疾患詳細

疾患詳細



軽度の Hurler 様顔貌, 鷲手; 粗い骨稜の手の骨, 小さな近位の手根骨, 不規則な遠位橈骨と尺骨; 腸骨および大腿骨頭,頸部の低形成 (Copyright Oxford Univ. Press)

#252600
Mucolipidosis III alpha/beta
(ML IIIA, alpha/beta)
(Mucolipidosis IIIA; ML IIIA)
(Mucolipidosis III; ML III)
(Pseudo-Hurler polydystrophy, included)
(Mucolipidosis III alpha/beta, atypical, included)

ムコリピドーシス III α/β
(ムコリピドーシス IIIA)
(ムコリピドーシス III)
(偽Hurler ポリジストロフィー)
(ムコリピドーシス III α/β, 非典型的, 含む)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代96 ムコリピドーシスⅢ型

責任遺伝子:607840 N-acetylglucosamin-2-phosphotransferase, alpha/beta subunits (GNPTAB) <12q23.2>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal form of the vertebral bodies (椎体骨異常) [HP:0003312] [1615]
 Cognitive impairment (認知障害) [HP:0100543] [0123]
 Craniofacial hyperostosis (頭蓋顔面過骨症) [HP:0004493] [160016]
 Hearing abnormality (聴覚異常) [HP:0000364] [091]
 Hypoplastic inferior ilia (下部腸骨低形成) [HP:0008821] [1142]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Large iliac wings (大きな腸骨翼) [HP:0008818] [1142]
 Prominent occiput (目立つ後頭部) [HP:0000269] [03015]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 
 <30%-79%>
 Acne (ニキビ) [HP:0001061] [18000]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Hyperlordosis (前弯) [HP:0003307] [161501]
 Inguinal hernia (鼠径ヘルニア) [HP:0000023] [1201]
 
 <5%-29%>
 Abnormal aortic valve morphology (大動脈弁形態異常) [HP:0001646] [1120]
 Cleft palate (口蓋裂) [HP:0000175] [0820]
 Fatigue (疲労) [HP:0012378] [01410]
 Reduced bone mineral density (骨濃度減少) [HP:0004349] [160015]
 
 
 Aortic regurgitation (大動脈弁逆流) [HP:0001659] [1120]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Broad ribs (幅広い肋骨) [HP:0000885] [16121]
 Carpal bone hypoplasia (手根骨低形成) [HP:0001498] [16031]
 Constrictive median neuropathy (拘束性正中神経症) [HP:0012185] [0204]
 Craniosynostosis (頭蓋骨縫合早期癒合) [HP:0001363] [0330]
 Deficiency of N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase ( N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase 欠乏) [HP:0003264]
 Dysostosis multiplex (多発性異骨症) [HP:0000943] [-]
 Hyperopic astigmatism (遠視性乱視) [HP:0000484] [06001]
 Increased serum beta-hexosaminidase (beta-hexosaminidase 増加)  [HP:0003333]
 Increased serum iduronate sulfatase activity (iduronate sulfatase 活性増加) [HP:0003538]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Irregular carpal bones (不規則な手根骨) [HP:0004236] [160001]
 J-shaped sella turcica (J字型トルコ鞍) [HP:0002680] [160114]
 Mandibular prognathia (下顎突出) [HP:0000303] [0541]
 Opacification of the corneal stroma (角膜間質混濁) [HP:0007759] [0620]
 Retinal degeneration (網膜変性) [HP:0000546] [0652]
 Nephropathy (腎症) [HP:0000112] [0196]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Shallow acetabular fossae (浅い寛骨臼窩) [HP:0003182] [1143]
 Short long bone (短い長管骨) [HP:0003026] [160011]
 Short ribs (短い肋骨) [HP:0000773] [16120]
 Soft tissue swelling of interphalangeal joints (IP 関節軟部組織腫大) [HP:0006162] [15103]
 Specific learning disability (特異的学習障害) [HP:0001328] [01202]
 Split hand (裂手) [HP:0001171] [15203]
 Thickened skin (肥厚した皮膚) [HP:0001072] [18019]

(UR-DBMS)
【一般】*軽度の精神遅滞
 学習障害
 *低身長
 易疲労性
 うっ血性心不全
 肝脾腫 (通常なし)
【頭】頭蓋縫合早期閉鎖
【顔】*軽度の粗い顔貌
 下顎突出
【眼】角膜混濁
 軽度の網膜症
 遠視性乱視
 乳頭浮腫
【口】巨舌
 歯欠損
【耳】難聴
【頸部】短頸
【胸郭】短く分厚い鎖骨
 幅広い軽度短い肋骨
 短い体幹
 肩拘縮
【心】大動脈弁不全
【骨盤】腸骨翼フレア
 浅い寛骨臼窩
【四肢】*無痛性関節拘縮 (早期発症)
 わし手
 手根骨トンネル症候群
 指間関節の軟部組織腫脹
 小指球低形成
 母指球低形成
 比較的長い四肢
【X線】多発性異骨症
 J 型 トルコ鞍
 骨端異形成
 全身性骨粗鬆症
 先細りの中手骨
 幅広い中手骨
 側弯, 後側弯
 歯状突起低形成
 くちばし状の脊椎骨
 腰部前弯
 幅広い骨幹端
 短い長管骨
 小さく不規則な手根骨
【皮膚】ざ瘡
 皮膚 thickening
【検査】過剰な尿中 sialyioligosaccharides
 ムコ多糖尿なし
 血清 beta-hexosaminidase 増加 (10-20x)
 血清 iduronate sulfatase 増加 (10-20x)
 血清 aryl-sulfatase A 増加 (10-20x)
 N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase 欠損
【その他】2-3歳で気付かれる

(要約) ムコリピドーシス III α/β
(ムコリピドーシス IIIA, 偽-Hurler ポリジストロフィー)
● ムコリピドーシスα/β (ML III α/β; 偽-Hurler ポリジストロフィー)は, 約3歳で発症する緩徐進行性疾患で, 成長遅滞と正常下限伸長, 軽度〜中等度多発性異骨症のX線学的証拠, 最初に肩, 股, 指から始まる関節拘縮および疼痛, 緩徐な顔貌の粗野化, 正常〜軽度の認知障害が特徴である
 存在しても内蔵肥大は軽度である
 骨粗鬆症は臨床的およびX線学的に小児期で明らかであり, 骨粗鬆症による疼痛が思春期からより重度となる
 心肺合併症 (拘束性肺疾患, 僧帽弁および大動脈弁の肥厚と不全, 左室+/-右室肥大) が死亡の多い原因で, 典型的には成人早期〜中期に生じる
●診断:不適切なリソソームへの標的化により血漿および他の体液のほぼ全てのリソソーム加水分解酵素活性が正常の10倍以上である
 非特異的所見である尿中オリゴ糖排泄は高度のことが多い
 GNPTAB によりコードされる UDP-N-acetylglucosamine: lysosomal hydrolase N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase (GNPTA)活性の有意な減少 (正常の1-10%)が診断を確定する
 GNPTAB 全コード領域の2方向シークェンシングが95%以上の患者で2つの原因変異を検出する
●遺伝:常染色体劣性
●臨床診断:
・早期診断での所見→約3歳で
 成長率遅延→次第に減少する
 頻回の上気道感染+/-中耳炎
 肩, 股, 指から始まる関節拘縮
 運動または理学療法で悪化する関節痛
 顔貌の軽度の緩徐な粗野化
 軽度の角膜混濁 (スリットランプ)
 器官肥大なし〜軽度
 軽度〜中等度後側弯 (一定ではない)
 正常〜軽度の認知障害
 疼痛を伴う骨粗鬆症
・乳児期および早期小児期での軽度〜中等度の多発性異骨症
 長管骨:最初は正常または軽度骨梁化不全, 大腿骨近位骨端の中等度〜重度異形性
 手足:中足骨および指骨骨幹の軽度短縮のみ, 正常より小さな手根骨
 肋骨:外側および肋軟骨接合部の拡大, 背部の狭小化
 脊椎:軽度の全身性扁平椎体, 不規則な上部および下部終板と背部のスカロッピング, 前下部の鉤, 狭い椎間腔
 骨盤:腸骨低形成, 腸骨翼フレア, 恥骨および坐骨延長, 浅い臼蓋, 外反股
 頭蓋骨:身長に均衡したサイズ, 正常なトルコ鞍
・小児期後期または思春期
 長管骨:大腿骨近位の重度の異形成, 骨端の消失
 手:鷲手変形にもかかわらず骨変化は緩徐進行性
 脊椎:悪化
 須賀遺骨:肥厚する
 骨濃度:全身性骨減少あり, 緩徐進行性
 骨年齢:遅延が顕著
●リソソーム水酸化酵素活性の増加
 →β-D-hexosaminidase (EC 3.2.1.52), β-D-glucuronidase (EC 3.2.1.31), β-D-galactosidase (EC 3.2.1.23), α-D-mannosidase (EC 3.2.1.24)
●頻度:ML II に類似
 2.5/1,000,000〜 1/100,000

<小児慢性特定疾病 代96 ムコリピドーシスⅢ型>
概要・定義
ムコリピドーシスII型の軽症型で, N-アセチルグルコサミン-1-リン酸基転移酵素(GNPT)活性欠損による。多様な基質がライソゾーム内に蓄積する。
〔疫学〕10万~20万人に1人くらいと考えられている。
疫学
10万~20万人に1人くらいと考えられている。
病因
ムコリピドーシスII型に同じ。
症状
関節硬直や低身長が3歳か5歳前後からみられるようになる。進行性の股関節破壊と中等度の多発性異骨症が明らかとなる。下部腸骨翼,大腿骨頭の外反変形を伴う近位大腿骨端の扁平化,前部第3腰椎の形成異常などの放射線学的所見が特徴的である。眼科的所見として角膜混濁,網膜症,乱視などがある。視野障害はそれほど多くない。患者によっては学習障害もしくは精神遅滞がみられる。骨変形により頸髄圧迫症状が進行する。
診断
診断方法
(1) 症状・臨床検査
症状:ムコ多糖症によく似た身体所見を呈する。ムコリピドーシスII型では, 乳児期より症状が発現する。発達は, 歩行までは至らない。ムコリピドーシスIII型は, 2~3歳ころに骨の変形や関節拘縮に気付かれるが, 重症度の幅は広い。骨の変形が主な症状で, 肝腫大もあまり見られない。知的障害も軽度である。
臨床検査:全身骨X線で多発性の骨形態変化を認める。ムコ多糖症と異なり, 尿中ムコ多糖の異常は認めない。末梢リンパ球に空胞化がみられる。
(2) 確定診断
末梢リンパ球, 培養線維芽細胞中で複数のライソゾーム酵素の活性が軽度から中等度(正常の50~80%)に低下し, 血漿中のライソゾーム酵素活性は, 正常の5~10倍に上昇することから確定診断ができる。遺伝子診断も可能である。

当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合

治療
造血幹細胞移植の報告がある。頸髄圧迫症状に対しては, 除圧術が行われる。
予後
成人期まで達することができる。
成人期以降
骨変形により頸髄圧迫症状が進行し, 四肢麻痺に至ることがある。未然の外科的介入が必要である。

(コメント) UDP-N-acetylglucosamine-1-ohsphatotransferase 欠損
(責任遺伝子) *607840 N-acetylglucosamin-2-phosphotransferase, alpha/beta subunits (GNPTAB) <12q23.2>
(1) Mucolipidosis III alpha/beta (252600)
.0001 Mucolipidosis III alpha/beta, atypical [GNPTAB, G-A, EX7] (rs281865025) (RCV000031990...) (Steet et al. 2005)
.0002 Mucolipidosis III alpha/beta [GNPTAB, ASP407GLY] (rs137852895) (RCV000002889) (Tiede et al. 2005)
.0013 Mucolipidosis III alpha/beta [GNPTAB, IVS17DS, T-G, +6] (rs34788341) (gnomAD:rs34788341) (RCV000031982...) (Kudo et al. 2006)
.0014 Mucolipidosis III alpha/beta [GNPTAB, LYS4GLN] (rs34159654) (gnomAD:rs34159654) (RCV000031965...) (Kudo et al. 2006)
.0015 Mucolipidosis III alpha/beta (Mucolipidosis II alpha/beta, included) [GNPTAB, PHE374LEU] (rs137852900) (RCV000002904...) (Otomo et al. 2009)
(2) Mucolipidosis II alpha/beta (252500)
.0003 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, GLN104TER] (rs137852896) (RCV000002890) (Paik et al. 2005)
.0004 Mucolipidosis II alpha/beta (Mucolipidosis III alpha/beta, included) [GNPTAB, ARG1189TER] (rs137852897) (gnomAD:rs137852897) (RCV000002892...) (Paik et al. 2005, Otomo et al. 2009)
.0005 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, SER1058TER] (rs137852898) (gnomAD:rs137852898) (RCV000002893) (Paik et al. 2005)
.0006 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, 2-BP DEL, 3474TA ] (rs281865038) (RCV000002894) (Paik et al. 2005)
.0007 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, TRP894TER] (rs137852899) (RCV000002895) (Paik et al. 2005)
.0008 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, IVS13, G-A, +1] (rs281865031) (gnomAD:rs281865031) (RCV000031976...) (Paik et al. 2005)
.0009 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, 2-BP DEL, 2574GA] (rs281865029) (gnomAD:rs281865029) (RCV000031974...) (RCV000031974) (Paik et al. 2005)
.0010 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, 1-BP INS, 1625C] (rs281865027) (RCV000002898) (Tiede et al. 2005)
.0011 Mucolipidosis II alpha/beta Mucolipidosis III alpha/beta, included) [GNPTAB, 2-BP DEL, 3665TC] (rs34002892) (gnomAD:rs34002892) (RCV000082192...) ( (Kudo et al. 2006; Plante et al. 2008; Encarnacao et al. 2009; Coutinho et al. 2011)
.0012 Mucolipidosis II alpha/beta [GNPTAB, IVS17DS, G-A, +1] (rs34940801) (gnomAD:rs34940801) (RCV000002901) (Kudo et al. 2006)

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that mucolipidosis III alpha/beta, also known as pseudo-Hurler polydystrophy, is caused by mutation in the gene encoding the alpha/beta-subunits precursor gene of GLcNAc-phosphotransferase (GNPTAB; 607840).

Mucolipidosis II alpha/beta, or I-cell disease (252500), is also caused by mutations in the GNPTAB gene. A mucolipidosis III variant, ML III gamma (252650) is caused by mutations in the gene encoding the gamma subunit, GNPTG (607838).

Nomenclature
Cathey et al. (2008) reported an updated nomenclature classification system for mucolipidosis II and III. ML II was renamed ML II alpha/beta; ML IIIA was renamed ML III alpha/beta; and ML IIIC was renamed ML III gamma.

Mucolipidosis type III alpha/beta is an autosomal recessive disorder characterized clinically by short stature, skeletal abnormalities, cardiomegaly, and developmental delay. The disorder is caused by a defect in proper lysosomal enzyme phosphorylation and localization, which results in accumulation of lysosomal substrates. It is phenotypically less severe than the allelic disorder mucolipidosis type II alpha/beta (summary by Paik et al., 2005).

臨床症状
●'pseudo-polydystrophie de Hurler' の記載で, Maroteaux and Lamy (1966) は, Hurler 症候群の多くの特徴をもつた, 経過が遅く, ムコ多糖症のない4例を記載した
 骨髄は Hurler 症候群に似た細胞をもっていたが空胞はからであった
 歯状突起低形成が少なくとも1例にみられた
 著者はMcKusick ら(1965)のなかの '分類に反抗する症例' にリストされている患者に存在する疾患であると指摘した
 少なくとも1つの兄-妹ペアが MPS VI の1つの型をもつと証明されている (Maroteaux-Lamy 症候群; 253200)

●Schinz and Furtwaengler (1928) は, ドイツのFreiburgで, 両親がいとこの同胞11人を記載した
 29歳の男性と彼の姉妹3例が関節拘縮が顕著な同じ疾患をもっていた
 指趾の屈曲拘縮が足, 手, 肘, 肩および脊椎関節の可動性減少を伴っていた
 顔は目立つ額, 幅広い鼻と肉厚の舌を伴い赤かった
 知能は正常であった
 臍ヘルニアが身長61.4インチの男性にあった
 X線は分厚い頭蓋骨, 短い後部頭蓋窩, 目立つ外および内後頭隆起を示した
 顕著な特徴は手根骨や足根骨の高度の破壊または障害であった
●Horsch (1934) は, 手根骨と足根骨の異常が同じ同胞の女性1例を記載した
 兄弟1例が再検査され, 上腕骨頭と橈骨および指趾骨の骨端の嚢胞破壊が記載された

●Langer ら(1966) は, 関節, 手根骨と足根骨および角膜異常を含む同じ疾患と思われる61歳男性を記載した
 尿は酸性ムコ多糖類の過剰はなかったが, 糖タンパクの過剰があった
●Gorlin (1972) は, McKusick に彼らの患者の疾患はSchinz and Furtwaengler (1928)の患者と同じ疾患であると確信があると述べた
●McKusick は, おそらく同じ疾患と思われる20歳後半の男性をみたことがある
●手の進行性拘縮と指の屈曲拘縮が他の筋骨格異常を伴うので, これらの患者が リウマチ性疾患をもつと思われることが多いのは驚くにあたらない (Brik et al., 1993)

●Steinbach ら(1968) が報告した同胞は本疾患のようにみえる

Freisinger et al. (1992) described a sister and brother with a very mild form of ML III, manifested only by isolated involvement of the hips and very mild abnormalities of the spine. Discrete opacifications of the cornea were found on slit-lamp examination. Serum levels of several lysosomal hydrolases were considerably increased. Mild disease was reported also by Ward et al. (1993) in 4 sibs from Baluchistan. Ranging from 7 to 12 years of age, they showed claw hands, joint stiffness, aortic valve involvement and radiologic dysostosis multiplex. The patients reported by Ward et al. (1993) were thought to fall into complementation group C.

Tylki-Szymanska et al. (2002) reported 3 patients with ML III who demonstrated the clinical variability of this condition and compared their biochemical results and clinical pictures with cases in the literature. One patient was a 13-year-old girl whose only symptoms were joint stiffness of the hands. The other 2 patients were a 5-year-old boy with a severe form of ML III and his 2-year-old sister who was less affected than he was at the same age.

Other Features
●Shinkai ら(1994) は, 偽Hurler ポリジストロフィーの39歳の患者で, 背部の巨大な結合織母斑を観察した
 病変は濃く詰まった粗いコラーゲン繊維からなり, 免疫組織化学的に I, III, VI 型コラーゲンからなっていた
 弾性線維の量は中等度減少していた
 病変皮膚のグルコサミノグリカン内容は, 正常対照に類似していた
 いくつかのglycosidases 活性が培養線維芽細胞で著明に減少していた

Biochemical Features
● ML II (252500) のある例と ML III のある例が同じ座の異なる変異遺伝子のホモ接合体である可能性がある
 すなわち, 多数のリソソーム酵素の '認知マーカー' を決定する遺伝子
●Thomas ら(1976)は, ML II に類似する sialidase 欠損症を ML III で発見した
●Berman ら(1974) は, さらに, ML II の同胞2例の尿中で量的および質的に異常な糖タンパク成分を発見した
 ML II と ML III の両方が, 線維芽細胞のUDP-N-acetylglucosamine:lysosomal enzyme N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase の著明な欠損を示す
 その結果, acid hydrolases の共通 phosphomannosyl 認識マーカーはつくられず, これらの酵素はリソソームに指揮されない

●Varki ら(1981) は, アクセプターとしてalpha-methyl mannoside を使用する transferase の感受性アッセーをつくった
 アッセーで, 酵素活性の違いが2つのムコリピドーシスを区別することが発見された
 酵素活性は ML II で 0.4-2.0 pmol-mg /hr 以下, ML III で 2.9-39.4 pmol-mg / hr である
 臨床的重症度の差はくして説明されるかもしれない
 Varki ら(1981) は, ML III の同胞2例(GM 3391 and GM 3392)からの線維芽細胞は, alpha-methyl mannoseをアクセプターとして使用するアッセーで測定すると正常酵素活性であったが, 内在性アクセプターでアッセーすると活性低下であった
 混合実験は, 変異線維芽細胞で内在性アクセプターの存在と, 抑制因子の欠損を示した
 著者は変異線維芽細胞の N-acetylglucosaminylphosphotransferase は正常触媒活性をもつが, リン酸化の特異性基質としてリソソーム酵素を認識する能力に欠陥があると結論した

●偽 Huler ポリジストロフィーには1つ以上の原因がある
●Kelly ら(1975)が調べた患者18例では, 12例のみが ML III の生化学的および電顕的基準に合致した
 明らかに典型的1例は Maroteaux-Lamy 症候群の1つの型をもつことが証明された
●Gericke (1977) は, 27歳と12歳の姉妹2例で本疾患を記載した

●Gatti ら(1985) は, ムコリピドーシス III の小児3例は, 原則として血漿酵素活性は低く臨床的異常のない alpha-L-fucosidase 形質 (136820)の多いバリアントもホモ接合体であると結論した
 したがって, 通常 ML III で上昇している血漿 alpha-L-fucosidase レベルはこれらの患者で正常である

●Gravel ら(1981) および Honey ら(1982)は, 細胞相補性研究で, 3つの相補群が存在することを証明した
 A, B C と命名した
 A群は最も多く, 多くの I-cell 病はこの群である (Mueller et al., 1983)
 C群はより少なく, B群はおそらく最も少ない
 Patients with cells showing normal phosphotransferase activity toward alpha-methylmannoside as an acceptor are within complementation group C, and patients with cells showing deficient activity toward both alpha-methylmannoside and lysosomal enzymes are in groups A and B. A possible explanation (Little et al., 1986) of these and other findings is that the phosphotransferase possesses 2 domains: a catalytic site (which is defective in group A patients) and a region important for recognition of lysosomal enzymes (which is defective in group C patients).

Clinical Management
Robinson et al. (2002) reported 2 sibs with ML III that suggested the presence of a distinct metabolic bone disorder. Biochemical indices of bone turnover were increased, and transiliac bone biopsy demonstrated both trabecular osteopenia and marked subperiosteal bone resorption. Intravenous pamidronate treatment given monthly for a year was well tolerated and produced dramatic clinical effects, with reduction in bone pain and improvements in mobility, despite incomplete suppression of bone resorption as assessed by biochemical, radiographic, and histologic criteria. Robinson et al. (2002) suggested that bisphosphonate therapy may have an important role in the management of bone pain in ML III, as it does in the related lysosomal disorder of Gaucher disease.

Molecular Genetics
Canfield et al. (1998) found that in 2 of 2 patients with mucolipidosis IIIA, the GlcNAc-phosphotransferase alpha/beta transcript (GNPTAB; 607840) was present but greatly reduced. In 4 of 4 patients with mucolipidosis II, the GNPTAB transcript was absent. In all ML II and ML III patients examined, the GNPTAG transcript (607838) was present at normal levels.

In a 47-year-old female who presented with dilated cardiomyopathy and mild neuropathy and was found to have mucolipidosis III, Steet et al. (2005) identified a homozygous splice site mutation in the GNPTAB gene (607840.0001). The patient, who exhibited none of the connective tissue anomalies characteristic of mucolipidosis III, was found to have a minimal amount of functional enzyme present in fibroblasts. The authors stated that this was the first example of the disease presenting in an adult patient.

In a 14-year-old boy who had mild clinical, radiographic, and biochemical findings of mucolipidosis III, including joint stiffness, dysostosis multiplex, and elevated serum levels of lysosomal enzymes but no mental retardation, corneal clouding, or valvular heart disease, Tiede et al. (2005) identified homozygosity for a missense mutation in the GNPTAB gene (607840.0002). The patient was also homozygous for an ala663-to-gly substitution in the GNPTAB gene that was deemed a polymorphism because it was found in 5% of normal alleles. Both parents were heterozygous for both mutations.

In 2 unrelated Korean girls with type IIIA mucolipidosis, Paik et al. (2005) identified compound heterozygosity for 3 different mutations in the GNPTAB gene (607840.0008-607840.0009).

Bargal et al. (2006) studied GNPTA mutations in 24 patients. They suggested that there is a clinical continuum between ML III and ML II, and that the classification of these diseases should be based on the age of onset, clinical symptoms, and severity.

Genotype/Phenotype Correlations
Otomo et al. (2009) identified 18 GNPTAB mutations, including 14 novel mutations, among 25 unrelated Japanese patients with ML II and 15 Japanese patients with ML III. The most common mutations were R1189X (607840.0004), which was found in 41% of alleles, and F374L (607840.0015), which was found in 10% of alleles. Homozygotes or compound heterozygotes of nonsense and frameshift mutations contributed to the more severe phenotype. In all, 73 GNPTAB mutations were detected in the 80 alleles. In a review of the reported clinical features, most ML II patients had impairment in standing alone, walking without support, and speaking single words compared to those with ML III. The frequencies of heart murmur, inguinal hernia, and hepatomegaly and/or splenomegaly did not differ between ML II and III patients.

Encarnacao et al. (2009) identified GNPTAB mutations in 9 mostly Portuguese patients with ML II. Eight of 9 patients had a nonsense or frameshift mutation, the most common being a 2-bp deletion (607840.0011) that was found in 45% of the mutant alleles; one patient was homozygous for a missense mutation. Three additional patients with a less severe phenotype consistent with ML III had missense mutations. Encarnacao et al. (2009) concluded that patients with ML II alpha/beta are almost all associated with the presence of nonsense or frameshift mutations in homozygosity, whereas the presence of at least 1 mild mutation in the GNPTAB gene is associated with ML III alpha/beta.

(ノート 2)
●Maroteaux and Lamy (1966) が最初に報告した, 偽-Hurler ポリジストロフィーは, 約50%での軽度の精神遅滞または学習障害, 早期の関節運動制限, 多発性異骨症, および正常なムコ多糖尿が特徴である
●少なくとも90例が記載されている (Avlad I et al 1984, Freisinger P et al 1992, Kelly TE et al 1975, Ward C et al 1993)

●I-cell 病のように, 偽-Hurler ポリジストロフィーは認識マーカーである phosphotransferase の欠損による
(Kornfeld S, Sly WS 199)
●本疾患は常染色体劣性である
●N-acetylglucosaminyl phosphotransferase に対する遺伝子は 4q21-q23 にマップされている (Mueller OT et al 1996)
 遺伝的異質性がある (Honey NK et al 1992, Raas-Rothschild A et al 2000)

●典型的には, 10-20歳代に, 関節制限, 低身長, 短頸, 固い硬結性皮膚, 側弯, 股関節異形成, よたよた歩行がみられる
 軽度の非進行性精神遅滞 (IQ 65-85) が大多数の患者でみられているs (Kelly TE et al 1975, Robinow M, Soukup SM 1974)
 比較的良性の臨床経過が少なくとも3例の成人患者で報告されている (Umehara F et al 1997)


●顔には差異があるが, 大多数の患者は特徴のある程度の粗野化がある
 下顎は進行性に突出する


●スリットランプ検査では, ほぼ全例が角膜混濁をもつ
 軽度の網膜症と遠視性乱視を伴って生じることが多い (Kelly TE et al 1975, Traboulsi EI, Maumenee IH 1986)

筋骨格
●低身長, 上下分節比の減少, 短い腕長が全例で存在する
 RA を示唆する関節拘縮が約3歳で始まる (Brik R et al 1993)
 思春期まで緩徐進行性である

●頭蓋縫合早期癒合症は多いが, 頭蓋骨は形が正常である
 大孔は小さい
 鎖骨は短く, 分厚く, 中部が上方に湾曲している
 生後1年内にみられる椎体骨変化には大きな差異があるが, 一般的に軽度である
(Avlad I et al 1984, Nolte K, Spramger J 1976)
 長骨狭窄と目立つ上部長骨棘突出を伴う長骨翼フレアがある
 臼蓋は浅く斜めの蓋をもつ
 大腿骨頭部骨端の進行性破壊が大多数の患者で目立つ特徴である
 中手骨は近位が尖っている
 手根骨は小さく不規則である
 骨年齢は相当遅延している (Avlad I et al 1984, Kozlowsh K et al 1991, Melhem R et al 1973)

皮膚
●背部皮膚の巨大な結合織母斑が成人男性患者に記載されている (Shinkai H et al 1994)

検査
●末梢血白血球は正常である
 空胞のあるプラズマ細胞が骨髄によく見られる
 MPS に特有の染色をもつ繊細な顆粒をもつ細胞質内物質が骨髄細胞にみられている
 培養線維芽細胞の電顕像は, 異常な蓄積支質, 糖タンパクおよびMPS 蓄積を明らかにする (Taylor 1973)
●MPS の尿中排泄は正常であるが, sialyloligosaccharides は過剰である
●大多数のリボソーム酵素の活性は線維芽細胞では低いが, 血清では高値である (正常の5-50 倍)
 I-cell 病と類似する (Kornfeld S, Sly WS 1995)

●酵素異常は UDP-N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase である(Kornfeld S, Sly WS 1995)
 I-cell 病と同じである
 ヘテロ接合体は培養線維芽細胞または単離した白血球で phosphotransferase活性を測定することで証明できる (Kornfeld S, Sly WS 1995)
 義務的ヘテロ接合体も血清 B-hexosaminidase のある程度の上昇をもつ (Kornfeld S, Sly WS 1995)

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2017/12/17 RCV