]
 Short neck (短頸) [HP:0000470] [1001]
 
 
 Abnormal heart valve morphology (心弁奇形) [HP:0001654] [1120]
 Acetabular dysplasia (臼蓋異形成) [HP:0008807] [1143]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cardiomyopathy (心筋症) [HP:0001638] [0273]
 Decreased pulmonary function (肺機能低下) [HP:0005952] [01606]
 Dermatan sulfate excretion in urine (尿中デルマタン硫酸排泄) [HP:0008301] [2066]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943]
 Flexion contracture (屈曲拘縮) [HP:0001371] [15100]
 Genu valgum (外反膝) [HP:0002857] [15112]
 Gingival overgrowth (歯肉過成長) [HP:0000212] [0808]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Heparan sulfate excretion in urine (尿中ヘパラン硫酸排泄) [HP:0002159] [2066]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hirsutism (多毛) [HP:0001007] [17112]
 Hydrocephalus (水頭症) [HP:0000238] [03010]
 Hypoplasia of the odontoid process (歯状突起低形成) [HP:0003311] [161515]
 J-shaped sella turcica (J型トルコ鞍) [HP:0002680] [160114]
 Narrow greater sacrosciatic notches (狭い大仙坐骨切痕) [HP:0003375] 「1145」
 Neurodegeneration (神経変性) [HP:0002180] [0201]
 Pectus carinatum (鳩胸) [HP:0000768] [1105]
 Platyspondyly (扁平脊椎) [HP:0000926] [161505]
 Poor speech (発語障害) [HP:0002465]
 Postnatal growth retardation (生後の成長遅滞) [HP:0008897] [0130]
 Proximal tapering of metacarpals (中手骨近位の先細り) [HP:0006119] [16041]
 Recurrent upper respiratory tract infections (反復性上気道感染) [HP:0002788] [014230]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Talipes equinovarus (内反尖足) [HP:0001762] [15600]
 Thick eyebrow (眉毛叢生) [HP:0000574] [1721]
 Thoracolumbar kyphosis (胸腰部後弯) [HP:0005619] [161500]
 Widely spaced teeth (歯間隔離) [HP:0000687] [08300]
 
 (UR-DBMS)
(I 型: 早期発症型: 13 例)
【一般】低身長 (3パーセンタイル未満)
 生後の成長障害
 *肝脾腫
 精神遅滞
 胎児水腫
 肺機能減少
 頻回の呼吸器感染症
 発語不全
 目立つ腹部
【神経】神経変性
【頭】大頭
 水頭症
 頭蓋縫合早期癒合 (矢状, 人字)
【顔】*中等度の粗い顔貌
 前頭突出
【眼】*いろんな程度の角膜混濁
 両眼隔離
【鼻】平坦な鼻梁
 上向きの鼻孔
【口】舌肥大
 歯間隔離
 異常な歯萠出
 歯肉肥大
【耳】難聴
【頸部】短頸
【胸郭】下部肋骨フレア, オール形肋骨
 鳩胸
 胸郭変形
【心】弁膜症
 心筋症
【体幹】臍 / 鼠径ヘルニア
【骨盤】寛骨臼異形成
 狭い坐骨切痕
【四肢】関節拘縮
 四肢近位短縮
 指運動制限
 外反膝
 内反尖足
【X線】多発性異骨症
 J 型 トルコ鞍
 側弯
 後弯
 扁平脊椎
 胸腰部突背
 歯状突起低形成
 下部胸椎と腰部椎の前方くちばし
 尖った近位中手骨 (II-V)
 内転中足骨
 幅広い管骨
 幅広い中手骨
 軽度の後弯 / 側弯
 無菌性壊死 of 大腿骨頭
 管骨短縮
 湾曲した橈骨 / 尺骨
【毛髪】多毛
 眉毛叢生
【検査】Beta-glucuronidase 欠損 (線維芽細胞, 白血球)
 ムコ多糖尿 (デルマタン硫酸, 硫酸ケラタン)
 白血球の粗い異染性顆粒
 尿中 Chondroitin 4-, 6-sulfate
【その他】幅広い重症度のスペクトラム

(II 型: 6 例) 2-3歳代発症
【一般】知能正常
 軽度の低身長
 肝脾腫なし
【顔】ある程度の粗い顔貌
【眼】*透明な角膜
【心】AR (1)
【X線】軽度の骨格 異常
【治療】酵素代償療法はまだ効果がない

(III 型: 思春期発症)
【眼】透明な角膜
【X線】軽度の後弯または側弯 (思春期)

(解説)
●Sly 症候群 (MPS VII) は β-glucuronidase 欠乏による常染色体劣性リソソーム蓄積症である
●症状は Hurler 症候群に類似する
 粗な顔貌 (Hurler 様)と大頭, 前頭突出, 矢状人字縫合早期癒合, J型トルコ鞍
 角膜混濁, 虹彩コロボーマ
 上向きの鼻孔, 平坦な鼻梁
 目立つ歯槽突起, 口蓋裂
 鳩胸または漏斗胸, オール型肋骨, 腹部膨満, 鼠径および臍ヘルニア
 内反尖足, 腸骨未発達, 大腿骨頭無菌性壊死, 長管骨短縮
 後弯または側弯, 胸椎および腰椎の鉤様変形
 多発性異骨症
 頻回の肺感染症
 肝脾腫
 顆粒球での顆粒封入体
 成長障害
 精神遅滞
●頻度
 1/250,000 出産以下

<小児慢性特定疾病 代80 ムコ多糖症Ⅶ型>
概要・定義
ムコ多糖症VII型は、低身長、関節拘縮、心臓弁膜症、精神運動発達遅滞、胎児水腫など多彩な症状を示す。頻度は極めてまれである。ライソゾーム内に存在するβ-グルクロニダーゼ酵素活性が欠損するため、ケラタン硫酸を除くすべてのムコ多糖の分解が障害される常染色体劣性遺伝性疾患である。
疫学
きわめてまれな疾患で現在確認されている日本人生存症例は5例以下である。
病因
ライソゾーム内に存在するβ-グルクロニダーゼ酵素活性が原因で、ケラタン硫酸を除くすべてのムコ多糖の分解が障害され蓄積する進行性全身性疾患である。
症状
ムコ多糖症に特徴的な骨変形、関節拘縮を認める。肝腫大、角膜混濁、知的障害、心臓弁膜症は軽度であり、認められないこともある。尿中ウロン酸は多くの小児例ではやや増加するが著明ではなく、成人ではほとんど増加を認めない。
診断
① 尿中ムコ多糖分析:尿中のグルコサミノグリカン(ウロン酸)の量が増加するが、軽症型や成人では増加は認められない。ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸の量が増加するが、総ウロン量としては多くない。
② β-グルクロニダーゼ活性:末梢リンパ球あるいは白血球、培養皮膚繊維芽細胞中のβ-グルクロニダーゼ活性の欠損あるいは低下する。
診断方法
(1) 下記の症状・臨床検査からムコ多糖症を疑う。
症状:特有の顔貌、関節拘縮、関節変形、骨の変形、精神運動発達障害、神経学的退行、角膜混濁、難聴、繰り返す滲出性中耳炎、アデノイド、扁桃肥大、臍ヘルニア、そけいヘルニア、肝脾腫大、閉塞性呼吸障害、騒音性呼吸、異所性の蒙古斑など。それぞれの症状は、治療を行わないと加齢に伴い進行する。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。その他、尿中ウロン酸排泄量の上昇があり、病型により、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの過剰排泄を認める。
(2) 確定診断は酵素診断によりなされる。白血球、培養線維芽細胞などの検体から、以下の酵素の活性低下を示すことにより、診断が確定する。なお、遺伝子診断は、補助的検査であり、原則として、確定診断には用いない。
ムコ多糖症I型: α-L-iduronidase
ムコ多糖症II型: Iduronate sulfarase
ムコ多糖症III型: heparan N-sylfatase
 α-N-acetylglucosaminidase
 acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase
 N-acetylglucosamine 6-sulfatase
ムコ多糖症IV型: N-acetylgalactosamine 6-sulfatase欠損症
 β-galactosidase欠損症
ムコ多糖症VI型: N-Acetylgalactosamine 4-sulfatase(別名arylsulfatase B)
ムコ多糖症VII型: β-Glucuronidase
※  なお、2014年2月現在、検査センターエスアールエルで、尿中ウロン酸、ムコ多糖分画および血液検体を用いたムコ多糖症 I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型の酵素診断が可能である。
当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合
治療
対症療法と原因療法がある。原因療法として造血細胞移植が考慮される場合がある。酵素補充療法は、欧米で開発中である。
予後
進行性で致死性の重篤な疾患である。
成人期以降
進行性疾患のため成人期にはかなり重症化する。造血細胞移植も病態の進行を完全に阻止することはできない。

(オリジナル) Sly et al. (1973)
(頻度) 少なくとも20例
(責任遺伝子) *611499 Beta-glucuronidase (GUSB) <7q11.21>
.0001 Mucopolysaccharidosis type VII (*253220) [GUSB, ALA619VAL] (dbSNP:rs121918172) (ExAC:rs121918172) (RCV000000941) (Tomatsu et al. 1991)
.0002 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ARG382CYS] (dbSNP:rs121918173) (ExAC:rs121918173) (RCV000000942...) (Tomatsu et al. 1991)
.0003 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ARG216TRP] (dbSNP:rs121918174) (ExAC:rs121918174) (RCV000000943) (Vervoort et al. 1993)
.0004 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ALA354VAL] (dbSNP:rs121918175) (ExAC:rs121918175) (RCV000000944) (Wuand Sly 1993)
.0005 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ARG611TRP] (dbSNP:rs121918176) (ExAC:rs121918176) (RCV000000945) (Wuand Sly 1993)
.0006 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, PRO148SER] (dbSNP:rs121918177) (dbSNP:rs121918177) (RCV000000946) (Yamada et al. 1995)
.0007 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, TYR495CYS] (dbSNP:rs121918178) (RCV000000947) (Yamada et al. 1995)
.0008 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, TRP507TER] (dbSNP:rs121918179) (ExAC:rs121918179) (RCV000000948) (Yamada et al. 1995)
.0009 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, 38-BP DEL, NT1642 [dbSNP:rs377519272] (RCV000000949) (Yamada et al. 1995)
.0010 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, IVS8+0.6-KB, 2-BP DEL, TC [dbSNP:rs786200863] (RCV000000951) (Vervoort et al. 1998)
.0011 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, TRP446TER] (dbSNP:rs121918180) (RCV000000952) (Vervoort et al. 1998)
.0012 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, LEU176PHE] (dbSNP:rs121918181) (ExAC:rs121918181) (RCV000000953...) (Tomatsu et al. 2002)
.0013 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, LYS350ASN] (dbSNP:rs121918182) (RCV000000954) (Storch et al. 2003)
.0014 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ARG577LEU] (dbSNP:rs121918183) (RCV000000950) (Storch et al. 2003)
.0015 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, TRP627CYS] (dbSNP:rs121918184) (RCV000000955) (Shipley et al. 1993)
.0016 Mucopolysaccharidosis type VII [GUSB, ARG356TER] (dbSNP:rs121918185) (ExAC:rs121918185) (RCV000000956...) (Shipley et al. 1993)

(ノート)
●(#) は, ムコ多糖症 VII 型 (MPS7) は, 7q11の beta-glucuronidase (GUSB; 611499) 遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因なため

●ムコ多糖症 VII 型は常染色体劣性リソソーム蓄積症で, グルクロン酸を含むグリコサミノグリカンを分解できないのが特徴である
 表現型は非常に多様で, 重症致死性胎児水腫〜成人まで生存する軽症型まである
 大多数の患者は中間表現型をもち, 肝腫, 骨格奇形, 粗な顔貌およびいろんな程度の精神遅滞を示す (Shipley et al., 1993)
 MPS VII は遺伝子座が同定された最初の常染色体性ムコ多糖症である

臨床症状
●Sly et al. (1973) は, ムコ多糖症, 肝脾腫および顆粒球の顆粒封入体に一致する骨格変化をもつ男児1例を報告した
 彼は, ヘルニア, 顔貌異常, 胸骨突出, 胸腰部突背, 脊椎変形および精神遅滞をもっていた
 線維芽細胞は, beta-glucuronidase 活性の対照値の2%未満の欠乏を証明した
 両親と母の数人の同胞は, 中間値であった
●Shipley et al. (1993) は, Sly et al. (1973)が報告した家系の経過を提供した
 他の症状には, 心弁奇形と胸郭, 脊椎, 股関節および膝関節の進行性骨変形があった 
 彼は16歳時におそらく不整脈で突然死した

●Gitzelmann et al. (1978) は, 異常に軽症の MPS VII をもつ兄弟2例を記載した
 無症候性胸部後弯と軽度の側弯が主症状であった
 ヘルニアや, 肝脾腫, 角膜混濁, 小人症はなかった
 X線所見は軽度で, 脊椎に限局し, 上下脊椎板のフキ促成, 脊椎平坦化とある程度の骨増殖性変化がみられた
 両患者は, 尿に大量のムコ多糖を排泄した
 両者は, 多核球の顆粒をもち, 軽度単球にもみられた
 培養皮膚線維芽細胞も異染性顆粒をもっており, beta-glucuronidase 活性は正常の約10%であった
 19歳の兄は, 知られている症例で最年長であった

●Sewell et al. (1982)は, MPS VII の6歳のトルコ人女児を報告した
 →乳児期に顔面非対称, 足変形, 運動発達遅滞で受診した
 5歳時, 彼女は不均衡型小人症, 胸骨突出, 後弯, 側弯および多毛をもっていた
 彼女は, 小さな臍ヘルニアと軽度の肝腫大をもっていた
 運動機能は正常であったが, 発語は遅滞した
 X線検査は, 腸骨翼拡大と幅広い肋骨を示した
 血清の beta-glucuronidase 活性は本質的に欠損していたが, 培養線維芽細胞では対照の5.6%であった
 報告例のレビューで, Sewell et al. (1982) は, MPS VII は3つの主要な臨牀グループからなることを示唆した
 →早期重症致死型 (Beaudet et al., 1975); 軽度の内臓主体と中等度の骨格異常を伴う '中間' 型 (Sewell et al., 1982の報告した患者); および遅発で長い生存を示す極軽症型 (Gitzelmann et al., 1978)

●Pfeiffer et al. (1977) は, 軽症型の MPS VIIをもつ7歳女児を報告した
●Storch et al. (2003) はこの女児の詳細な臨牀経過を報告した
 疾患は, 低身長, 軽度の頭蓋顔面形態異常, 角膜混濁, 幅広歩行および軽度の精神遅滞の臨牀症状をもとに7歳時診断された
 X線検査は, 多発性異骨症のサインを示した
 total グリコサミノグリカンの尿中排泄は増加し, dermatan, chondroitin, heparan sulfate からなっていた
 beta-glucuronidase 活性の減少が, 血清, リンパ球, 培養皮膚線維芽細胞で発見された
 患者は, 知的障害特別支援学校を卒業し, 両親の会社で交換手として働いた
 34歳までに, 特に上肢の痙縮が増加した
 頸部 MRI と CT は, 歯状突起異形成, 環椎弓低形成, C2-C4 椎間孔狭窄を伴う濃い偽関節を示した
 C1-C3 の前部および特に後部靭帯構造は肥厚し, 中心部シグナル低下を伴う脊髄圧迫を生じた
 脊髄圧迫の外科的改善が行われた
 37歳時, 患者は 146 cm で, 大頭, 軽度の顔貌異常, 巨舌, 下顎突出を示した
 角膜混濁は軽度で, 5歳から進行しなかった
 聴覚は正常であった
 彼女は, 胸骨突出, 胸腰部側弯, 腰部前弯および大関節拘縮ももっていた
 神経学的検査は, 深部腱反射亢進とBabinski サイン陽性を伴う痙性四肢麻痺を示した
 患者はおそらく心停止により37歳時突然死した
 Storch et al. (2003) は, GUSB 遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を証明した (611499.0013; 611499.0014).

●Stangenberg et al. (1992) と de Kremer et al. (1992) は, beta-glucuronidase 欠乏症の表現型の極端例を記載した
 →胎生18週で胎児水腫で受診した1例と, 重度の骨格異形成を伴う慢性で症状の少ない20歳男性例
 前者では, 両親はいとこで, 以前に2回の類似した胎児死亡があった
 後者では, 肝脾腫, ヘルニア, 角膜混濁や神経学的異常はなかった
 →患者は多核球で Aalder 型顆粒をもっていたが, 尿はムコ多糖の有意な排泄増加はなかった
  脊椎骨端異形成の最も著明な変化は, 胸椎(T7, T8, および T10椎体骨の平坦化と破綻)と大腿骨頭骨端 (不規則性と断片化) にみられた

●Walter-Nicolet et al. (2003) は, 非免疫性胎児水腫で受診した両親に血縁のあるMPS VIIの1歳のアルジェリア人女児を記載した
 彼女は, 顔貌異常, 肝脾腫, 肥大型心筋症をもっていた
 27歳の母は, 胎生18週と12週で予期しない自然流産を2回経験していた
 胎児水腫は, 腹水, 両側胸膜滲出液および羊水過多で胎生20週時発見された
 脳エコーは, 中等度の両側性水頭症を示し, 脳 MRI で確認された
 出生時にみられた臨床症状には, 粗な顔貌, 両眼開離, 内眼角贅皮, 眼瞼裂斜下, 上向きの鼻孔を伴う短鼻を伴う顔貌異常, 翼状頸および肝脾腫があった
 体軸性筋緊張低下と末梢筋緊張亢進があった
 心エコーは, 中等度肥大型心筋症を示した
 脳エコーは, 9 mm と11 mm の中等度脳室拡大を示し, 脳形態は正常であった
 骨格X線は正常であった

●Montano et al. (2016) は, 表現型を調べるために MPS VII をもつ11か国の56例の臨牀情報を集めた
 10例が新生児非免疫性胎児水腫 (NIHF), 13 例が胎児水腫の既往歴をもつ乳児または思春期型, 33 例が胎児水腫のない乳児または思春期型をもっていた
 20例 (36%) で死亡が確認された
 患者は軽症〜重症の幅広い範囲の臨牀症状をもっていた
 軽症または中等度症状をもつ患者は, 粗な顔貌, 角膜混濁, 頻回の上気道感染症, および軽度の骨格異常をもっていた
 より重症表現型をもつ患者は, 低身長とより重度の骨格異形成, 大頭, 反復性耳感染症, 歯肉肥大, 肝脾腫, ヘルニアおよび認知障害を示した
 その他の共通症状には, 心臓弁膜症, 心筋症, および, 反復性感染症と構造的胸郭異常を伴う呼吸機能の妥協があった
 NIHF の存在は, 患者が乳児期を生存すれば, 疾患重症度を予測しなかった
 5例が骨髄移植を受け, 1例が recombinant human GUS による酵素置換療法を受けた

生化学的特徴
● Bell et al. (1977) は, 免疫アッセーにより, beta-glucuronidase 活性欠乏をもつ関連のない4例の線維芽細胞で交叉反応抗原を証明した
 力価パターンはアレル異質性を示唆した

診断
出生前診断
●Lissens et al. (1991) は, 胎生26週で診断された非免疫性胎児水腫をもつ beta-glucuronidase 欠乏症の1例を記載した
 欠乏は培養羊水細胞と胎児血漿で発見され, 生後確認された
 2番目の妊娠では, 正常 beta-glucuronidase activity 活性が胎生10週で得られた胎盤絨毛抽出物で発見された

●Kagie et al. (1992) は, 胎生25週で得られた羊水の検査により胎児水腫の原因として beta-glucuronidase 欠乏症を証明した

●Van Eyndhoven et al. (1998) は, 胎盤絨毛の酵素アッセーにより非免疫性胎児水腫の原因として beta-glucuronidase 欠乏症を診断した
 彼らの患者では, 胎児水腫は以前の2回の妊娠で生じていた
 その後の妊娠の胎生11週で行われた胎盤絨毛検体は, 胎児が患者であることを示した
 12週での中絶後, 早期胎児水腫のサインが観察された

●Van Dorpe et al. (1996) は, 連続3例の胎児が患者であった1家系を記載した
 最初の胎児では著明な腹水と胎児水腫がみられ, 妊娠は中絶された
 顕微鏡検査は, 胎盤の Hofbauer 細胞の著明な空胞化と肝, 脾, 骨髄およびその他の器官の泡沫マクロファージを明らかにした
 培養皮膚線維芽細胞 beta-glucuronidase 活性の高度の減少が, MPS VII の診断を確定させた
 次の妊娠の頸部と背部の浮腫がMPS VIIの疑診を生じ, 胎盤絨毛の高度の酵素活性低値により確定された
 形態学的症状は全3例で同じであった
 Van Dorpe et al. (1996) は, MPS VII の診断に胎児と胎盤の形態学的検査の重要性を強調した

▼ Population Genetics
Khan et al. (2017) analyzed the epidemiology of the mucopolysaccharidoses in Japan and Switzerland and compared them to similar data from other countries. Data for Japan was collected between 1982 and 2009, and 467 cases with MPS were identified. The combined birth prevalence was 1.53 per 100,000 live births. The highest birth prevalence was 0.84 for MPS II (309900), accounting for 55% of all MPS. MPS I (see 607014), III (see 252900), and IV (see 253000) accounted for 15%, 16%, and 10%, respectively. MPS VI (253200) and VII were more rare and accounted for 1.7% and 1.3%, respectively. A retrospective epidemiologic data collection was performed in Switzerland between 1975 and 2008 (34 years), and 41 living MPS patients were identified. The combined birth prevalence was 1.56 per 100,000 live births. The highest birth prevalence was 0.46 for MPS II, accounting for 29% of all MPS. MPS I, III, and IV accounted for 12%, 24%, and 24%, respectively. As seen in the Japanese population, MPS VI and VII were more rare and accounted for 7.3% and 2.4%, respectively. The high birth prevalence of MPS II in Japan was comparable to that seen in other East Asian countries where this MPS accounted for approximately 50% of all forms of MPS. Birth prevalence was also similar in some European countries (Germany, Northern Ireland, Portugal and the Netherlands) although the prevalence of other forms of MPS was also reported to be higher in these countries.

臨床管理
●Yamada et al. (1998) は, MPS VII の12歳の日本人女児での同種骨髄移植を報告した
 →運動機能と日常生活活動, 上気道および耳感染症の改善を生じたが, 認知機能は改善しなかった

分子遺伝学
● Tomatsu et al. (1991) は MPS VII の関連のない2例の日本人患者で, GUSB 遺伝子の2つの異なるホモ接合変異を証明した (611499.0001 と 611499.0002, respectively).

● Vervoort et al. (1996)は, GUSB cDNA 変異をスクリーニングするため RT-PCR-SSCP と direct sequencing を使って, 胎児水腫または早期重症の MPS VII 患者17例を調べた
 以前に報告された12の変異の6つに加え, 新しい14の変異が検出された
 胎児水腫での変異は GUSB 遺伝子に幅広く分散していた
 変異アレルの3つの多型部位の解析は, いくつかの反復性変異に対して identity by descent (同祖遺伝子) を除外した

●Vervoort et al. (1997)は, MPS VII 5例で5つの新しい変異を証明した
 4例は胎児水腫で, 1例は早期乳児型であった

●Tomatsu et al. (2002) は, MPS VII 患者でGUSB遺伝子の45以上の異なる変異が証明されていると述べた
 →約90%は点変異

動物モデル
● MPS VIIの動物モデル情報は 611499 を参照

(ノート 2)
●ムコ多糖症 VII (MPS VII)は, beta-glucuronidase 欠乏が原因で, 1973年に Sly らにより最初に記載された
 本疾患は, 低身長, 肝脾腫, 進行性多発性異骨症および2歳以後の進行性精神遅滞が特徴である
 臨床的異質性がこれまで報告された25例に存在する (Lee JES et al 1985, Sewell AC et al 1982)
 →重症患者がいる一方, 中等症または軽症患者がみられる (Bernsen PLJA et al 1987)
  また.慢性バリアントがあるかもしれない(de Kremer RD et al 1995)
 重症型は出生時または出生前に発症する
 beta-glucuronidase 欠乏症の重症新生児型は, 子宮内または出生時に認知可能な数少ないリソソーム蓄積症の1つである (Neufeld EF, Muenzer J 1995, Van Dorpe J et al 1996, Vervoort R et al1996)
 軽症型は3-4歳以後に症状をもつか, 時に思春期かもしれない
 遺伝は各々の型で常染色体劣性である
 MPS VII の遺伝子は 7q21.1-q22に座をもち (Allanson JE et al 1988) Beta-glucuronidase (GUSB)をコードする
 → 21 kb 長で12のエクソンをもつ (Miller RD et al 1990)
 構築はマウス遺伝子と同じである (D'Amore MA et al 1988)
 ヒト遺伝子は多数のプロセッシングされない偽遺伝子 +/- 密に関連する遺伝子をもつ (Speleman F et al 1996)

●マウス (Birkenmeier EH et al 1989), イヌ (Haskins ME et al 1984), およびネコ (Gitzelmann R et al 1994) モデルが記載されている
 線維芽細胞, 白血球, および大多数の組織でのリソソーム beta-glucuronidase 活性の欠乏が, 主要な GAGs 含有β欠乏グルクロン酸残基である DS と HS を分解できなくし, リソソームへの蓄積と尿中排泄を生じる
 19歳男性での剖検所見 (Vogler C et al 1994) は, 多発性異骨症と高度の心血管病変 (動脈狭窄と房室および大動脈弁の著明な線維性肥厚) を含んでいた
 脳では, 蓄積は主にニューロン内の特異的領域に限局し, 電顕的にはリソソームでの繊細な渦状の線維性蓄積に見えた

顔貌.
●重症型では, 本疾患は非免疫性胎児水腫としてみられうる
(Kagie MJ et al 1992, Nelson A et al 1982, Stangenberg M et al 1992, Vervoort R et al 1996)
 重症型とある程度は中等症型は, 中等度の Hurler 様変化をもつ
 →両眼開離, 低い鼻梁, 目立つ歯槽突起, 上向きの鼻孔 (Bernsen PLJA et al 1987, Hoyme HE et al 1981)
 角膜は重症型では混濁してみえるが, 軽症型では透明である (de Kremer RD et al 1992).

骨格.
●重症型とある程度は軽症型では, 低身長が2歳までに明らかとなる
 身長は2パーセンタイル以下
 頭は大きく, 前頭突出と矢状および人字縫合早期癒合を伴う
 乳児期からみられる漏斗胸または鳩胸および胸腰部突背が, 年齢とともに増強する (重症型と軽症型で) (de Kremer RD et al 1992)
 尖足とヘルニアが生じうる

●X線では, 重症型と軽症型の両方で, 中等度の多発性異骨症がある
 →頭蓋骨縫合早期癒合, J 型トルコ鞍, オール型肋骨, 下部胸椎と上部腰椎のフック様変形, 腸骨基底部の未発達, 大腿骨頭の無菌性壊死, 長管骨短縮, 第 II-V 中手骨近位の尖り

その他の所見.
●肝脾腫, 鼡径+/-臍ヘルニア, 発達遅滞が2歳以後にみられるが, 精神運動発達遅滞は重症型のみに明らかである
 反復性感染症が多い

口腔.
●幅広い歯槽隆起が記載されている

検査.
●粗い異染性封入体が末梢血顆粒球, 骨髄顆粒球前駆細胞, 培養線維芽細胞でみられる
 電顕的には, ほぼ全ての顆粒球と単核球で透明な水泡と顆粒封入体がある (Peterson L et al 1982).

●確定診断は著明なβ-glucuronidase 活性低下の証明による (血清, 白血球, 培養皮膚線維芽細胞)
 出生前診断は胎盤絨毛または培養羊水細胞でのβ-glucuronidase 欠乏症の証明により可能である (Maire I et al 1980)
 後部透明性の増加も報告されている (Den Hollander NS et al 2000)
 分子遺伝学的解析も可能となるであろう (Tomatsu S et al 1991, Vervoort R et al 1996, Yamada S et al 1995)
 遺伝子治療の研究は進行中であるが, 主に動物モデルでである (Sands MS et al 1994, Sands MS et al 1997, Sly 1993)

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2007/10/11
2011/07/08
2012/05/17
2015/03/10 SNP
2016/08/06 SNP
2017/07/18 RCV
2017/11/11 ノート/文献追加
2017/11/18 症状改訂
2018/05/30 ノート/文献追加
2020/05/01 ノート/文献追加