疾患詳細

疾患詳細



軽度の粗な顔貌, 肝脾腫 (Copyright Oxford Univ. Press)

#252900
Mucopolysaccharidosis IIIA (MPS3A)
(MPS IIIA)
(Sanfilippo syndrome A)
(Heparan sulfate sulfatase deficiency)
(Sulfamidase deficiency)

ムコ多糖症 IIIA
(Sanfilippo 症候群 A型)
(ヘパラン硫酸スルファターゼ欠損症)
(スルファミダーゼ欠損症)
(スルファミダーゼ)
(ヘパラン硫酸スルファターゼ; HSS)
(N-スルフォグルコサミンスルフォヒドラーゼ; SGSH)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代77 ムコ多糖症Ⅲ型

責任遺伝子:605270 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH) <17q25.3>
遺伝形式:常染色体劣性

(要約)
●Sanfilippo 症候群 (MPS-III) は, まれな常染色体劣性リソソーム蓄積症で, グリコサミノグリカンであるヘパラン硫酸 (細胞外基質と細胞表面糖タンパクにみられる) を分解するのに必要な酵素うちの1つの欠乏が原因である
 分解されないヘパラン硫酸が主に蓄積される基質であるが, ガングリオシドなどの糖脂質も酵素の遺伝子異常なしにもかかわらず蓄積される
●名祖:Sylvester Sanfilippo, 最初に記載した小児科医
●頻度
 北アイルランド 1/280, 000 生産児
 オーストラリア 1/66, 000 (A型 60%, B型30%, C型4%, D型6%)
 オランダ 1/50,000
●病態生理
MPS-III A 1/100,000 heparan N-sulfatase 17q25.3
MPS-III B 1/200,000 N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase 17q21
MPS-III C 1/1,500,000 acetyl-CoA:alpha-glucosaminide acetyltransferase 8p11-q13
MPS-III D 1/1,000,000 N-acetylglucosamine-G-sulfate sulfatase 12q14
●診断
 MPS-III A, B, C, D 型は臨床的には区別できない
 本疾患は若年小児にみられる
 患者乳児は明らかに正常であるが, いくるかの軽度の顔貌異常がみられるかもしれない
 他のMPSに典型的な関節拘縮, 多毛および粗な毛髪は, 通常疾患の後半まで存在しない
 最初の症状なしの時期のあと, 患者は通常発達+/-行動障害をもち, 重度の認知症となる進行性知能低下や進行性運動障害が続く
 言語獲得は遅く不完全なことが多い
 疾患は, 行動異常 (癇癪, 多動, 破壊性, 攻撃性, 異色症, 睡眠障害) へと進行する
 患者小児は, 正常な筋強度および運動性をもつので, 行動異常は管理するのが非常に困難である
 特に睡眠障害は, 保護者に重大な問題となる
 最終段階では, 小児は次第に不動および無反応となり, 車椅子が必要となることが多く, 嚥下障害やけいれんを生じる
 患者寿命は通常10歳代後半〜20歳代早期を越えない
 臨床症状は主に神経であるが, 患者は, 下痢, 齲歯および肝脾腫ももちうる
 臨床重症度は幅広い
 非常にまれに後半に精神病エピソードをもつかもしれない
 全てのMPSでは, MPS III は最も軽い身体異常をもつ
 しかし, 検査が難しいので, 中耳炎や齲歯などの治療できる疾患が見逃さないことが重要である
 患者は疼痛耐性が増している
 →他の小児で痛みを訴える, 衝突, 出血, 中耳炎に気付かれない
 一部の患者は外科後に凝固障害をもつ可能性がある
 診断は酵素アッセー, 遺伝子シークェンシングによる
 出生前診断は可能である
●治療
 多くは支持療法である
 骨髄移植は有益
 酵素を静注しても, BBB を通過しない→神経症状を治療できない
 遺伝子治療→動物モデル段階
 BBBを越えるような酵素の化学的修飾, 異常だが活性のある高度の分解防止による安定化, 酵素を強く発現する幹細胞移植
 治療は早期に投与しないと効果がない→現在の臨床診断では遅すぎる (新生児スクリーニングが必要)

<小児慢性特定疾病 代77 ムコ多糖症Ⅲ型>
概要・定義
グリコサミノグリカンのヘパラン硫酸(HS)の分解に必要なライソゾーム酵素の先天的欠損により発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。ムコ多糖症I型やⅡ型と比べて骨の障害が少なく知的障害は重い。軽度の肝臓腫大があり、角膜混濁はない。尿中にヘパラン硫酸が出ているがデルマタン硫酸は認められない。
疫学
日本では、約10万人に1人の発生頻度である。
病因
生化学的に4つの亜型にわけられる。すなわち、heparan N-sylfatase欠損症(A型)、α-N-acetylglucosaminidase欠損症(B型)、acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase欠損症(C型)、N-acetylglucosamine 6-sulfatase欠損症(D型)の4つである。
日本人では、B型の方が多い。
また、沖縄県にB型のcommon mutationがありfounder effectが推測されている。C型、D型は、どちらもまれである。
症状
2歳から6歳頃に症状が発現する。多動、乱暴な行動、発達遅滞、粗い毛、多毛が認められる。中枢神経変性症状が急速に進行し、7~8歳までに言語は消失する。言葉の獲得が見られないままに退行する症例もある。10歳代になると、睡眠障害、肝脾腫、痙攣発作が見られ、周囲とのコンタクトも消失する。Sanfilippo症候群は、ムコ多糖症に特徴的な粗な顔貌や関節・骨の変形は非常に軽度であるため、診断が難しい。身長も、ほぼ正常範囲である。10歳代で寝たきりとなり、多くは20歳代頃に呼吸器感染症等で死亡するが、30歳、40歳にまで達する症例もある。A型が比較的重症であると言われている
診断
ムコ多糖の過剰蓄積は、尿中ムコ多糖の定量で判定する。尿中ムコ多糖の分画から、病型をある程度予測できるが、最終的には、血液あるいは培養皮膚線維芽細胞などで酵素活性の低下を証明し確定診断とする。遺伝子診断は、診断を確定するのに必須ではないが重症度の予後判定や家族内の保因者診断や同胞の出生前診断には有用である。
① 画像検査:頭蓋骨肥厚、トルコ鞍拡大、腰椎卵円化、オール状肋骨、砲弾様指骨、大腿骨頭異形成などを認めるが、ムコ多糖症I型Ⅱ型に比して程度は軽い。尿中ウロン酸(GAG):DSとHSが多量に排泄される。排泄量は成長とともに減少する。
② 尿中ムコ多糖分析:尿中ウロン酸総量の増量、ヘパラン硫酸の排泄増多。
③ 末梢白血球あるいは培養線維芽細胞で上記の酵素活性のひとつが欠損している。
診断方法
(1) 下記の症状・臨床検査からムコ多糖症を疑う。
症状:特有の顔貌、関節拘縮、関節変形、骨の変形、精神運動発達障害、神経学的退行、角膜混濁、難聴、繰り返す滲出性中耳炎、アデノイド、扁桃肥大、臍ヘルニア、そけいヘルニア、肝脾腫大、閉塞性呼吸障害、騒音性呼吸、異所性の蒙古斑など。それぞれの症状は、治療を行わないと加齢に伴い進行する。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。その他、尿中ウロン酸排泄量の上昇があり、病型により、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸などの過剰排泄を認める。
(2) 確定診断は酵素診断によりなされる。白血球、培養線維芽細胞などの検体から、以下の酵素の活性低下を示すことにより、診断が確定する。なお、遺伝子診断は、補助的検査であり、原則として、確定診断には用いない。

ムコ多糖症I型: α-L-iduronidase
ムコ多糖症II型: Iduronate sulfarase
ムコ多糖症III型:  heparan N-sylfatase (IIIA)
 α-N-acetylglucosaminidase (IIIB)
 acetylCoA:α-glucosaminide acetyltransferase (IIIC)
 N-acetylglucosamine 6-sulfatase (IIID)
ムコ多糖症IV型: N-acetylgalactosamine 6-sulfatase欠損症
 β-galactosidase欠損症
ムコ多糖症VI型: N-Acetylgalactosamine 4-sulfatase(別名arylsulfatase B)
ムコ多糖症VII型: β-Glucuronidase
※  なお、2014年2月現在、検査センターエスアールエルで、尿中ウロン酸、ムコ多糖分画および血液検体を用いたムコ多糖症 I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型の酵素診断が可能である。

当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合

治療
造血幹細胞移植が考慮されるな愛があるが、効果は明らかではない。酵素補充療法が、ⅢA型とⅢB型で開発中である。

予後
進行性で致死性の重篤な疾患である。
成人期以降
進行性疾患のため成人期には特に重症化する。


(症状)
【一般】発達正常 (就学前にピーク) → *重度の精神遅滞 (1-2歳から早期学童期) → 寝たきり状態; 通常は正常な身長, 高身長, 軽度の低身長; 軽度の肝脾腫; 頻回の上気道感染症; 下痢; けいれん; 睡眠障害が多い
【神経】破壊傾向; 重度の行動異常 (3-4歳); 自閉症; 多動
【頭】長頭; 大頭
【顔】*軽度の粗い顔貌; 分厚い口唇
【眼】透明な角膜
【鼻】上向きの鼻孔
【口】分厚い歯槽隆起
【耳】難聴
【胸郭】分厚い肋骨
【心】非対称性の中隔 肥大, MI, MVP
【体幹】臍ヘルニア
【四肢】軽度の関節拘縮; 肘運動制限; 鷲手
【X線】軽度の多発性異骨症; 骨年齢促進; 点状骨端; 軽度の脊椎奇形; 卵形胸腰部脊椎骨; くちばし状脊椎骨 (両凸の胸腰部椎体骨); 濃い頭蓋骨
【毛髪】多毛; 粗い毛髪; 分厚い眉毛; 連続眉毛; 内側眉毛フレア
【検査】*ムコ多糖症 (硫酸ヘパランのみ)
 Heparan N-sulfatase 欠損 (線維芽細胞, 羊水細胞)
(Sanfilippo A) sulfate sulfatase 欠損
(Sanfilippo B) N-acetyl-alpha-glucosaminidase 欠損
(Sanfilippo C) acetyl CoA:alpha-glucosaminide N-acetyltransferase 欠損
(Sanfilippo D) N-acetyl-alpha-glucosamine-6-sulfate sulfatase 欠損
【治療】酵素置換療法が有効との報告はない
【出生前診断】羊水穿刺で

(メモ) 【リソソーム】lysosome《ライソゾーム,水解小体》
 動植物の細胞の細胞質中に含まれる種々の形をした大きさ0.25〜0.8μmの小構造体で, 酸ホスファターゼ, リボヌクレアーゼ, デオキシリボヌクレアーゼ, カテプシンなどの加水分解酵素を含み, 単一膜で囲まれている. 貪食作用などにより外部から取り入れた物質を消化して, アミノ酸や糖, 簡単な有機物に変える. また, ある環境では, 細胞膜を溶融して細胞の自己消化にもあずかる. 酵素による消化活動の過程で, リソソームは, ファゴソームと合体する前の一次リソソームと, 合体後の二次リソソームに分けられる.
(オリジナル) Meyer ら(1958)
(罹患率) 1/24,000
(責任遺伝子) *605270 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH) <17q25.3>
.0001 Sanfilippo syndrome A (252900) [SGSH, ARG245HIS] (dbSNP:rs104894635) (ExAC:rs104894635) (RCV000348775...) (Blanch et al. 1997; Weber et al. 1998)
.0002 Sanfilippo syndrome A [SGSH, ARG74CYS] (dbSNP:rs104894636) (ExAC:rs104894636) (RCV000078354...) (Bunge et al. 1997)
.0003 Sanfilippo syndrome A [SGSH, SER66TRP] (dbSNP:rs104894637) (ExAC:rs104894637) (RCV000255782...) (Di Natale et al. 1998; Di Natale et al. 1999)
.0004 Sanfilippo syndrome A [SGSH, 1-BP DEL, 1091C] (RCV000005419) (Montfort et al. 1998; Chabas et al. 2001)
.0005 Sanfilippo syndrome A [SGSH, ARG150GLN] (dbSNP:rs104894638) (ExAC:rs104894638) (RCV000005420) (Montfort et al. 1998; DiNatale et al. 1998)
.0006 Sanfilippo syndrome A [SGSH, GLU447LYS] (dbSNP:rs104894639) (ExAC:rs104894639) (RCV000005421...) (Blanch et al. 1997)
.0007 Sanfilippo syndrome A [SGSH, 9-BP DEL, NT1307] (RCV000005422) (Blanch et al. 1997)
.0008 Sanfilippo syndrome A [SGSH, 11-BP DEL, NT1284] (RCV000005423) (Blanch et al. 1997; Scott et al. 1995)
.0009 Sanfilippo syndrome A [SGSH, GLU369LYS] (dbSNP:rs104894640) (ExAC:rs104894640) (RCV000078349...) (Di Natale et al. 2003)
.0010 Sanfilippo syndrome A [SGSH, ARG433GLN] (dbSNP:rs104894641) (ExAC:rs104894641) (RCV000153944...) (Di Natale et al. 2003)
.0011 Sanfilippo syndrome A [SGSH, PRO128LEU] (dbSNP:rs104894642) (ExAC:rs104894642) (RCV000005417) (Di Natale et al. 2003)
.0012 Sanfilippo syndrome A [SGSH, ARG206PRO] (dbSNP:rs104894643) (ExAC:rs104894643) (RCV000005425) (Gabrielli et al. 2005)
.0013 Sanfilippo syndrome A, attenuated [SGSH, SER298PRO [dbSNP:rs138504221] (ExAC:rs138504221) (RCV000023412...) (Bunge et al. 1997; Meyer et al. 2008; Valstar et al. 2010)

(ノート)
●(#) は, 表現型が N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH; 605270)をコードする遺伝子の変異が原因のため

The Sanfilippo syndrome, or mucopolysaccharidosis III, is an autosomal recessive lysosomal storage disease due to impaired degradation of heparan sulfate (Esposito et al, 2000). The disorder is characterized by severe central nervous system degeneration, but only mild somatic disease. Onset of clinical features usually occurs between 2 and 6 years; severe neurologic degeneration occurs in most patients between 6 and 10 years of age, and death occurs typically during the second or third decade of life. Type A has been reported (van de Kamp et al., 1981) to be the most severe, with earlier onset and rapid progression of symptoms and shorter survival.

Genetic Heterogeneity of Mucopolysaccharidosis Type III

MPS III includes 4 types, each due to the deficiency of a different enzyme: heparan N-sulfatase (type A); alpha-N-acetylglucosaminidase (type B; 252920); acetyl CoA:alpha-glucosaminide acetyltransferase (type C; 252930); and N-acetylglucosamine 6-sulfatase (type D; 252940).

臨床症状
●4つの酵素的に異なる型が認められているSanfilippo 症候群では, 尿中に heparitin sulfate のみが排泄される
 臨床症状は重度の精神遅滞と比較的軽症の身体症状 (中等度の鉤手と内臓腫大, 角膜混濁や脊椎変化などの骨格変化はほとんどないかない)
 主訴は4-6歳小児での著明な過剰活動, 破壊傾向, 他の行動異常である
●Maroteaux ら(1966) は, 3つの別々の血縁婚が全部で4例の症例をもった1家系を報告した
 骨格のX線所見は比較的軽症で, 椎体骨の両凸と非常に分厚い頭蓋骨である
●Kresse ら(1971) は, 線維芽細胞の共培養によりSanfilippo 症候群の3型を認めた
 A 型は heparan sulfate sulfatase (EC 3.10.1.1.) の欠損をもつ (Kresse and Neufeld, 1972)
●Neufeld (1987) は, 単純化のためこの疾患での酵素欠損は heparan sulfatase とするように示唆した

●Van de Kamp (1979) は, オランダで証明された75例の Sanfilippo 症候群を調べた
 32例はA 型, 18 例は B 型, 12 例は C 型であった
 6例は分類のための酵素検査の前に死亡した
 著者は臨床像は B 型や C 型より A 型でより重症で短命であると結論した
 出生時の頻度は約1 / 24,000 と考えられた
●Van de Kamp ら(1981) は, B 型が経過と認知症が軽, A 型が重症で早期死亡すると繰り返し述べた
 彼らは73例を調べた (A 型36 レオ, B 型23 例, C 型14 例)

●Lindor ら(1994) は, 大多数より軽症の MPS IIIA 型の症状をもつ成人男女同胞2例を記載した
 家系は閉鎖された精神科病棟への入院が必要であった24歳の女性の精神症状のため注目されt
 その時30歳の兄は1年生から特殊クラスで7歳から補聴器を付けていた
 両親に血縁はなく, 母はフランスおよびアイルランド系で, 父はドイツ人系であった
 どちらの沿うほうも著明に粗な顔貌をもっていた

Valstar et al. (2010) retrospectively reviewed the clinical features of 92 patients with MPS IIIA, including 32 living and 60 deceased individuals. There was wide phenotypic variability, and patients could be divided into 3 main groups: a severe, intermediate, and attenuated phenotype. Those with a severe phenotype became completely dependent of care and wheelchair-bound in their teenage years, whereas those with the intermediate phenotype had a slower regression of abilities and could live into adulthood. Those with the attenuated form reached much higher developmental levels and could achieve some speech and walking, lasting well into adulthood. Among the whole cohort, most had normal development in the first year of life, with onset of clinical symptoms at a mean age of 2.5 years. Symptoms included developmental delay, delayed speech development and behavioral problems. Behavioral problems included restlessness, temper tantrums, and crying fits, but these tended to decline with age as neurologic deterioration progressed. Other symptoms included sleeping and hearing problems, recurrent upper airway infections, diarrhea, and epilepsy. The median age at death was 18 years, most commonly due to pneumonia.

診断
●Toone and Applegarth (1988) は, 白血球または線維芽細胞を調べることでヘテロ接合体を証明する酵素学的方法を使った
●British Columbia では, 1952 - 1986 年の間に, 4 例の MPS IIIA が観察された
 頻度は 1 i/n 324,617 生産児 (Lowry ら, 1990)
●Stone ら(1990) は, 55℃でのアッセーではヘテロ接合体保因者は正常と確実に区別できることを発見した
 21例の義務的保因者が12家系で調べられた

●胎盤絨毛と羊水細胞の sulfamidase アッセーで, Kleijer ら(1996) は人工基質と2段階アッセーを使った
 5つの患者妊娠での胎児状態の明瞭な同定と正常児分娩の7つの妊娠が検査の信頼性を確認した
  全ての点でg (35)S-radiolabeled heparinを使ったこれまでの方法よりやりやすかった

臨床管理
●重度の行動障害が, Sanfilippo 症候群の非常に多い特徴である
 本疾患のより困難な問題の1つは管理である
●Robertson ら(1998) は, 通常の治療に抵抗することがわかっている行動改善の試みとして大脳脊髄シャントをした6例の MPS III 患者を記載した
 症状は6人全員で有意に改善した

●Sivakumur and Wraith (1999) は, 骨髄移植は神経症状では証明されなかったが, 予後を良いほうに改善できなかった

●McDowell ら(1993) は, sulfamidase 欠損に匹敵する同胞の1家系でむしろ異なる臨床重症度と疾患進行をもつのを記載した
 これらの症例はカウンセリングでの注意の必要性と, 治療の結果の評価に対照として同胞を使うことの制限を強調した

集団遺伝学

●British Columbia で,1952〜1986年に,4例の MPS IIIA が観察された
 →頻度1/324,617 生産児 (Lowry et al., 1990)

● Nelson et al. (2003) は,多くの確認源を使って,西オーストラリアで1969〜1996年に Sanfilippo 症候群 (全ての型) の頻度を約 1/58,000 生産児とした
 →全部で11例があり,A型5例,B型5例,C型1例であった

Khan et al. (2017) analyzed the epidemiology of the mucopolysaccharidoses in Japan and Switzerland and compared them to similar data from other countries. Data for Japan was collected between 1982 and 2009, and 467 cases with MPS were identified. The combined birth prevalence was 1.53 per 100,000 live births. The highest birth prevalence was 0.84 for MPS II (309900), accounting for 55% of all MPS. MPS I (see 607014), III, and IV (see 253000) accounted for 15%, 16%, and 10%, respectively. MPS VI (253200) and VII (253220) were more rare and accounted for 1.7% and 1.3%, respectively. A retrospective epidemiologic data collection was performed in Switzerland between 1975 and 2008 (34 years), and 41 living MPS patients were identified. The combined birth prevalence was 1.56 per 100,000 live births. The highest birth prevalence was 0.46 for MPS II, accounting for 29% of all MPS. MPS I, III, and IV accounted for 12%, 24%, and 24%, respectively. As seen in the Japanese population, MPS VI and VII were more rare and accounted for 7.3% and 2.4%, respectively. The high birth prevalence of MPS II in Japan was comparable to that seen in other East Asian countries where this MPS accounted for approximately 50% of all forms of MPS. Birth prevalence was also similar in some European countries (Germany, Northern Ireland, Portugal and the Netherlands) although the prevalence of other forms of MPS was also reported to be higher in these countries.

分子遺伝学
●A 型 Sanfilippo 症候群の分子遺伝の論議と N-sulfoglucosamine sulfohydrolase 遺伝子 (SGSH)の疾患を生じるアレルバリアントのリストは 605270 を参照

Genotype/Phenotype Correlations
Valstar et al. (2010) retrospectively reviewed the clinical features of 92 patients with MPS IIIA, including 32 living and 60 deceased individuals. There was wide phenotypic variability that correlated with genotype. In particular, those with 1 or more S298P (605270.0013) mutant alleles had an attenuated phenotype, with a significantly longer preservation of psychomotor functions and a longer survival. The most frequent pathogenic mutations were R245H (605270.0001), Q380R, S66W (605270.0003), and 1080delC, all of which were associated with the classic severe phenotype.

動物モデル
●Fischer ら(1998) は, 2つの大人の針金毛のダックスフントの同腹で sulfamidase 欠損を証明した
 臨床および病理所見はヒト疾患に相当した
 両方の犬は明らかな身体症状のない進行性神経疾患を示した
 3歳時骨盤四肢運動失調がみられ, だんだん1-2年以内に全身性脊髄小脳失調に進行した
 知能は経過全体をとおして正常を維持した
 尿のトルイジンブルースポット試験陽性が両犬でムコ多糖蓄積を示した
  MPS IIIA の診断は heparan sulfate の尿中排泄と組織蓄積および線維芽細胞と肝組織でのsulfamidase 活性低下により確認された

●Aronovich ら(2000) は, Fischer ら(1998)が証明した A 型 Sanfilippo 症候群で分子異常を証明するため, PCR によるアプローチを使って正常なイヌの heparan sulfate sulfamidase 遺伝子と cDNA のヌクレオチド配列を決定した
 コード領域はヒト HSS と89%のアミノ酸配列の相同性を示した
 全てのエクソン-イントロン境界は保存されていた
 著者らは, 3 bp 欠失 (737-739delCCA) を証明した
  患者動物の療法のアレルの246位のスレオニンの喪失となった
 同じ変異は健康な同腹の1つのアレルで発見された
 イヌモデルは本疾患の遺伝子療法の評価で有用にちがいない

●Bhattacharyya et al. (2001) described a spontaneous mouse mutant of MPS IIIa resulting from an asp31-to-asn (D31N) mutation in the murine sulfatase gene. Affected mice die at about 10 months of age exhibiting a distended bladder and hepatosplenomegaly. Brain sections show distended lysosomes, some with typical zebra body morphology, and many containing periodic-acid Schiff positive storage material. Urinalysis revealed an accumulation of heparan sulfate. Assays of a variety of lysosomal hydrolases in brain, liver, and kidney extracts uncovered a specific defect in sulfamidase activity, which was reduced by about 97%.

Hemsley and Hopwood (2005) found that the MPS IIIA mouse developed impaired open-field locomotor activity at 3 weeks of age. Abnormalities in tests of gait, grip strength, and in the assessment of the negative geotaxis response were observable from about 15 weeks of age. Behavioral changes were often detected in male MPS IIIA mice before they appeared in females. The authors postulated that axonal degeneration was responsible for the deficits. The observations provided insight into the chronology of pathologic changes within the murine MPS IIIA brain.

In brain tissue of MPS IIIA mice, Settembre et al. (2008) observed increased autophagosomes resulting from impaired autophagosome-lysosome fusion. Cells showed a decreased ability to degrade aggregation-prone proteins. There was also an accumulation of ubiquitin-positive inclusions and increased numbers of dysfunctional mitochondria. Similar findings were observed in a mouse model of another lysosomal storage disorder, multiple sulfatase deficiency (MSD; 272200). The findings were consistent with these diseases being disorders of autophagy, which may be a common mechanism in neurodegenerative lysosomal storage diseases.

Hassiotis et al. (2014) studied the development of cerebellar pathology in a canine model of MPS3A (Huntaway dog model) and observed that Purkinje cells were present in affected dogs aged up to and including 30.9 months; however, by 40.9 months, only approximately 12% remained, coincident with the onset of clinical signs. Primary and secondary substrate accumulation and inflammation were detected as early as 2.2 months, and axonal spheroids were observed from 4.3 months in deep cerebellar nuclei and later (11.6 months) in cerebellar white matter tracts. Degenerating neurons and apoptotic cells were not observed at any time. Hassiotis et al. (2014) suggested that cell-autonomous mechanisms may contribute to Purkinje cell death in the MPS3A dog.

(ノート2)
●ムコ多糖症 III (MPS III) は, 最初に Meyer ら(1958) により, 後に Meyer ら(1959) と Sanfilippo (1963)により記載された
●本疾患は, 重度の精神遅滞と神経変性が特徴である
 HS の進行性リソソーム蓄積による比較的軽度の MPS の特徴を伴う (Danks DM et al 1972)

●4つの酵素ステップが, HS の正常な分解に必要である
 経路の各々の酵素の欠乏が, MPS III の患者で発見されている
(1) MPS IIIA は, heparan-N-sulfate 活性の欠損による (McDowell GA et al 1993, Scott HS et al 1995)
(2) MPS IIIB は, α-N-acetylglucosaminidase 活性の障害による (O'Brien 1972, Von Figura K et al 1973)
(3) MPS IIIC は, α-N-acetyltransferase 活性の障害による (Klein U et al 1981)
(4) MPS IIID は, α-N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase 活性の障害による (Coppa GV et al 1983)
●MPS IIID の動物モデルが報告されている (Thompson JN et al 1992)
●最も注目することは, 全ての4つの酵素障害は, HS のリソソーム蓄積となり, 表現型的に区別できないことである
●全ての4つのサブタイプは常染色体劣性遺伝である
●MPS III は最も多いムコ多糖症である
 頻度はオランダで約 1/24, 000 である (Poorthuis B et al 1999, Van de Kamp JJP et al 1981)
 北部アイルランドで 1/280, 000 である (Nelson 1997)
 MPS III は軽度の身体表現型のため, 頻度の推定は実際より低いかもしれない
●MPS IIIA は, 米国と英国で最も多い
 MPS IIIB はギリシャで最も多い (Beratis NG et al 1996, Toone JR, Applegarth DA 1988)

●MPS IIIAで欠損する酵素をコードする cDNA の単離, 配列および発現が報告されている
 この遺伝子は 17q25.3 にマップされている (Karageorgos LE et al 1996, Scott HS et al 1995)
 変異解析は, いろんな人種で報告されているので, MPS IIIA の分子診断を促進させ, これらの集団でのヘテロ接合体検査を可能とする (Blanch L et al 1997, Bunge S et al 1997)
 遅発型が記載されている (Beesley CE et al 2000)

●MPS IIIB に関与する酵素である α-N-acetylglucosaminidase 遺伝子はクローニングされ, 17q21 にマップされた
 NAGLU とシンボル化された (Zhao HG et al 1995, Zhao HG et al 1996)
 変異が報告されている (Schmidtchen A et al 1998)
●MPS IIIC は14番染色分体にマップされている
 MPS IIID は 12q14 にマップされている
●遺伝子型-表現型相関が試みられた(Barone R et al 1999, Weber B et al 1999, Zhao HG et al 1998)

顔貌
●若年小児に異常はない
 年長児は MPS I-H に類似する軽度の粗な顔貌を生じうるが, MPS I-H のように顕著とはならない
●約80%の小児は, 軽度の平坦な鼻梁と豊富な粗な頭髪を伴い, 愚鈍な外観をもつ (Rampini 1969)
 軽度の平坦な鼻梁と豊富な粗な頭髪は, 他の形態学的異常のない小児でも, 最も一定してみられる臨床像である
 毛髪は三角型と記載されている (Crump IA, Danks DM 1972)
 または, 横断面で著明な形と色素をもつ (Teschler-Nicola M, Killian W 1982)
●角膜混濁はない

骨格
●身長は, 軽度減少するか, 正常である
●関節運動性は, 肘と膝関節で軽度制限されるかもしれない
●X線では, 後頭部頭蓋骨肥厚, 乳様突起硬化, 卵型の椎体骨, および, 腸骨翼上部の最小限の低形成が最も一定してみられる特徴である (Farriaux JP et al 1974, Langer 1964)
●多発性異骨症は, ゆっくり生じ, 非常に軽症である
 例えば, MPS III の手は正常である

その他
●早期発達は通常正常である
 1-4歳で, 発達は停止し, 不穏, 攻撃性, 注意持続力減少, 睡眠障害などの行動異常が出現する
 攻撃的多動が, 多くの受診する理由である
  多動に続き, 進行性の精神および運動能力の退行が多い
 環境への接触の喪失が, 植物状態に先立って明らかとなる
  痙性両麻痺を伴い, 10-20歳の間に死亡する (Nidiffer FD, Kelly TE 1983)
●MPS IIIA, B と C 患者の臨床経過の比較は, MPS IIIA の患者が, 一般的に Bと C型より重症であることを示す
(Aronovich EL et al 2000, Lindor NM et al 1994, Van de Kamp JJP et al 1981, Van Schrojenstein-de Valk HMJ, van de Kamp JJP 1987, Wraith 1995)
●MPS IIIA は早期発症で, より顕著で, 早期死亡となる
●さらに, 各々のサブタイプでの臨床症状に家系内の差異が知られている
(McDowell GA et al 1993, Van de Kamp JJP et al 1981)
 各々のサブタイプでの遺伝的異質性を生じる異なるアレルバリアントに一致する
●MPS IIID は今日まで10例の臨床症状が報告されている (Jones MZ et al 1997)

●脳の病理研究は, 大脳での HS および ceramide polyhexoside, GM1 ganglioside の著明な蓄積を明らかにした
(Ghatak NR et al 1977, Kurihara M et al 1996)
●難聴が疑われることが多いが, 証明するのが困難である
●肝脾腫は80%以上の患者でみられる
●MPS III の組織化学的および電顕的研究が報告されている
(DelMonte MA et al 1983, Haust MD, Gordon BA 1986, Tamagawa K et al 1985)

口腔
●著明な口腔症状はないようにみえるが, 本疾患の後期では歯膿瘍が主な関心事となる
●髄腔閉塞が1例で報告されている (Webman MS et al 1977)
●舌は大きくないが, 後半に突出するかもしれない

検査
●末梢血リンパ球と, 骨髄のプラズマ細胞と細網組織球の約35%の細胞質で, 粗い顆粒のクラスターがみられる
 顆粒は染色の薄い領域で囲まれることが多い
 封入体はトルイジンブルーで異染性に染まる
●大量の HS (DS はない) が尿に排泄される
 尿中 HS 排泄の増加の証明による本疾患の診断は, トルイジンブルー濾紙試験などでは誤診する可能性があることを知っておくべきである

●各々の MPS III サブタイプの確定診断, 保因者検出, および胎盤絨毛または培養羊水細胞での出生前診断は, 酵素活性欠損の証明により可能である
(Di Natale P et al 1991, Kleijer WJ et al 1996, Matalon R et al 1988, Nowakowski RW et al 1989, Toone JR, Applegarth DA 1988)
●イヌのモデルがAronovich et al (2000)により報告されている

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2015/07/13 SNP
2017/01/20 RCV
2018/05/30 ノート/文献追加