疾患詳細

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#252940
Mucopolysaccharidosis IIID (MPS3D)
(MPS IIID)
(Sanfilippo syndrome D)
(N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase deficiency)

ムコ多糖症 IIID
(Sanfilippo 症候群 D型)
(N- アセチルグルコサミン- 6- 硫酸スルファターゼ欠損症; GNS)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代77 ムコ多糖症Ⅲ型

責任遺伝子:607664 N-acetylglucosamin-6-sulfatase (GNS) <12q14>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 Absent speech (発語欠損) [HP:0001344] [0231]
 Anteverted nares (上向きの鼻孔) [HP:0000463] [0740]
 Asymmetric septal hypertrophy (非対称性中隔肥大) [HP:0001670]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cellular metachromasia (細胞異染性) [HP:0003653]
 Coarse facial features (顔貌異常) [HP:0000280] [0408]
 Coarse hair (粗な毛髪) [HP:0002208] [17102]
 Depressed nasal bridge (低い鼻梁) [HP:0005280] [0722]
 Diarrhea (下痢) [HP:0002014] [01806]
 Drooling (流涎) [HP:0002307] [01807]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943] [-]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Flexion contracture (屈曲拘縮) [HP:0001371] [15100]
 Frontal bossing (前頭突出) [HP:0002007]  [0501]
 Growth abnormality (成長異常) [HP:0001507] [0130]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Heparan sulfate excretion in urine (尿中ヘパラン硫酸排泄) [HP:0002159] [2066]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hirsutism (多毛) [HP:0001007] [17112]
 Hyperactivity (多動) [HP:0000752] [02204]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Low-set ears (耳介低位) [HP:0000369] [09007]
 Ovoid thoracolumbar vertebrae (卵形胸腰椎骨) [HP:0003309] [161511]
 Progressive (進行性) [HP:0003676]
 Prominent forehead (目立つ額) [HP:0011220] [0501]
 Recurrent upper respiratory tract infections (反復性上気道感染症) [HP:0002788] [014230]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Short neck (短頸) [HP:0000470] [1001]
 Sleep disturbance (睡眠障害) [HP:0002360] [0152]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 Synophrys (連続眉毛) [HP:0000664] [1721]
 Thick eyebrow (眉毛叢生) [HP:0000574] [1721]
 Thick lower lip vermilion (分厚い下口唇外反) [HP:0000179] [05522]
 Thickened ribs (分厚い肋骨) [HP:0000900]  [16121]
 Wide mouth (幅広い口) [HP:0000154] [0802]
 
(UR-DBMS)
【一般】発達正常 (学童前までにピーク) → *重度精神遅滞 →ねたきり
 通常は正常身長, 高身長, 軽度の低身長
 軽度の肝脾腫
 頻回の上気道感染症
 下痢
 けいれん
 睡眠障害が多い
【神経】構音障害
 破壊傾向
 3-4歳で始まる重度の行動問題
 自閉症
 多動
【頭】長頭
 大頭
【顔】粗い顔貌
 目立つ額
 分厚い口唇
【眼】透明な角膜
 視力低下
【鼻】平坦な鼻梁
 上向きの鼻孔
【口】幅広い口
 流涎
 分厚い歯槽隆起
【耳】難聴
 耳介低位
【頸部】短頸
【胸】分厚い肋骨
【心】非対称性中隔肥大, MI, MVP
【体幹】臍ヘルニア
【四肢】関節拘縮
 肘運動障害
 わし手
【X線】軽度の多発性異骨症
 骨年齢促進
 点状骨端
 軽度の脊椎骨異常
 楕円形の胸腰椎体骨
 くちばし状の脊椎骨 (二凸の背部腰椎椎体骨)
 分厚い頭蓋骨
【毛髪】多毛
 粗な毛髪
 分厚い眉毛
 連続眉毛
 中央眉毛フレア
【検査】*ムコ多糖尿 (硫酸ヘパランのみ)
 N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase 欠損
 白血球と線維芽細胞の異染性
(Sanfilippo A) sulfate sulfatase 欠損
(Sanfilippo B) N-acetyl-alpha-glucosaminidase 欠損
(Sanfilippo C) acetyl CoA:alpha-glucosaminide N-acetyltransferase 欠損
(Sanfilippo D) N-acetyl-alpha-glucosamine-6-sulfate sulfatase 欠損
【治療】酵素置換療法が有効との報告はない
【出生前診断】羊水穿刺で
【その他】臨床的に区別できない生化学的に異なる4つの型がある
 進行性疾患

<小児慢性特定疾病 代77 ムコ多糖症Ⅲ型>
概要・定義
グリコサミノグリカンのヘパラン硫酸(HS)の分解に必要なライソゾーム酵素の先天的欠損により発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。ムコ多糖症I型やⅡ型と比べて骨の障害が少なく知的障害は重い。軽度の肝臓腫大があり、角膜混濁はない。尿中にヘパラン硫酸が出ているがデルマタン硫酸は認められない。
疫学
日本では、約10万人に1人の発生頻度である。
病因
生化学的に4つの亜型にわけられる。すなわち、heparan N-sylfatase欠損症(A型)、α-N-acetylglucosaminidase欠損症(B型)、acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase欠損症(C型)、N-acetylglucosamine 6-sulfatase欠損症(D型)の4つである。
日本人では、B型の方が多い。
また、沖縄県にB型のcommon mutationがありfounder effectが推測されている。C型、D型は、どちらもまれである。
症状
2歳から6歳頃に症状が発現する。多動、乱暴な行動、発達遅滞、粗い毛、多毛が認められる。中枢神経変性症状が急速に進行し、7~8歳までに言語は消失する。言葉の獲得が見られないままに退行する症例もある。10歳代になると、睡眠障害、肝脾腫、痙攣発作が見られ、周囲とのコンタクトも消失する。Sanfilippo症候群は、ムコ多糖症に特徴的な粗な顔貌や関節・骨の変形は非常に軽度であるため、診断が難しい。身長も、ほぼ正常範囲である。10歳代で寝たきりとなり、多くは20歳代頃に呼吸器感染症等で死亡するが、30歳、40歳にまで達する症例もある。A型が比較的重症であると言われている
診断
ムコ多糖の過剰蓄積は、尿中ムコ多糖の定量で判定する。尿中ムコ多糖の分画から、病型をある程度予測できるが、最終的には、血液あるいは培養皮膚線維芽細胞などで酵素活性の低下を証明し確定診断とする。遺伝子診断は、診断を確定するのに必須ではないが重症度の予後判定や家族内の保因者診断や同胞の出生前診断には有用である。
① 画像検査:頭蓋骨肥厚、トルコ鞍拡大、腰椎卵円化、オール状肋骨、砲弾様指骨、大腿骨頭異形成などを認めるが、ムコ多糖症I型Ⅱ型に比して程度は軽い。尿中ウロン酸(GAG):DSとHSが多量に排泄される。排泄量は成長とともに減少する。
② 尿中ムコ多糖分析:尿中ウロン酸総量の増量、ヘパラン硫酸の排泄増多。
③ 末梢白血球あるいは培養線維芽細胞で上記の酵素活性のひとつが欠損している。
診断方法
(1) 下記の症状・臨床検査からムコ多糖症を疑う。
症状:特有の顔貌、関節拘縮、関節変形、骨の変形、精神運動発達障害、神経学的退行、角膜混濁、難聴、繰り返す滲出性中耳炎、アデノイド、扁桃肥大、臍ヘルニア、そけいヘルニア、肝脾腫大、閉塞性呼吸障害、騒音性呼吸、異所性の蒙古斑など。それぞれの症状は、治療を行わないと加齢に伴い進行する。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。その他、尿中ウロン酸排泄量の上昇があり、病型により、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの過剰排泄を認める。
(2) 確定診断は酵素診断によりなされる。白血球、培養線維芽細胞などの検体から、以下の酵素の活性低下を示すことにより、診断が確定する。なお、遺伝子診断は、補助的検査であり、原則として、確定診断には用いない。

ムコ多糖症I型: α-L-iduronidase
ムコ多糖症II型: Iduronate sulfarase
ムコ多糖症III型:  heparan N-sylfatase (IIIA)
 α-N-acetylglucosaminidase (IIIB)
 acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase (IIIC)
 N-acetylglucosamine 6-sulfatase (IIID)
ムコ多糖症IV型: N-acetylgalactosamine 6-sulfatase欠損症
 β-galactosidase欠損症
ムコ多糖症VI型: N-Acetylgalactosamine 4-sulfatase(別名arylsulfatase B)
ムコ多糖症VII型: β-Glucuronidase
※  なお、2014年2月現在、検査センターエスアールエルで、尿中ウロン酸、ムコ多糖分画および血液検体を用いたムコ多糖症 I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型の酵素診断が可能である。

当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合

治療
造血幹細胞移植が考慮されるな愛があるが、効果は明らかではない。酵素補充療法が、ⅢA型とⅢB型で開発中である。

予後
進行性で致死性の重篤な疾患である。
成人期以降
進行性疾患のため成人期には特に重症化する。


(責任遺伝子) *607664 N-acetylglucosamin-6-sulfatase (GNS) <12q14>
.0001 Mucopolysaccharidosis type IIID (252940) [GNS, ARG355TER] (dbSNP:rs119461974) (Mok et al. 2003)
.0002 Mucopolysaccharidosis type IIID [GNS, 1-BP DEL, 1169A] (Beesley et al. 2003)
.0003 Mucopolysaccharidosis type IIID [GNS, GLN390TER] (dbSNP:rs119461975) (Jansen et al. 2007)
.0004 Mucopolysaccharidosis type IIID [GNS, 5-BP INS, 1138GTCCT] (Jansen et al. 2007)
.0005 Mucopolysaccharidosis type IIID [GNS, 1-BP INS, 1226G] (Elcioglu et al. 2009)

(ノート)
●(#) は, ムコ多糖症 IIID 型は, N-acetylglucosamine-6-sulfatase (GNS; 607664)遺伝子の変異が原因なため

●ムコ多糖症は, グリコサミノグリカンの分解に必要な酵素の欠損が原因のリソソーム病のファミリーである
 障害は, いろんな組織の過剰なリソソーム内のグリコサミノグリカン (ムコ多糖類) の蓄積の結果で, 細胞内の拡大したリソソームの蓄積と細胞機能の障害を生じる
 多くの型が記載されている (Mok ら, 2003)

臨床症状
●Kresse ら(1980) は, D 型 Sanfilippo 病の, 英国に住む7歳の東インド人男児とサルジニア人の4歳女児を報告した
 男児は精神遅滞があり, '特徴的行動障害' をもっていた
 女児は, 粗な顔貌と多毛をもっていたが, 精神遅滞はなかった
 両親は尿中に過剰な heparan sulfate を排泄した
●Gatti ら(1982) は, MPS IIID は他の型のSanfilippo 症候群とは臨床的に区別できないと結論した
 常染色体劣性遺伝が確定されたと考えられた
●Coppa ら(1983) は, MPS IIID は2例のみが詳細に報告されていると述べて, 2例を追加した
 1例は慢性下痢の既往歴で9歳8か月時に受診し, 軽度に精神遅滞があるのみであった
 両親は, 尿中グリコサミノグリカンに高率の heparan sulfate をもち, 培養皮膚線維芽細胞に重度の N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase 欠損をもっていた
●Kaplan and Wolfe (1987) は, 北米からの最初の MPS IIID 症例を報告した
 比較的軽症の兄弟2例

●Siciliano ら(1991) は, 両親がいとこのイタリア人思春期姉妹2例を報告した
 姉は19歳であった
 彼女の早期発達は軽度遅延していた
  1歳で自立でき, 2歳で歩行できた
  2.5歳で話はじめ, 少数語に限られていた
  4歳時, 患者は緩徐進行性の言語喪失と攻撃的行動を示した
  10歳までに, 周囲との接触を完全に喪失し, 介助なしで歩行できなくなった
 妹は, いくらかより軽症で, 5年間小学校に通ったが, ほとんど前進しなかった
 患者の線維芽細胞での酵素と免疫学的特徴は, 酵素欠損を示したが, ノーザンブロット解析は, 明らかに正常なN-acetylglucosamine 6-sulfatase のmRNA を示した
 したがって, 異常な翻訳または早期分解が酵素欠損に責任があるかもしれない

●Jansen et al. (2007) は, Kaplan and Wolfe (1987)が報告したイタリア系カナダ人の患者兄弟2例の経過を報告した
 両親はイタリアの Abruzzo の小さな共同体出身であったが, 血縁は否定した
 両男児は, それぞれ2歳と1歳で発達遅滞をもっていた
 男児達は特殊教育が必要で, 思春期に重度の反抗的行動と学業退行を示した
 兄は25歳までに歩行困難をもち, 車椅子が必要であった
 それぞれ31歳と23歳時に, 彼らは発語喪失または最小の発語, 嚥下障害, 流涎を示し, 日常生活で補助を必要とした
 身体的特徴には, 耳介低位, 粗な顔貌, 連続眉毛, 低い鼻梁, 上向きの鼻孔, 多毛, 関節拘縮があった
 兄は視力低下をもち, 弟は進行性難聴をもっていた
 両者は睡眠異常をもっていた
 IQ は50以下と推定された

●Jansen et al. (2007) は, GNS 遺伝子のホモ接合体変異をもつ Sanfilippo 症候群 D 型の15歳のトルコ系英国人女児を報告した(607664.0004)
 彼女は重度遅滞があり, 日常生活の完全な補助が必要であった

生化学的特徴
●Kresse ら(1980) は, Sanfilippo 症候群の臨床的特徴をもつ2例からの培養皮膚線維芽細胞は, 過剰な heparan sulfate を蓄積し, heparan sulfate 由来オリゴ糖での N-acetylglucosamine-6-sulfate 連結からsulfate を遊離できないことを発見した
 非還元末端に同じ残基をもつKeratan sulfate 由来オリゴ糖は, 正常に分解した
 正常な線維芽細胞の sulfatase 活性間での動態の差が発見された
 したがって, heparan sulfate と keratan sulfate を分解する N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatases は別である
 heparan sulfate への活性が, Kresse ら(1980)により D 型と命名された, この型のSanfilippo 症候群で欠損している

分子遺伝学
●Mok ら(2003) は, MPS IIID 患者のゲノムDNA から, GNS のプロモーターと14のエクソンを増幅し, シークェンシングした
 エクソン9のナンセンス変異のホモ接合体を発見した
 早期終止変異を予測させた, arg355 to ter (R355X; 252940.0001)
 彼らはまた, 2つの共通する同義のコード領域の SNPs を発見し, 4人種でこれらの遺伝子型を調べた

●Beesley ら(2003) は, 別に D 型 Sanfilippo 病の分子診断を報告した
 患者1例で, 彼らは GNS 遺伝子の 1 bp 欠失を証明した (607664.0002)

●Jansen et al. (2007) は, Kaplan and Wolfe (1987) が報告した兄弟で GNS 遺伝子のホモ接合体変異を証明した (607664.0003)

●Elcioglu et al. (2009) は, Sanfilippo 病の10歳のトルコ人男児を報告した
 彼らは GNS 遺伝子の 1 bp 挿入のホモ接合体を証明した (607664.0005)
 著者らは, これは21番目の患者で疾患で報告された8番目の変異であると述べた

動物モデル
●Thompson ら(1992) はヌビア山羊でD 型 Sanfilippo 症候群を記載した

(文献)
(1) Kresse H et al. Sanfilippo disease type D: deficiency of N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase required for heparan sulfate degradation. Proc Nat Acad Sci 77: 6822-6826, 1980
(2) Gatti R et al. Sanfilippo type D disease: clinical findings in two patients with a new variant of mucopolysaccharidosis III. Europ J Pediat 138: 168-171, 1982
(3) Coppa GV et al. Clinical heterogeneity in Sanfilippo disease (mucopolysaccharidosis III) type D: presentation of two new cases. Europ J Pediat 140: 130-133, 1983
(4) Freeman C et al. Human liver N-acetylglucosamine-6-sulphate sulphatase: purification and characterization. Biochem J 246: 347-354, 1987
(5) Freeman C, Hopwood JJ: Human liver N-acetylglucosamine-6-sulphate sulphatase: catalytic properties. Biochem J 246: 355-365, 1987
(6) Kaplan P, Wolfe LS: Sanfilippo syndrome type D. J Pediat 110: 267-271, 1987
(7) Robertson DA et al. Chromosomal localization of the gene for human glucosamine-6-sulphatase to 12q14. Hum Genet 79: 175-178, 1988
(8) Robertson DA et al. Human glucosamine-6-sulfatase cDNA reveals homology with steroid sulfatase. Biochem Biophys Res Commun 157: 218-224, 1988
(9) Siciliano L et al. Sanfilippo syndrome type D in two adolescent sisters. J Med Genet 28: 402-405, 1991
(10) Thompson JN et al. N-acetylglucosamine 6-sulphatase deficiency in a Nubian goat: a model of Sanfilippo syndrome type D (mucopolysaccharidosis IIID). J Inherit Metab Dis 15: 760-768, 1992
(11) Dhoot GK et al. Regulation of Wnt signaling and embryo patterning by an extracellular sulfatase. Science 293: 1663-1666, 2001
(12) Beesley, C. E.; Burke, D.; Jackson, M.; Vellodi, A.; Winchester, B. G.; Young, E. P. : Sanfilippo syndrome type D: identification of the first mutation in the N-acetylglucosamine-6-sulphatase gene. J. Med. Genet. 40: 192-194, 2003
(13) Mok, A.; Cao, H.; Hegele, R. A. : Genomic basis of mucopolysaccharidosis type IIID (MIM 252940) revealed by sequencing of GNS encoding N-acetylglucosamine-6-sulfatase. Genomics 81: 1-5, 2003
(14) Jansen, A. C. M.; Cao, H.; Kaplan, P.; Silver, K.; Leonard, G.; De Meileir, L.; Lissens, W.; Liebaers, I.; Veilleux, M.; Andermann, F.; Hegele, R. A.; Andermann, E. : Sanfilippo syndrome type D: natural history and identification of 3 novel mutations in the GNS gene. Arch. Neurol. 64: 1629-1634, 2007
(15) Elcioglu, N. H.; Pawlik, P.; Colak, B.; Beck, M.; Wollnik, B. : A novel loss-of-function mutation in the GNS gene causes Sanfilippo syndrome type D. Genet. Counsel. 20: 133-139, 2009

2010/03/20