疾患詳細

疾患詳細



Nagaoka, U.; Takashima, M.; Ishikawa, K.; Yoshizawa, K.; Yoshizawa, T.; Ishikawa, M.; Yamawaki, T.; Shoji, S.; Mizusawa, H. : A gene on SCA4 locus causes dominantly inherited pure cerebellar ataxia. Neurology 54: 1971-1975, 2000

#117210
Spinocerebellar ataxia 31 (SCA31)
(Spinocerebellar ataxia, 16q22-linked)

脊髄小脳性運動失調31
(脊髄小脳性運動失調, 16q22連鎖性)
指定難病18 脊髄小脳変性症(多系統萎縮症を除く)
小児慢性特定疾病 神53 脊髄小脳変性症

責任遺伝子:612051 Brain-expressed, associated with NEDD4,1 (BEAN1) <16q21>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Cerebellar atrophy (小脳萎縮) [HP:0001272] [16013]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Gait ataxia (歩行失調) [HP:0002066] [028]
 
 <30%-79%>
 Gaze-evoked horizontal nystagmus (注視誘発性水平性眼振) [HP:0007979] [06609]
 Hyporeflexia (低反射) [HP:0001265] [0242]
 Late onset (遅発) [HP:0003584]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 
 <5%-29%>
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Hyperactive deep tendon reflexes (深部腱反射亢進) [HP:0006801] [0241]
 Impaired vibratory sensation (振動覚障害) [HP:0002495] [02511]
 Sensorineural hearing impairment (感音難聴) [HP:0000407] [0910]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 Tremor (振戦) [HP:0001337] [02604]
 
 
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Limb ataxia (四肢運動失調) [HP:0002070] [028]

(UR-DBMS)
【神経】小脳失調, 緩徐進行性
 構音障害
 運動失調
 四肢失調
 小脳 Purkinje 細胞の変性
【眼】注視誘発性水平性眼振 (常ではない)
【耳】難聴, 遅発性感音性, 軽度ないし中等度 (よりまれ)
【X線】小脳萎縮
【その他】遅発性成人発症 (55歳以後)
 早期発症はまれ

<指定難病> 脊髄小脳変性症 (多系統萎縮症を除く)
1.概要
 脊髄小脳変性症とは, 運動失調あるいは痙性対麻痺を主症状とし, 原因が, 感染症, 中毒, 腫瘍, 栄養素の欠乏, 奇形, 血管障害, 自己免疫性疾患等によらない疾患の総称である。遺伝性と孤発性に大別される。
 臨床的には小脳性の運動失調症候あるいは痙性対麻痺を主体とする。いずれも小脳症状のみが目立つもの(純粋小脳型)と, 小脳以外の病変, 症状が目立つもの(多系統障害型)に大別される。劣性遺伝性の一部で後索性の運動失調症候を示すものがある。同じく, 緩慢進行性の痙性対麻痺を主徴とする疾患群においては, 臨床的に痙性対麻痺を主症候とする病型(純粋型)と, 他の系統障害の症候を伴う病型(複合型)に区別される。
2.原因
 平成15年の「運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班」(研究代表者, 辻省次)での解析結果では, 脊髄小脳変性症の67.2%が孤発性で, 27%が常染色体優性遺伝性, 1.8%が常染色体劣性遺伝性, 残りが「その他」と「痙性対麻痺」であった。
 孤発性のものの大多数は多系統萎縮症であり, その詳細は多系統萎縮症の項目を参照されたい。残りが小脳症候のみが目立つ皮質性小脳萎縮症であり, アルコール, 薬物, 腫瘍, 炎症, 血管障害などによる2次性の小脳失調症との鑑別が重要である。
 遺伝性の場合は, 多くは優性遺伝性である。少数の常染色体劣性遺伝性, まれにX染色体遺伝性のものが存在する。このうち, 我が国で頻度が高い遺伝性脊髄小脳変性症は, SCA3(脊髄小脳失調症3型, マシャド・ジョセフ病), SCA6, SCA31, DRPLA(歯状核赤核淡蒼球萎縮症)である。
 優性遺伝性のSCA1, 2, 3, 6, 7, 17, DRPLAでは, 原因遺伝子の翻訳領域におけるCAGという3塩基の繰り返し配列が異常に伸長することにより発症する。CAG繰り返し配列は, アミノ酸としてはグルタミンとなるため, 本症は異常に伸長したグルタミン鎖が原因であると考えられる。他に同様にグルタミン鎖の異常伸長を示すハンチントン病, 球脊髄性筋萎縮症と併せて, ポリグルタミン病と総称される。
 また, 優性遺伝性のSCA8, 10, 31, 36は遺伝子の非翻訳領域にある3~6塩基繰り返し配列の異常な増大によって起こる。脆弱X関連振戦/運動失調症候群(FXTAS)も同様の機序で起きる疾患で, 運動失調症を呈する。これらの疾患群は, 「非翻訳リピート病」とも呼ばれ, 繰り返し配列の部分が転写されRNAとなって病態を起こすと考えられている。
 一方, 繰り返し配列ではなく, 遺伝子の点変異や欠失などの静的変異で起きる疾患も多数同定された。優性遺伝性のSCA5, 14, 15, 劣性遺伝性の「眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性運動失調症」などがその例である。この中に分類される疾患は多数あり, 今後も増えることが予想される。
 この他に, 発作性に運動失調症状を呈する疾患群がある。現在, 脊髄小脳変性症の研究は進んでいるが発病や進行を阻止できる根治的治療法の開発につながる病態機序はまだ明らかになっていない。なお, ミトコンドリア病やプリオン病では脊髄小脳変性症と臨床診断されることがあるため注意を要する。
3.症状
 症候は失調症候を主体とするが, 付随する周辺症候は病型ごとに異なる。優性遺伝性の脊髄小脳変性症は, 症候が小脳症候に限局する型(純粋小脳型)と, パーキンソニズム, 末梢神経障害, 錐体路症候などを合併する型(多系統障害型)に臨床的に大別される。孤発性の大部分は, 前述したように多系統萎縮症であるが, 残りが純粋小脳型の皮質性小脳萎縮症である。劣性遺伝性の多くは多系統障害型であり, 後索障害を伴う場合がある。一般的に小脳症候に限局する型の方が予後は良い。またSCA6や反復発作性失調症などで, 症候の一過性の増悪と寛解を認める場合がある。SCA7は網膜黄斑変性を伴うことが多い。DRPLAの若年発症例は進行性ミオクロニー発作の病像を呈する。家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患の場合は本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。
4.治療法
 純粋小脳型では, 小脳性運動失調に対しても, 集中的なリハビリテーションの効果があることが示唆されている。バランス, 歩行など, 個々人のADLに添ったリハビリテーションメニューを組む必要がある。リハビリテーションの効果は, 終了後もしばらく持続する。
 薬物療法としては, 失調症状全般に甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)やTRH誘導体が使われる。
 疾患ごとの症状に対して対症的に使われる薬剤がある。有痛性筋痙攣に対する塩酸メキシレチン, 反復発作性の失調症状, めまい症状に対するアセタゾラミド等が挙げられる。
 ポリグルタミン病に関しては, ポリグルタミン鎖又はそれが影響を及ぼす蛋白質や細胞機能不全をターゲットとした治療薬の開発が試みられているが, 現在のところ, 有効性があるものはない。
5.予後
予後は, 病型により大きく異なる。またポリグルタミン病は症例の遺伝子型の影響を受ける。



<指定難病診断基準>
Definite, Probable を対象とする。

【主要項目】
脊髄小脳変性症は,運動失調を主要症候とする神経変性疾患の総称であり, 臨床,病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。臨床的には以下の特徴を有する。
 ① 小脳性ないしは後索性の運動失調を主要症候とする。
 ② 徐々に発病し,経過は緩徐進行性である。
 ③ 病型によっては遺伝性を示す。その場合,常染色体優性遺伝性であることが多いが,常染色体劣性遺伝性の場合もある。
 ④ その他の症候として,錐体路症候,パーキンソニズム,自律神経症候,末梢神経症候,高次脳機能障害などを示すものがある。
 ⑤ 頭部の MRI や X 線 CT にて,小脳や脳幹の萎縮を認めることが多いが,病型や時期によっては大脳基底核病変や大脳皮質の萎縮などを認めることもある。
 ⑥ 以下の原因による 2 次性脊髄小脳失調症を鑑別する:
 脳血管障害, 腫瘍, アルコール中毒, ビタミンB1・B12・葉酸欠乏, 薬剤性(フェニトインなど), 炎症[神経梅毒, 多発性硬化症, 傍腫瘍性小脳炎, 免疫介在性小脳炎(橋本脳症, シェーグレン症候群, グルテン失調症, 抗GAD抗体小脳炎)], 甲状腺機能低下症, 低セルロプラスミン血症, 脳腱黄色腫症, ミトコンドリア病, 二次性痙性対麻痺(脊柱疾患に伴うミエロパチー, 脊髄の占拠性病変に伴うミエロパチー, 多発性硬化症, 視神経脊髄炎, 脊髄炎, HTLV-I関連ミエロパチー, アルコール性ミエロパチー, 副腎ミエロニューロパチーなど。

診断のカテゴリー
 •Definite:脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症候と経過があり, 遺伝子診断か神経病理学的診断がなされている場合。
 • Probable:
 (1)脊髄小脳変性症に合致する症候があり, 診断基準の主要項目①②⑤及び⑥を満たす場合, 若しくは痙性対麻痺に合致する症候があり, 主要項目①②及び⑥を満たす場合。
 又は
 (2)当該患者本人に脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症状があり, かつその家系内の他の発症者と同一とみなされる場合(遺伝子診断がなされていない場合も含む。)。
 • Possible:
 脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症候があり, 診断基準の主要項目①②⑤を満たす, 又は痙性対麻痺に合致する症候があり, 主要項目①②を満たすが, ⑥が除外できない場合。

<小児慢性特定疾病> 神53 脊髄小脳変性症
概念・定義
脊髄小脳変性症とは, 運動失調を主症状とし, 原因が, 感染症, 中毒, 腫瘍, 栄養素の欠乏, 奇形, 血管障害, 自己免疫性疾患等によらない疾患の総称である。

臨床的には小脳性の運動失調症状を主体とする。遺伝性と孤発性に大別され, 何れも小脳症状のみがめだつもの(純粋小脳型)と, 小脳以外の病変, 症状が目立つ物(非純粋小脳型)に大別される。劣性遺伝性の一部で後索性の運動失調症状を示すものがある。
疫学
全国で約3万人の患者がいると推定される。その2/3が孤発性, 1/3が遺伝性である。遺伝性の中ではMachado-Joseph病(MJD/SCA3), SCA6, SCA31, DRPLAの頻度が高い。その他, SCA1, 2, 7, 8, 14, 15等が知られている。(下図 平成15年 日本神経学会総会 本邦に於ける脊髄小脳変性症のpopulation based 前向き臨床研究による自然歴の把握 運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班 研究代表者 辻省次 より)。

下に示す遺伝性SCDの内訳(図 我が国における脊髄小脳変性症の疫学) はSCA31の遺伝子が同定される以前の物で, 遺伝性の「その他」の多くはSCA31と考えられる。しかし, まだ原因遺伝子が未同定の遺伝性SCAが10~20%内外存在すると考えられる。劣性遺伝性の脊髄小脳変性症は本邦では少ない。その中では“眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性運動失調症(EAOH/AOA1)の頻度が比較的高い。小児発症型の劣性遺伝性では純粋小脳型を示すことは少なく, 他の随伴症状を伴うことが多い。欧米ではこの範疇に入る疾患としてフルードライヒ失調症の頻度が高く有名であるが, 本邦では本疾患の患者さんはいらっしゃらない。本邦でフリードライヒ失調症と考えられていたものの多くはEAOH/AOA1と考えられている。一方, 成人発症例の劣性遺伝性では純粋小脳型を示す例がある。
病因
孤発性のものの大多数は多系統萎縮症であり, その詳細は多系統萎縮症の項目を参照されたい。一部小脳症状に限局した小脳皮質萎縮症がある。アルコール多飲や, 腫瘍に伴って失調症状を示すことがある。若年者で一過性の小脳炎の存在も知られている。
遺伝性の場合は, 多くは優性遺伝性である。一部劣性遺伝性, 母系遺伝性, 希にX染色体遺伝性の物が存在する。

優性遺伝性のSCA1, 2, 3, 6, 7, 17, DRPLAでは, 原因遺伝子の中のCAGという3塩基の繰り返し配列が増大することによりおこる。本症の遺伝子診断は, この繰り返し数の長さにて診断している。各々の正常繰り返し数の上限の目安はSCA1 39, SCA2 32, MJD/SCA3 40, SCA6 18, SCA17 42, DRPLA 36 である。これを超えた場合, 疾患の可能性を考えるが, この周辺のリピート長の場合, 真に現在の病態に寄与しているかについては, 臨床症状を加味し, 慎重に診断する。

CAG繰り返し配列は, アミノ酸としてはグルタミンとなるため, 本症は異常に増大したグルタミン鎖が原因であると考えられる。他に同様にグルタミン鎖の増大を示す, ハンチントン舞踏病, 球脊髄性筋萎縮症と併せて, ポリグルタミン病と総称する。

増大したポリグルタミン鎖によって作られる凝集体が, 細胞内に認められる。この事から増大ポリグルタミン鎖の凝集体の易形成性が, 直接, もしくは間接的に細胞毒性を持つと考えられている。現在は, 凝集体そのものは, むしろ防御的で, それが形成される前の多量体が神経細胞への毒性を持つとする説が強い。
細胞毒性は増大ポリグルタミン鎖により, 他の蛋白質の機能が障害され引き起こされるという機序が唱えられている。しかし, その詳しい機序については諸説があり結論がついていない。発病や進行を阻止できる根治的な治療方法の開発につながる病態機序はまだ明らかになっていない。しかし, 病態機序に基づいた疾患の根本治療を目指す研究が活発に行われている
症状
症状は失調症状を認めるが, 周辺症状は各病型毎に異なる。優性遺伝性の脊髄小脳変性症は, 症状が小脳症状に限局する型(純粋小脳型,autosomal dominant cerebellar ataxia type III : ADCA type III)と, その他の錐体外路症状, 末梢神経障害, 錐体路症状などを合併する型(非純粋小脳型,ADCA type I)に臨床的に大別される。孤発性の物は, 前述したように大多数が多系統萎縮症であるが, 一部純粋小脳型の小脳皮質萎縮症がある。劣性遺伝性の多くは非純粋小脳型で有り, 後索障害を伴う場合が多い。一般的に小脳症状に限局する型の方が予後は良い。またSCA6や周期性失調症などで, 症状の一過性の増悪と寛解を認める場合がある。

非純粋小脳型では, 画像状の萎縮と症状に乖離が認められる場合もある。一般に非純粋小脳型のポリグルタミン病では, 高齢であるほど, リピート長が長いほど画像上の萎縮が目立つ。またその変化も小脳に限局せず脳幹にも及ぶ。このため, 若年者で発症時に, 画像上の変化が目立たない例や, 高齢者で症状に比して萎縮が強い場合などもあることもある。特にMJD/SCA3の高齢発症者は, 一見, 症状が小脳に限局している印象を与えることがある。

非純粋小脳型では頻度からMJD/SCA3, 1, 2を考える。SCA2はゆっくりとした滑動性眼球運動, MJD/SCA3は初期から目立つ姿勢反射障害や, 上方視制限が特徴である。しかし, リピートの長さや, 年齢により症状は多様である。若年発症例および進行例において, 各々の疾患に特徴的な症候が現れやすい。

純粋小脳型ではSCA6, 31を中心に考える。これらは画像上も初期から小脳に限局した萎縮を認める。

SCA7は網膜色素変性症を伴うことが多い。SCA8,SCA17 は極めて臨床症状が多様で有る。

下記に, 遺伝性のSCAの診断フローチャートを提示する (図あり)。家族歴が明瞭で無い場合でもSCA31, SCA8, MJD/SCA3等は可能性がある。この様な家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患で有り, 本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。

各疾患について病型毎の診断基準案を本稿の終わりに列挙する。またより詳しい情報はGenereviews(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/)にて入手可能である。

ポリグルタミン病では, CAG繰り返し配列の長さと, 発症年齢に負の相関があり, 一般にリピート数が長いほど若年で発症し, 重症となる傾向にある。ポリグルタミン病は, SCA6を除き, 家系内でも症状が多彩で有り, 世代を経る毎に重症化する傾向(表現促進現象)を認める。

脊髄小脳変性症の遺伝子診断は保険適応となっていない。ポリグルタミン鎖の増大に関する遺伝子診断は, 民間検査機関, もしくは一部の大学病院などで行っている。塩基配列解析を必要とするような疾患の遺伝子診断は行っているところが極めて少ない。これらの診断は, 各研究機関(Gentests http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/ で海外の研究機関を紹介している)に問い合わせる。

失調症状の変遷の記載方法としてはICARS, SARA, UMSARSというスケールが用いられる(SARA日本語版PDF, UMSARS日本語版PDF)。またMSAのQOLのスケールもある(MSAのQOL PDF)。ICARASの抜粋が臨床調査個人票に用いられており, この項目のみでも, 経過をよく反映する。

SCA7は網膜色素変性症を伴うことが多い。SCA8,SCA17 は極めて臨床症状が多様で有る。

下記に, 遺伝性のSCAの診断フローチャートを提示する。家族歴が明瞭で無い場合でもSCA31, SCA8, MJD/SCA3等は可能性がある。この様な家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患で有り, 本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。

SCA病型の特徴
14) SCA31(旧病名:16q-ADCA) (東京医科歯科大学 神経内科 石川欽也, 水澤英洋)
(1)発症年齢  
(ア)50~70歳代(平均発症年齢は55歳から60歳程度) 
注)40歳代などでの若年発症例もある。
(2)臨床症状 
(ア)基本的には小脳性神経障害に限定される.すなわち, 歩行障害などの体幹失調, 構音障害, 四肢協調運動障害, 筋トーヌス低下, 注視方向性眼振が主体である。注視方向性眼振はSCA6より目立たない傾向がある。 
(イ)腱反射は様々で, 通常は正常であるが, 軽度亢進から低下まである。 
(ウ)Babinski徴候は原則陰性。陽性の場合は, 頸椎症や脳血管障害などの合併症の除外を要す。 
(エ)感覚障害はないか, 在っても軽度の振動覚低下を認める程度である。 
(オ)少数, 認知症やパーキンソニズムを合併した患者が存在するが, 高齢のため「合併」した可能性がある。 
(カ)眼球運動制限, 筋力低下, 筋萎縮などは見られない。 
(キ)聴力低下を合併することがある。
(3)検査所見 
(ア)頭部MRI:小脳虫部上面を中心とする萎縮。進行した症例では半球側にも萎縮が及ぶ。 
(イ)聴力検査で, 加齢の影響を超えた異常を認めることがある。
(4)診断方法 
(ア)SCA31の伸長挿入をPCRで確認する。 
(イ)PCR産物の内部配列にTGGAAリピートが存在することを確認する。ただし, テクニカルに困難な面があり, (ウ)で代用可能。 
(ウ)SCA31に強い連鎖不平衡を示すpuratrophin-1遺伝子-16C<T異常を確認する(SCA31患者の99%以上で認める)。 
理由:(ア)のPCRによる伸長挿入の確認だけでは, TGGAAリピートを有さない稀な健常伸長アレルを捉える可能性があり, 誤診の危険性が残る。このため, (イ)を行うか, 遥かに簡便な(ウ)puratrophin-1遺伝子-16C<T異常を確認することが望ましい。
(5)本疾患を疑う場合の重要な点 
(ア)高齢発症型の純粋小脳失調。 
(イ)家族歴がない場合も, 否定できない。
治療
純粋小脳型では, 小脳性運動失調に対しても, 集中的なリハビリテーションの効果があることが示唆されている。バランス, 歩行など, 個々人のADLに添ったリハビリテーションメニューを組む必要がある。リハビリテーションの効果は, 終了後しばらく持続する。

薬物療法としては, 失調症状全般にセレジスト®(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体)が使われる。本薬剤の有効性が確かめられたモデルマウスの一つはSCA6や片頭痛を伴う失調症の原因遺伝子であるカルシウムチャネル(CACNA1A)の点変異マウスである。しかし, 実際の使用経験では, 本薬剤の効果に病型毎の明確な差は報告されていない。

疾患毎の症状に対して対症的に使われる薬剤がある。MJD/SCA3の有痛性筋痙攣に対する塩酸メキシレチン, SCA6などの周期性の失調症状, めまい症状に対するアセタゾラミド等が挙げられる。
ポリグルタミン病に関しては, ポリグルタミン鎖, もしくはそれが影響を及ぼす蛋白質や細胞機能不全をターゲットとした治療薬の開発が試みられているが, 現在の所, 有効性があるものはない。 

予後
予後は, 病型により大きく異なる。またポリグルタミン病は症例の遺伝子型の影響を受ける。

下図(平成15年 日本神経学会総会 本邦に於ける脊髄小脳変性症のpopulation based 前向き臨床研究による自然歴の把握 運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班 研究代表者 辻省次 より)

診断方法
成人に準じる

【主要項目】
脊髄小脳変性症は, 運動失調を主要症候とする原因不明の神経変性疾患の総称であり, 臨床, 病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。 臨床的には以下の特徴を有する。

1. 小脳性ないしは後索性の運動失調を主要症候とする。
2. 徐々に発病し, 経過は緩徐進行性である。
3. 病型によっては遺伝性を示す。その場合, 常染色体優性遺伝性であることが多いが, 常染色体劣性遺伝性の場合もある。
4. その他の症候として, 錐体路徴候, 錐体外路徴候, 自律神経症状, 末梢神経症状, 高次脳機能障害などを示すものがある。
5. 頭部のMRI やX 線CT にて, 小脳や脳幹の萎縮を認めることが多く, 大脳基底核病変を認めることもある。
6. 脳血管障害, 炎症, 腫瘍, 多発性硬化症, 薬物中毒, 甲状腺機能低下症など二次性の運動失調症を否定できる。

当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合

(Responsible gene) *612051 Brain-expressed, associated with NEDD4,1 (BEAN1) <16q21>
.0001 Spinocerebellar ataxia 31 (117210) [BEAN1, 2.5- TO 3.8-KB INS] (RCV000000769) (Sato et al. 2009)

*BEAN1 (Brain Expressed Associated With NEDD4 1)
 Genome size 66,235 bp, 259 aa, 28626 Da
 (BEAN1-201) Exons: 4, Coding exons: 2, Transcript length: 2,160 bps, Translation length: 150 residues
● ubiquitin-protein ligases ファミリーのメンバーであるNEDD4と相互作用するいくつかのタンパクの1つをコードする
 これらのタンパクは共通して PY motifs をもつ
 → NEDD4の WW domains と結合する
 NEDD4 は発生的に調節されており,胎芽組織で高度に発現される

(Note)
●(#) は,脊髄小脳変性症31 (SCA31) は,16q21 の BEAN 遺伝子 (BEAN1; 612051) のイントロン内に (TGGAA)n を含む pentanucleotide リピートを含む 2.5- to 3.8-kb挿入が原因だという証拠のため

●常染色体優性脊髄小脳変性症の考案は SCA1 (164400)を参照

●SCA4 with sensory axonal neuropathy (600223)も参照
 →同じく 16qにマップされるが異なる表現型をもつ

臨床症状
●Nagaoka et al. (2000) は,Harding (1982)による臨床分類で常染色体優性小脳失調症 III 型と呼ばれた純粋型小脳症候群をもつ日本人6家系を報告した
 発症の平均年齢は 55.9 歳であった (45 〜 72 歳)
 患者は,歩行失調,小脳性構音障害,四肢失調,筋緊張低下および水平性注視眼振をもっていた
 85歳の1例を除く全例で感覚は正常だった
 錐体路症状はなかった
 MRI は小脳萎縮を示した
 Nagaoka et al. (2000) は,彼らの家系の表現型は Gardner et al. (1994)により報告された家系での感覚ニューロパチーを伴うSCA4とは異なると述べた

Ishikawa et al. (2005) found that 6 of 14 (42.9%) families with pure cerebellar ataxia similar to that described by Nagaoka et al. (2000) developed audiologic evidence of mild to moderate bilateral sensorineural hearing loss, which may or may not have been related to the cerebellar ataxia.

Owada et al. (2005) reported a 5-generation Japanese kindred in which multiple members had autosomal dominant pure cerebellar ataxia. The average age at onset was 52.1 years, although 2 patients had onset before age 20 years. Clinical features were consistent with a pure cerebellar syndrome, including truncal ataxia, limb ataxia, dysarthria, and reduced muscle tone. Tendon reflexes were normal but reduced at the ankles in 29% of patients. Gaze nystagmus was not obvious, and there were no signs of peripheral nerve involvement. Six of 7 patients examined also had hearing impairment of cochlear origin. Neuropathologic examination of 1 patient showed moderate cerebellar atrophy with Purkinje cell degeneration, abnormal dendrites, and somatic sprouts of Purkinje cells. Some degenerating Purkinje cells were surrounded by synaptophysin (SYP; 313475)-immunoreactive amorphous material containing calbindin (CALB1; 114050)- and ubiquitin (UBB; 191339)-positive granules.

Ouyang et al. (2006) reported 20 patients from 9 Japanese families with 16q-linked ataxia, as well as 2 patients with sporadic disease. The most common clinical features included late age at onset (mean 62 years), gait ataxia, dysarthria, nystagmus, and cerebellar atrophy. Less common features included hearing loss, tremor, brisk tendon reflexes, and decreased vibration sense. Affected members of 1 family showed spasticity without extensor plantar responses. All patients had a -16C-T variation in the PLEKHG4 gene (609526.0001), but this was later excluded as the molecular cause of the disorder (Amino et al., 2007 and Sato et al., 2009).

Hirano et al. (2009) reported 45 heterozygous patients and 4 homozygous Japanese patients with SCA31, as defined by presence of the -16C-T linkage marker in the PLEKHG4 gene. One of the homozygous patients was born of consanguineous parents, both of whom had a history of ataxia. Three of the homozygous patients were sibs. Their mother reported a history of ataxia, but their father did not. Although the age of onset of homozygous patients was similar to heterozygous patients overall (59.3 years), the disease onset tended to be earlier for homozygous patients within each family. Common clinical features overall included late-onset pure cerebellar ataxia with brisk reflexes. Hearing loss was variable. Among a larger cohort of 116 Japanese families with ataxia, the overall prevalence of SCA31 was 27% in South Kyushu and Okinawa, which was higher than any other form of ataxia. The prevalence of SCA31 was highest in the Miyazaki (65%) and Kagoshima (24.6%) districts.

MAPPING

Nagaoka et al. (2000) mapped a locus responsible for what they characterized as a form of pure autosomal dominant cerebellar ataxia to chromosome 16q where the SCA4 locus had been mapped by Gardner et al. (1994).

Li et al. (2003) identified new polymorphic markers in the critical region of mapping. By typing these markers on 8 Japanese families with ADCA type III, including those reported by Nagaoka et al. (2000), they found that a common 'founder' haplotype was seen in a restricted area of 16q22.1.

By linkage analysis of 4 families from southern Japan with pure cerebellar ataxia, Hirano et al. (2004) refined the candidate disease locus to a 1.25-Mb interval between markers 17msm and CTTT01 on chromosome 16q22.1 (maximum 2-point lod score of 6.01 at D16S3141). Haplotype analysis suggested a founder effect for all 4 families.

▼ Molecular Genetics
2.5- to 3.8-kb Insertion Containing Pentanucleotide Repeats Including (TGAAA)n on Chromosome 16q21-q22
By Southern blot analysis of a 900-kb critical region on chromosome 16q21-q22, followed by sequencing analysis, Sato et al. (2009) identified 2.5- to 3.8-kb insertions (612051.0001) in all 160 affected individuals from 98 families with SCA31, including 1 family reported by Amino et al. (2007). PCR amplification followed by sequencing showed that the insertion consisted of a preceding TCAC sequence followed by 3 pentanucleotide repeat components (TGGAA)n, (TAGAA)n, and (TAAAA)n in all patients tested. In a homozygous patient from whom the 900-kb critical region was derived, the authors found a (TGGAA)n sequence of greater than 110 repeats and a (TAAAATAGAA)n sequence of greater 112 repeats, both of which were too long to be read through. The (TGGAA)n and (TAAAATAGAA)n sequences were separated by a bridging sequence and (TAGAA)46. The insertions were located in introns of the BEAN (612051) and TK2 (188250) genes, which are on opposite strands and transcribed in opposite directions. These insertions were not identified in 99.77% of 800 Japanese and 60 American chromosomes, or in individuals with SCA4 (600223). However, 2 (0.23%) of 860 control chromosomes did carry similar smaller 1.5- or 2.0-kb insertions without (TGGAA)n sequences. Sato et al. (2009) concluded that the insertions in SCA31 patients exerted their toxicity either because of their length or the (TGGAA)n sequence, or because of both. The length of the SCA31 insertion was inversely correlated with the age at disease onset. Further analysis showed that the insertion site was identical for all insertions and was located at an Alu sequence. A single-nucleotide change in an intron of the TK2 gene segregated with SCA31 but was not considered to be pathogenic. The repeat insertions did not appear to cause splicing abnormalities or alterations in the expression levels of BEAN, TK2, or other nearby genes. Sato et al. (2009) demonstrated that the insertion transcribed in the direction of BEAN formed RNA foci in approximately 30 to 50% of Purkinje cell nuclei from SCA31 patients but not in cells from controls. RNA foci were not observed for antisense probes corresponding to TK2 transcripts in SCA31 or control brains. The splicing factors SFRS1 (600812) and SFRS9 (601943) were found to directly bind to (UGGAA)n, the transcribed sequence of (TGGAA)n, in vitro. In silico analysis showed that (TGGAA)n was abundant in centromeres of several human chromosomes, suggesting a role in heterochromatin or chromosomal structure.

Exclusion of Mutations in PLEKHG4 As Causative
In affected patients from 52 unrelated Japanese families with a pure form of cerebellar ataxia mapping to chromosome 16q, Ishikawa et al. (2005) identified a heterozygous variation in the PLEKHG4 gene (-16C-T; 609526.0001). One of the families was reported by Owada et al. (2005). Ohata et al. (2006) identified the -16C-T transition in the PLEKHG4 gene in 63 patients from 51 Japanese families with cerebellar ataxia. All families were from Nagano prefecture, which is relatively isolated by steep mountains, and 49 of the families shared a common haplotype. The phenotype was homogeneous, with adult onset and pure cerebellar ataxia without additional symptoms. However, 1 affected patient did not carry the -16C-T transition, even though her affected family members did have the change. In addition, this patient shared only a narrow part of the common haplotype, including a region centromeric to the -16C-T transition, suggesting that a true pathogenic mutation may be present in a different gene.

Amino et al. (2007) identified a Japanese family with autosomal dominant cerebellar ataxia linked to chromosome 16q who did not have the -16C-T transition, but carried the common haplotype centromeric to the PLEKHG4 gene identified in the patient reported by Ohata et al. (2006) who also did not carry the common -16C-T change. The findings redefined the disease locus to a 900-kb region between a polymorphism, which they called SNP04 that is centromeric to the PLEKHG4 gene, and the -16C-T transition. Sato et al. (2009) also stated that the -16C-T transition is in strong linkage disequilibrium with this disorder, but is not causative.

▼ Population Genetics
In a nationwide survey of Japanese patients, Hirayama et al. (1994) estimated the prevalence of all forms of spinocerebellar degeneration to be 4.53 per 100,000. Of these, 7.5% were estimated to have pure cerebellar ataxia, with onset after young adulthood. Cerebellar atrophy was appreciable on brain imaging.

Ouyang et al. (2006) estimated that 16q-linked ADCA is the third most common form in Japan, after MJD (109150) and SCA6 (183086).

Among 113 Japanese families from the island of Hokkaido with autosomal dominant SCA, Basri et al. (2007) found that SCA6 was the most common form of the disorder, identified in 35 (31%) families. Thirty (27%) families had SCA3, 11 (10%) had SCA1, and 10 (9%) had 16q22-linked SCA. The specific disorder could not be identified in 16 (14%) families.

▼ History
Familial forms of pure cerebellar ataxia have been reported (see, e.g., Harding, 1982; Hoffman et al., 1970; Frontali et al., 1992).

(文献)
(1) Hoffman, P. M.; Stuart, W. H.; Earle, K. M.; Brody, J. A. : Hereditary cerebello-olivary degeneration of late onset. Neurology 20: 400 only, 1970
(2) Harding, A. E. : The clinical features and classification of the late onset autosomal dominant cerebellar ataxias: a study of 11 families, including descendants of 'the Drew family of Walworth.'. Brain 105: 1-28, 1982
(3) Frontali, M.; Spadaro, M.; Giunti, P.; Bianco, F.; Jodice, C.; Persichetti, F.; Colazza, G. B.; Lulli, P.; Terrenato, L.; Morocutti, C. : Autosomal dominant pure cerebellar ataxia: neurological and genetic study. Brain 115: 1647-1654, 1992
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2010/01/22
2010/12/23
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2020/01/30 SNP