疾患詳細

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#230600
GM1-gangliosidosis, type II
(Gangliosidosis, generalized GM1, juvenile type)
(Gangliosidosis, generalized GM1, type II)
(Gangliosidosis, generalized GM1, type 2)
(Gangliosidosis, generalized GM1, late infantile type, included)

GM1-ガングリオシドーシス II 型
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, 若年性型)
'ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, II 型)
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, 2 型)
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, 後期乳児期型)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代86 GM1-ガングリオシドーシス

責任遺伝子:611458 Galactosidase, beta-1 (GLB1) <3p21.33>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 
 Abnormality of the face (顔異常) [HP:0000271] [04]
 Abnormality of the liver (肝異常) [HP:0001392] [1210]
 Abnormality of the spleen (脾異常) [HP:0001743] [1213]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cerebral atrophy (大脳萎縮) [HP:0002059] [160121]
 Coxa valga (外反股) [HP:0002673] [15110]
 Gait disturbance (歩行障害) [HP:0001288] [028]
 Generalized myoclonic seizures (全身性ミオクロニー発作) [HP:0002123] [01405]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Platyspondyly (扁平脊椎) [HP:0000926] [161505]
 Progressive psychomotor deterioration (進行性精神運動発達悪化) [HP:0007272] [0125]
 Sea-blue histiocytosis (海青組織球症) [HP:0001982] [2208]
 Spastic tetraplegia (痙性四肢麻痺) [HP:0002510] [02613]
 Ventriculomegaly (脳室拡大) [HP:0002119] [03010]

(UR-DBMS)
【一般】精神遅滞, 発達遅滞 (6-12 か月までに)
 進行性認知症
 反復性感染症
 衰弱
 肝腫なし
 脾腫なし
 発達の停止, 1歳で
 ミオクローヌスけいれん
 進行性精神運動発達遅滞
【神経】痙性四肢麻痺
 歩行障害 (運動失調)
 強直
 *進行性神経症状悪化
【顔】正常顔貌
【眼】視神経萎縮
【骨盤】外反股
 軽度の腸骨翼フレア
【X線】軽度の扁平脊椎
 大脳萎縮
 脳室拡大
【血液】海青組織球 (骨髄)
【検査】オリゴ糖尿
 GM1-ganglioside 増加 (脳)
 beta-galactosidase 活性低下 (白血球, 線維芽細胞, 血漿)
【その他】7か月〜3歳発症
 10歳まで生存

(要約)
●GM1 gangliosidoses は, beta-galactosidase 欠乏が原因で, 中枢神経および末梢神経細胞の特に神経細胞に酸性脂質物質の異常な蓄積を生じる
 2つの型がある
 早期乳児型, 後期乳児型, 成人型
●早期乳児型 GM1 (最重症型で生後すぐ発症)
 神経変性, けいれん, 肝腫, 脾腫, 粗な顔貌, 骨格不規則性, 関節拘縮, 腹部膨満, 筋衰弱, 音への驚愕反射亢進, 歩行障害がみられる
 半数はチェリーレッド斑をもつ
 1歳までに聾と盲になりうる
 心合併症または肺炎で3歳までに死亡する
●後期乳児型 GM1
 1〜3歳発症
 運動失調, けいれん, 認知症, 発語困難など
●成人型 GM1
 3〜30歳発症
 筋萎縮, より軽度でより進行の遅い神経合併症, 数例での角膜混濁, ジストニアなど
 角化血管腫が体幹下部に生じうる
 肝脾腫はない

<小児慢性特定疾病 代86 GM1-ガングリオシドーシス>
概要・定義
β-ガラクトシドーシスは, 糖脂質の末端β-ガラクトース結合を加水分解する酵素であるβ-ガラクトシダーゼが欠損することにより発症する, 常染色体劣性遺伝形式を示す遺伝病である。脳をはじめとして全身臓器にGM1ガングリオシドなどの糖脂質, オリゴ糖, ムコ多糖(ケラタン硫酸)などが蓄積する。進行性の中枢神経障害を主とするGM1-ガングリオシドーシスと, 中枢神経障害を伴わない全身骨系統疾患であるモルキオB病に分類される。発症頻度は1/10万~20万人とされ, 発症時期と臨床経過により, 乳児型, 若年型, 成人型に分類される。乳児型は生後3~6ヶ月までに発達の遅れが見られ, 筋緊張低下, 音に対する過敏症, 全身性けいれん, 眼底のチェリーレッドスポット, 肝脾腫, 全身の骨異常を呈する。若年型は1歳前後から発症し, 臨床症状は乳児型に類似するが, やや軽度である。肝脾腫やチェリーレッドスポット, 骨異常はほとんどない。成人型は, 発達は正常で知能障害が少ない。歩行障害, 構音障害が初期症状として多く, ジストニアなどの錐体外路症状を呈する。
疫学
罹患率は10万~20万人に1人と考えられている。
病因
βガラクトシダーゼ酵素をコードするGLB1遺伝子の遺伝子変異で発症する。160を超える遺伝子変異が報告されており, 日本では, R201C遺伝子変異をもつ若年型の患者さんとI51T遺伝子変異をもつ成人型の患者さんが比較的多い。
βガラクトシダーゼ酵素の欠損により, GM1-ガングリオシドが細胞内に蓄積しており, この蓄積が2次的なコレステロールの蓄積や細胞内脂質輸送の異常を引き起こす。

症状
乳児型は, 生後6ヶ月までに発達の遅れがあり, 筋緊張低下, 音に対する過敏性が見られることもある。腱反射は更新し, 全身けいれんが出現する。眼底のチェリー・レットスポット, 肝脾腫, 全身の骨異常などが進行する。若年型は1歳前後から発症し, 症状は乳児型より軽度である。肝脾腫, チェリー・レットスポットなどは目立たない。成人型は, 知的障害は少なく, 初期には構音障害が目立つ。歩行障害, ジストニアなどの錘体外路症状が目立つ。
診断
末梢リンパ球または培養皮膚線維芽細胞のβガラクトシダーゼ酵素活性を測定し, 低下(10%以下)している場合に本症を診断できるが, ガラクトシアリドーシスでもβガラクトシダーゼ酵素活性が低下するので鑑別する必要がある。GLB1遺伝子診断も診断には有用である。
診断方法
1. 乳児型では, チェリーレッドスポットが診断の参考となる。成人型では, 初期症状として構音障害が比較的特徴となり, 骨変化も伴うことがある
2. モルキオB病は, 骨症状のみで尿中ケラタン硫酸の排出増加を認める。
3. 酵素活性測定と遺伝子診断を行って診断を確定する。
4. 酵素活性測定では, 末梢血リンパ球または培養皮膚線維芽細胞を用いてβ-ガラクトシダーゼ活性を測定する。β-ガラクトシダーゼ活性の低下はガラクトシアリドーシスでも認められるが, この疾患では同時にシアリダーゼも低下している。シアリダーゼは非常に不安定な酵素なので, 活性測定には注意を要する。
5. 遺伝カウンセリングや現在開発中のシャペロン療法などの情報として, 遺伝子診断は有用である。しかし, 酵素活性から診断が確実となった患者でも, 遺伝子診断では変異が見つからない場合がある。
当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合
治療
現段階では対症療法に限られる。基礎的にはシャペロン療法が開発されてきているが, 現在, 臨床応用されている治療法はない。
予後
乳児型では予後不良で, 3歳までに亡くなる患者さんが多い。若年型は, 10歳前後で寝たきりになる場合が多い。成人型はジストニアや構音障害が進行し, 生活に支障を来す。
成人期以降
成人型では錐体外路症状が目立ち, 脊髓小脳変性症などとの鑑別に注意を要する。

(症状)
【一般】精神遅滞, 発達遅滞 (6-12 か月までに); 進行性認知症; 反復性感染症; 衰弱; 肝腫なし; 脾腫なし; 発達の停止, 1歳で; ミオクロニー発作; 進行性精神運動発達遅滞
【神経】痙性四肢麻痺; 歩行障害 (運動失調) ; 強直; *進行性神経症状悪化
【顔】正常顔貌
【眼】視神経萎縮
【骨盤】外反股; 軽度の腸骨翼フレア
【X線】軽度の扁平脊椎; 大脳萎縮; 脳室拡大
【血液】海青組織球 (骨髄)
【検査】オリゴ糖尿; GM1-ganglioside 増加 (脳); beta-galactosidase 活性低下 (白血球, 線維芽細胞, 血漿)
【その他】7か月〜3歳発症; 10歳まで生存

(頻度) >20 cases:
(コメント) I 型および MPS IVB とアレリック
(責任遺伝子) *611458 Galactosidase, beta-1 (GLB1) <3p21.33>
(1) GM1-gangliosidosis, type I (230500)
.0001 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG49CYS] (dbSNP:rs72555358) (RCV000672371...) (Nishimoto et al. 1991)
.0002 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG457TER] (dbSNP:rs72555359) (ExAC:rs72555359) (RCV000667074...) (Nishimoto et al. 1991)
.0005 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, 165-BP DUP] (RCV000000975) (Yoshida et al. 1991)
.0006 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, GLY123ARG] (dbSNP:rs28934274) (RCV000196532...) (Yoshida et al. 1991)
.0007 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, TYR316CYS] (dbSNP:rs72555361) (RCV000000977...) (Yoshida et al. 1991)
.0012 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, 23-BP DUP [dbSNP:rs587776524] (RCV000000983) (Oshima et al. 1992)
.0014 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, IVS1DS, 1-BP INS, +3 [dbSNP:rs587776525] (RCV000000985...) (Morrone et al. 1994; Chakraborty et al. 1994)
.0017 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG208CYS] (dbSNP:rs72555366) (RCV000633470...) (Boustany et al. 1993; Chiu et al. 1996)
.0019 GM1-gangliosidosis, type I, with cardiac involvement [GLB1, ARG351TER] (dbSNP:rs72555372) (ExAC:rs72555372) (RCV000000990...) (Hinek et al. 2000)
.0023 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement (GM1-gangliosidosis, type I, included) [GLB1, ARG59HIS] (dbSNP:rs72555392) (RCV000059350...) (Morrone et al. 2000; Santamaria et al. 2007)
.0024 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, IVS14AS, A-G, -2 [dbSNP:rs587776526] (RCV000000996) (Morrone et al. 2000)
.0025 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, TYR591ASN] (dbSNP:rs72555373) (RCV000000997) (Morrone et al. 2000)
.0026 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, TYR591CYS] (dbSNP:rs72555371) (RCV000673090...) (Morrone et al. 2000)
(2) GM1-gangliosidosis, type II (230600)
.0003 GM1-gangliosidosis, type II [GLB1, ARG201CYS] (dbSNP:rs72555360) (RCV000411359...) (Nishimoto et al. 1991; Yoshida et al. 1991; Caciotti et al. 2003)
.0022 GM1-gangliosidosis, type II [GLB1, ARG68TRP [dbSNP:rs72555370] (RCV000000993...) (Caciotti et al. 2003)
(3) GM1-gangliosidosis, type III (230650)
.0004 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, ILE51THR] (dbSNP:rs72555390) (RCV000671053...) (Nishimoto et al. 1991; Yoshida et al.1991; Yoshida et al. 1992)
.0008 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, ARG457GLN] (dbSNP:rs28934886) (RCV000000978) (Yoshida et al. 1991)
.0013 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, THR82MET] [dbSNP:rs72555393] (RCV000624609...) (Chakraborty et al. 1994)
(4) Mucopolysaccharidosis type IVB (253010)
.0009 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TRP273LEU] (dbSNP:rs72555362) (RCV000000979) (Oshima et al. 1991; Paschke et al. 2001)
.0010 Mucopolysaccharidosis type IVB (GM1-gangliosidosis, type I, included) [GLB1, ARG482HIS] (dbSNP:rs72555391) (ExAC:rs72555391) (RCV000174680...) (Oshima et al. 1991; Mosna et al. 1992; Suzuki and Oshima 1993)
.0011 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TRP509CYS] (dbSNP:rs72555363) (RCV000000982) (Oshima et al. 1991)
.0015 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TYR83HIS] (dbSNP:rs72555364) (RCV000000986) (Ishii et al. 1995)
.0016 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, ARFG482CYS] (dbSNP:rs72555365) (RCV000119100...) (Ishii et al. 1995)
.0018 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, GLY438GLU] (dbSNP:rs72555367) (RCV000000989) (Hinek et al. 2000)
.0020 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, THR500ALA] (dbSNP:rs72555368) (RCV000000991...) (Paschke et al. 2001)
.0021 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, GLN408PRO] (dbSNP:rs72555369) (RCV000667601...) (Paschke et al. 2001)

*GLB1: Galactosidase, beta-1 (677 amino acids)
・GLB1 遺伝子は beta-galactosidase-1 (EC 3.2.1.23)をコードする
・beta-galactosidase-1 はリソソーム酵素で, ganglioside 基質と他の glycoconjugates から末端βガラクトースを加水分解する
 beta-galactosidase は, 細胞表面受容体の成分である neuraminidase (NEU1; 608272) と protective protein/cathepsin A (PPCA; 256540)複合でも生じる

(ノート)
●(#)は、II 型 GM1-gangliosidosis は beta-galactosidase-1 (GLB1; 611458) をコードする遺伝子の変異が原因である

●GM1-gangliosidosis の分類と表現型異質性についての考案は I 型 (230500) を参照

●II 型 GM1-gangliosidosis は、常染色体劣性リソソーム蓄積症で、緩徐進行性全身性神経編成と軽度の骨格変化が特徴で、7か月〜3歳で発祥する
 重症の乳児での I 型と違い、II 型は通常黄斑チェリーレッド斑または器官腫大を伴わない
 II 型内では、いくらか早期発症と早期死亡をもつ患者は、'後期乳児' 型と考えられるが、軽度の遅発と小児期後期へ生存するものは、'若年' 型と呼ばれる (Caciotti et al., 2003)
 しかし、これら2つの II 型を区別する厳格な年齢マーカーはない
 II 型での GLB1 酵素活性は、対照値の約1-4%である (Nishimoto et al., 1991; Yoshida et al., 1991)

臨床症状
●Derry et al. (1968) は、フランス系カナダ人の同胞2例を報告した
 12か月令までは正常に発達し、精神運動退行と発達スキルの喪失を示した
 2歳までに、彼らは開扇反射と緊張性頸部反射を伴う痙性四肢麻痺をもっていた
 視神経円板は蒼白であったが、チェリーレッド斑はみられなかった
 内臓腫大、顔貌異常および骨格変化はなかった
 Derry et al. (1968) は、これは後期乳児型の GM1-gangliosidosis であると示唆した

●Kint et al. (1969) が報告した患者は II 型 GM1-gangliosidosis の可能性があった
●Wolfe et al. (1970) は、II 型の同胞2例を報告した
 発症は10-12か月令で、精神運動発達遅滞、けいれん、痙性、運動失調および組織への GM1-ganglioside を伴っていた

●O'Brien et al. (1972) は、若年型 GM1-ganglioside の2家系5令を報告した
 同胞3令は、15-18か月令で始まる発達退行を示した
 早期症状は、食事摂取障害、歩行能力の喪失、不安定性、斜視および言語喪失を含んでいた
 強直性間代性けいれんが23-30か月令で始まった
A detailed report of 1 child noted lumbar kyphosis, muscle weakness and clumsiness, and hyperactive reflexes, hypoplasia of the vertebrae, coxa valga, and flaring of the wings of the iliac bones. Bone marrow biopsies showed histiocytic storage cells, and peripheral blood samples contained vacuolated lymphocytes. Two children had mild facial dysmorphism, including epicanthal folds, posteriorly rotated ears, flattened nasal bridge, mildly anteverted nostrils, and slightly prominent forehead. Two sibs from another family showed a similar phenotype. At age 5 years, 1 child exhibited decerebrate rigidity with generalized muscle weakness and spastic paraparesis. Brain biopsy of 1 child showed extensive cytoplasmic distension of most neurons and glial cells with storage material. Electron microscopy showed membranous cytoplasmic bodies containing material. Similar findings were observed in the liver. Biochemical analysis showed accumulation of GM1 gangliosides.

Singer and Schafer (1972) reported a child who showed normal development until 9 to 10 months of age. After this time, he showed psychomotor deterioration. At age 3 years, he showed severe spasticity and seizures. He had no organomegaly and normal maculae. Radiographic studies showed early beaking of the lumbar vertebrae. Laboratory studies showed vacuolated lymphocytes in peripheral blood smear and bone marrow, glycolipid-containing ganglion cells, and decreased beta-galactosidase activity. Detailed biochemical studies on beta-galactosidase obtained from liver tissue of this patient and a patient with type I disease suggested that they are related and likely allelic disorders.

Pinsky et al. (1974) described a milder variant of GM1-gangliosidosis with more beta-galactosidase activity than observed in types I or II. The patient developed seizures at age 5 months, followed by minimal hepatosplenomegaly, brisk reflexes, lower limb scissoring, and vacuolated cells on bone marrow biopsy. At age 8 months, her peripheral leukocyte GLB1 activity was one-tenth of normal values. She showed an unusual clinical course. There was no more seizure activity after age 5 months, she walked at age 22 months, and began to speak at age 3 years. Bone development was normal until age 3 when medullary cavities of the bones of the upper extremity and ribs widened. Given the residual enzyme activity and relatively milder phenotype, Pinsky et al. (1974) classified her as having a 'third' type of GM1-gangliosidosis. However, given the early age at onset of the first symptoms, she is noted here as having the juvenile type.

Caciotti et al. (2003) reported a child with late-infantile GM1-gangliosidosis with onset at 17 months and rapidly progressive psychomotor deterioration. At 12 months, he could stand and was on the verge of walking. During his third year of life, blindness, increasing pain, and spasticity were noted. By the age of 5 years, he had the onset of dramatic episodes of fever and hypertension of unknown etiology. At the age of 6 years, he developed renal failure and succumbed to the illness at the age of 6.5 years. He never showed a cherry-red spot of the macula. The clinical characterization of this patient as late-infantile GM1 gangliosidosis was in keeping with a clear-cut division between the 2 subforms of the type II phenotype.

MOLECULAR GENETICS

In 4 Japanese patients with the juvenile form of GM1-gangliosidosis, Nishimoto et al. (1991) identified a mutation in the GLB1 gene (R201C; 611458.0003). One patient was homozygous for the mutation; the second mutant allele could not be identified in the 3 remaining patients. All had detectable GLB1 mRNA. Yoshida et al. (1991) identified a heterozygous R201C mutation in a Japanese patient with the late-infantile form of GM1-gangliosidosis. Beta-galactosidase activity was 3% of normal controls.

In a patient with the late-infantile form of GM1-gangliosidosis, Caciotti et al. (2003) identified compound heterozygosity for 2 mutations in the GLB1 gene (611458.0003; 611458.0022).

ANIMAL MODEL

Holmes and O'Brien (1978) studied the feline disorder which is similar to type II generalized gangliosidosis. The residual enzyme was not only altered in its catalytic and physicochemical characteristics but was also different from normal antigenically.

(文献)
(1) Derry DM et al. Late infantile systemic lipidosis (major monosialogangliosidosis; delineation of two types). Neurology 18: 340-347, 1968
(2) Kint JA et al. Type II Gm(1) gangliosidosis?. Lancet II: 108-109, 1969
(3) O'Brien JS: Five gangliosidoses. Lancet II: 805, 1969
(4) Suzuki K, Kamoshita S. Chemical pathology of Gm(1)-gangliosidosis (generalized gangliosidosis). J Neuropath Exp Neurol 28: 25-73, 1969
(5) Wolfe KLS et al. Gm(1)-gangliosidosis without chondrodystrophy or visceromegaly. Neurology 20: 23-43, 1970
(6) O'Brien JS et al. Juvenile Gm1 gangliosidosis: clinical, pathological, chemical and enzymatic studies. Clin Genet 3: 411-434, 1972
(7) Singer HS, Schafer IA: Clinical and enzymatic variations in Gm(1) generalized gangliosidosis. Am J Hum Genet 24: 454-463, 1972
(8) Booth CW et al. Intrauterine detection fo Gm1 gangliosidosis, type 2. Pediatrics 52: 521, 1973
(9) Lowden JA et al. Juvenile Gm1-gangliosidosis: occurrence with absence of two beta-galactosidase components. Arch Neurol 31: 200-203, 1974
(10) Yamamoto A et al. Localized beta-galactosidase deficiency. Occurrence in cerebellar ataxia with myoclonus epilepsy and macular cherry-red spot--a new variant of Gm(1)-gangliosidosis. Arch Intern Med 134: 627-634, 1974
(11) Holmes EW, O'Brien JS: Feline Gm(1) gangliosidosis: characterization of the residual liver acid beta-galactosidase. Am J Hum Genet 30: 505-515, 1978
(12) Hoeksema HL et al. The genetic defect in the various types of human beta-galactosidase deficiency. Hum Genet 53: 241-247, 1980
(13) Wenger DA et al. Adult GM1 gangiosidosis. Clin Genet 17: 323-334, 1980
(14) Goldman JE et al. Chronic Gm(1) gangliosidosis presenting as dystonia: I. Clinical and pathological features. Ann Neurol 9: 465-475, 1981
(15) Kobayashi T, Suzuki K. Chronic Gm(1) gangliosidosis presenting as dystonia: II. Biochemical studies. Ann Neurol 9: 476-483, 1981
(16) Warner TGW et al. Diagnosis of G(M1)-gangliosidosis based on detection of urinary oligosaccharides with high performance liquid chromatography. Clin Chim Acta 127: 313, 1983
(17) Nishimoto, J.; Nanba, E.; Inui, K.; Okada, S.; Suzuki, K. : GM1-gangliosidosis (genetic beta-galactosidase deficiency): identification of four mutations in different clinical phenotypes among Japanese patients. Am. J. Hum. Genet. 49: 566-574, 1991
(18) Yoshida, K.; Oshima, A.; Shimmoto, M.; Fukuhara, Y.; Sakuraba, H.; Yanagisawa, N.; Suzuki, Y. : Human beta-galactosidase gene mutations in G(M1)-gangliosidosis: a common mutation among Japanese adult/chronic cases. Am. J. Hum. Genet. 49: 435-442, 1991
(19) Caciotti, A.; Bardelli, T.; Cunningham, J.; D'Azzo, A.; Zammarchi, E.; Morrone, A. : Modulating action of the new polymorphism L436F detected in the GLB1 gene of a type-II GM1 gangliosidosis patient. Hum. Genet. 113: 44-50, 2003

2010/10/05
2011/07/14
2015/03/05 SNP
2019/05/15 RCV