疾患詳細

疾患詳細



粗な顔貌, 幅広い歯槽突起, 大きな耳介, 手首および足首の変形, 歯肉肥大 (Scott 1967) (Gorlin ら 1990 より引用)

#230500
GM1-gangliosidosis, type I
(Gangliosidosis, generalized GM1, type I)
(Gangliosidosis, generalized GM1, infantile form)
(Gangliosidosis, generalized GM1, type 1)
(Beta-galactosidase-1 deficiency)
(GLB1 deficiency)
(GM1-gangliosidosis, type I, with cardiac involvement, included)
(Gangliosidosis, generalized GM1, type I, with cardiac involvement, included)

GM1-ガングリオシドーシス, I 型
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, I 型)
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, 乳児型)
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, 1型)
(β-ガラクトシダーゼ-1 欠損症)
(GLB1 欠損症)
(GM1-ガングリオシドーシス, I 型, 心病変を伴う, 含む)
(ガングリオシドーシス, 全身性 GM1, I 型, 心病変を伴う, 含む)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代86 GM1-ガングリオシドーシス

責任遺伝子:611458 Galactosidase, beta-1 (GLB1) <3p21.33>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <30%-79%>
 Cherry red spot of the macula (チェリーレッド斑) [HP:0010729] [0650]
 
 
 Abnormal heart valve morphology (心弁形態異常) [HP:0001654] [1120]
 Abnormality of the urinary system (尿路異常) [HP:0000079] [13]
 Angiokeratoma corporis diffusum (びまん性体部被角血管腫) [HP:0001071] [2302]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Beaking of vertebral bodies (くちばし状脊椎骨) [HP:0004568] [161505]
 Cerebral degeneration (大脳変性) [HP:0007313] [160121]
 Coarse facial features (粗な顔貌) [HP:0000280] [0408]
 Congestive heart failure (うっ血性心不全) [HP:0001635] [0171]
 Death in infancy (乳児期死亡) [HP:0001522] [0114]
 Decreased beta-galactosidase activity (beta-galactosidase 活性減少) [HP:0008166]
 Depressed nasal ridge (低い鼻堤) [HP:0000457] [0722]
 Dilated cardiomyopathy (拡張型心筋症) [HP:0001644 [0273]
 Frontal bossing (前頭突出) [HP:0002007] [0501]
 Gingival overgrowth (歯肉過成長) [HP:0000212] [0808]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypertrichosis (多毛) [HP:0000998] [17112]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Hypoplastic vertebral bodies [脊椎骨低形成] [HP:0008479] [161509]
 Inguinal hernia (鼠径ヘルニア) [HP:0000023] [1201]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Kyphosis (後弯) [HP:0002808] [161500]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Severe short stature (重度低身長) [HP:0003510] [0130]
 Short neck (短頸) [HP:0000470] [1001]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]
 Thickened ribs (分厚い肋骨) [HP:0000900]  [16121]
 Vacuolated lymphocytes (空胞性リンパ球) [HP:0001922] [2212]

(UR-DBMS)
【一般】小人症
 *肝腫
 脾腫
 *精神遅滞
【神経】重度の大脳変性
【顔】*Hurler 様の粗い顔貌 (出生時)
 大きな額
【鼻】平坦な鼻
【眼】両眼開離
 透明な角膜
 チェリー・レッド斑 (50%)
【口】歯肉過形成
【頸部】短頸
【胸郭】分厚い肋骨
【心】拡張型心筋症 (一部の患者で)
 肥大型心筋症 (一部の患者で)
 うっ血性心不全 (一部の患者で)
 弁膜症 (一部の患者で)
【体幹】鼠径ヘルニア
【腎】糸球体上皮細胞質空胞化
【四肢】関節拘縮
【X線】後弯
 側弯
 椎体骨低形成
 *くちばし状椎体骨
【毛髪】多毛
【皮膚】びまん性躯幹被角血管腫
 皮膚メラニン細胞症
【検査】ムコ多糖症なし
β-galactosidase 1 欠損 (脳, 肝臓, 線維芽細胞, 白血球)
【血液】*リンパ球 / 骨髄球空胞化
【その他】乳児期死亡
 ムコ多糖症 IVB 型とアレリック

【一般】発達遅滞
 けいれん
 全身性浮腫
 反復性感染症
 新生児腹水
 一過性胎児水腫
 哺乳障害 / 嚥下障害
 けいれん
【神経】進行性神経障害
 筋緊張低下
 痙性四肢麻痺
【頭】大頭, 脳室拡大
【顔】目立つ上顎, 大きな頬部
 長い人中, 目立つ人中
 分厚い口唇
【眼】白内障 (1)
 はれぼったい眼瞼
 盲
【鼻】幅広い鼻根
【口】巨舌
【耳】大耳介
 難聴
【体幹】腸骨基部低形成
【四肢】短いずんぐりした手
【X線】骨幹端異形成
 骨周囲石灰化 (石灰化)
 全般性大脳皮質萎縮
 白質での髄質喪失
【検査】GM1-ganglioside 増加 (脳)
 ganglioside およびオリゴ糖増加 (内臓, 尿)

(要約)
●GM1 gangliosidoses は, beta-galactosidase 欠乏が原因で, 中枢神経および末梢神経細胞の特に神経細胞に酸性脂質物質の異常な蓄積を生じる
 2つの型がある
 早期乳児型, 後期乳児型, 成人型
●早期乳児型 GM1 (最重症型で生後すぐ発症)
 神経変性, けいれん, 肝腫, 脾腫, 粗な顔貌, 骨格不規則性, 関節拘縮, 腹部膨満, 筋衰弱, 音への驚愕反射亢進, 歩行障害がみられる
 半数はチェリーレッド斑をもつ
 1歳までに聾と盲になりうる
 心合併症または肺炎で3歳までに死亡する
●後期乳児型 GM1
 1〜3歳発症
 運動失調, けいれん, 認知症, 発語困難など
●成人型 GM1
 3〜30歳発症
 筋萎縮, より軽度でより進行の遅い神経合併症, 数例での角膜混濁, ジストニアなど
 角化血管腫が体幹下部に生じうる
 肝脾腫はない

<小児慢性特定疾病 代86 GM1-ガングリオシドーシス>
概要・定義
β-ガラクトシドーシスは, 糖脂質の末端β-ガラクトース結合を加水分解する酵素であるβ-ガラクトシダーゼが欠損することにより発症する, 常染色体劣性遺伝形式を示す遺伝病である。脳をはじめとして全身臓器にGM1ガングリオシドなどの糖脂質, オリゴ糖, ムコ多糖(ケラタン硫酸)などが蓄積する。進行性の中枢神経障害を主とするGM1-ガングリオシドーシスと, 中枢神経障害を伴わない全身骨系統疾患であるモルキオB病に分類される。発症頻度は1/10万~20万人とされ, 発症時期と臨床経過により, 乳児型, 若年型, 成人型に分類される。乳児型は生後3~6ヶ月までに発達の遅れが見られ, 筋緊張低下, 音に対する過敏症, 全身性けいれん, 眼底のチェリーレッドスポット, 肝脾腫, 全身の骨異常を呈する。若年型は1歳前後から発症し, 臨床症状は乳児型に類似するが, やや軽度である。肝脾腫やチェリーレッドスポット, 骨異常はほとんどない。成人型は, 発達は正常で知能障害が少ない。歩行障害, 構音障害が初期症状として多く, ジストニアなどの錐体外路症状を呈する。
疫学
罹患率は10万~20万人に1人と考えられている。
病因
βガラクトシダーゼ酵素をコードするGLB1遺伝子の遺伝子変異で発症する。160を超える遺伝子変異が報告されており, 日本では, R201C遺伝子変異をもつ若年型の患者さんとI51T遺伝子変異をもつ成人型の患者さんが比較的多い。
βガラクトシダーゼ酵素の欠損により, GM1-ガングリオシドが細胞内に蓄積しており, この蓄積が2次的なコレステロールの蓄積や細胞内脂質輸送の異常を引き起こす。

症状
乳児型は, 生後6ヶ月までに発達の遅れがあり, 筋緊張低下, 音に対する過敏性が見られることもある。腱反射は更新し, 全身けいれんが出現する。眼底のチェリー・レットスポット, 肝脾腫, 全身の骨異常などが進行する。若年型は1歳前後から発症し, 症状は乳児型より軽度である。肝脾腫, チェリー・レットスポットなどは目立たない。成人型は, 知的障害は少なく, 初期には構音障害が目立つ。歩行障害, ジストニアなどの錘体外路症状が目立つ。
診断
末梢リンパ球または培養皮膚線維芽細胞のβガラクトシダーゼ酵素活性を測定し, 低下(10%以下)している場合に本症を診断できるが, ガラクトシアリドーシスでもβガラクトシダーゼ酵素活性が低下するので鑑別する必要がある。GLB1遺伝子診断も診断には有用である。
診断方法
1. 乳児型では, チェリーレッドスポットが診断の参考となる。成人型では, 初期症状として構音障害が比較的特徴となり, 骨変化も伴うことがある
2. モルキオB病は, 骨症状のみで尿中ケラタン硫酸の排出増加を認める。
3. 酵素活性測定と遺伝子診断を行って診断を確定する。
4. 酵素活性測定では, 末梢血リンパ球または培養皮膚線維芽細胞を用いてβ-ガラクトシダーゼ活性を測定する。β-ガラクトシダーゼ活性の低下はガラクトシアリドーシスでも認められるが, この疾患では同時にシアリダーゼも低下している。シアリダーゼは非常に不安定な酵素なので, 活性測定には注意を要する。
5. 遺伝カウンセリングや現在開発中のシャペロン療法などの情報として, 遺伝子診断は有用である。しかし, 酵素活性から診断が確実となった患者でも, 遺伝子診断では変異が見つからない場合がある。
当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合
治療
現段階では対症療法に限られる。基礎的にはシャペロン療法が開発されてきているが, 現在, 臨床応用されている治療法はない。
予後
乳児型では予後不良で, 3歳までに亡くなる患者さんが多い。若年型は, 10歳前後で寝たきりになる場合が多い。成人型はジストニアや構音障害が進行し, 生活に支障を来す。
成人期以降
成人型では錐体外路症状が目立ち, 脊髓小脳変性症などとの鑑別に注意を要する。

(頻度) 50 例以上
(責任遺伝子) *611458 Galactosidase, beta-1 (GLB1) <3p21.33>
(1) GM1-gangliosidosis, type I (230500)
.0001 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG49CYS] (dbSNP:rs72555358) (RCV000672371...) (Nishimoto et al. 1991)
.0002 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG457TER] (dbSNP:rs72555359) (ExAC:rs72555359) (RCV000667074...) (Nishimoto et al. 1991)
.0005 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, 165-BP DUP] (RCV000000975) (Yoshida et al. 1991)
.0006 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, GLY123ARG] (dbSNP:rs28934274) (RCV000196532...) (Yoshida et al. 1991)
.0007 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, TYR316CYS] (dbSNP:rs72555361) (RCV000000977...) (Yoshida et al. 1991)
.0012 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, 23-BP DUP [dbSNP:rs587776524] (RCV000000983) (Oshima et al. 1992)
.0014 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, IVS1DS, 1-BP INS, +3 [dbSNP:rs587776525] (RCV000000985...) (Morrone et al. 1994; Chakraborty et al. 1994)
.0017 GM1-gangliosidosis, type I [GLB1, ARG208CYS] (dbSNP:rs72555366) (RCV000633470...) (Boustany et al. 1993; Chiu et al. 1996)
.0019 GM1-gangliosidosis, type I, with cardiac involvement [GLB1, ARG351TER] (dbSNP:rs72555372) (ExAC:rs72555372) (RCV000000990...) (Hinek et al. 2000)
.0023 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement (GM1-gangliosidosis, type I, included) [GLB1, ARG59HIS] (dbSNP:rs72555392) (RCV000059350...) (Morrone et al. 2000; Santamaria et al. 2007)
.0024 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, IVS14AS, A-G, -2 [dbSNP:rs587776526] (RCV000000996) (Morrone et al. 2000)
.0025 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, TYR591ASN] (dbSNP:rs72555373) (RCV000000997) (Morrone et al. 2000)
.0026 GM1-gangliosidosis, type I, with caradiac involvement [GLB1, TYR591CYS] (dbSNP:rs72555371) (RCV000673090...) (Morrone et al. 2000)
(2) GM1-gangliosidosis, type II (230600)
.0003 GM1-gangliosidosis, type II [GLB1, ARG201CYS] (dbSNP:rs72555360) (RCV000411359...) (Nishimoto et al. 1991; Yoshida et al. 1991; Caciotti et al. 2003)
.0022 GM1-gangliosidosis, type II [GLB1, ARG68TRP [dbSNP:rs72555370] (RCV000000993...) (Caciotti et al. 2003)
(3) GM1-gangliosidosis, type III (230650)
.0004 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, ILE51THR] (dbSNP:rs72555390) (RCV000671053...) (Nishimoto et al. 1991; Yoshida et al.1991; Yoshida et al. 1992)
.0008 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, ARG457GLN] (dbSNP:rs28934886) (RCV000000978) (Yoshida et al. 1991)
.0013 GM1-gangliosidosis, type III [GLB1, THR82MET] [dbSNP:rs72555393] (RCV000624609...) (Chakraborty et al. 1994)
(4) Mucopolysaccharidosis type IVB (253010)
.0009 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TRP273LEU] (dbSNP:rs72555362) (RCV000000979) (Oshima et al. 1991; Paschke et al. 2001)
.0010 Mucopolysaccharidosis type IVB (GM1-gangliosidosis, type I, included) [GLB1, ARG482HIS] (dbSNP:rs72555391) (ExAC:rs72555391) (RCV000174680...) (Oshima et al. 1991; Mosna et al. 1992; Suzuki and Oshima 1993)
.0011 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TRP509CYS] (dbSNP:rs72555363) (RCV000000982) (Oshima et al. 1991)
.0015 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, TYR83HIS] (dbSNP:rs72555364) (RCV000000986) (Ishii et al. 1995)
.0016 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, ARFG482CYS] (dbSNP:rs72555365) (RCV000119100...) (Ishii et al. 1995)
.0018 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, GLY438GLU] (dbSNP:rs72555367) (RCV000000989) (Hinek et al. 2000)
.0020 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, THR500ALA] (dbSNP:rs72555368) (RCV000000991...) (Paschke et al. 2001)
.0021 Mucopolysaccharidosis type IVB [GLB1, GLN408PRO] (dbSNP:rs72555369) (RCV000667601...) (Paschke et al. 2001)

*GLB1: Galactosidase, beta-1 (677 amino acids)
・GLB1 遺伝子は beta-galactosidase-1 (EC 3.2.1.23)をコードする
・beta-galactosidase-1 はリソソーム酵素で, ganglioside 基質と他の glycoconjugates から末端βガラクトースを加水分解する
 beta-galactosidase は, 細胞表面受容体の成分である neuraminidase (NEU1; 608272) と protective protein/cathepsin A (PPCA; 256540)複合でも生じる

(解説) ganglioside ガングリオシド
 化学的にはセレブロシドに類似しているが, 2つ以上のシアリン酸(N-アセチルノイラミン酸またはN-グリコリルノイラミン酸)残基を含んでいるグリコスフィンゴリピド. 主に神経組織と脾臓, 胸腺にみられる. GM1は全身性ガングリオシドーシスで蓄積され, GM2はTay-Sachs病で蓄積される).=sialoglycosphingolipid

(ノート)
●(#) は, GM1-gangliosidosis は beta-galactosidase-1 (GLB1; 611458) をコードする遺伝子の変異が原因なため

●GM1-Gangliosidosis は, 常染色体劣性のリソソーム蓄積病で, リソソームへの ganglioside 基質の蓄積が特徴である
 臨床的には, 患者はいろんな程度の神経変性と骨格異常を示す
 重症度と多様な残存 beta-galactosidase 活性により分けられる3つの主要な臨床バリアントがある
○ I 型, または乳児型は, 生後6か月内で始まる急速な精神運動退行, 全般性中枢神経病変, 肝脾腫, 顔貌異常, 黄斑チェリーレッド斑, 骨格異形成および早期死亡を示す
○ II 型, または後期乳児/若年型 (230600)は, 7か月から3歳の間に発症し, 精神運動退行を伴う全般性中枢神経病変, けいれん, 限局性骨格病変を示し, 小児期まで生存する
 肝脾腫とチェリーレッド斑は通常存在しない
○ III 型, または成人/慢性型 (230650)は, 3〜30歳で発症し, 限局性骨格病変と限局性中枢神経病変が特徴である
 ジストニアまたは歩行または言語障害など
 疾患重症度と残存酵素活性には逆相関がある (Suzuki et al., 2001)

●Morquio B 病 (253010)も参照
 アレリック疾患で, 骨格異常を伴うが神経病変はない

●GM2-gangliosidoses は, Tay-Sachs 病 (272800) や Sandhoff 病 (268800)を含む

臨床症状
●Landing ら(1964) は, 'Hurler バリアント', '偽-Hurler 病', および '内臓病変を伴うTay-Sachs 病'などと呼ばれる本疾患を最初に定義し記載した
●O'Brien ら(1965) は,「全身性ガングリオシド蓄積症」の記載を示唆した
●特徴は
(1) 生後2年以内に死に至る重度の大脳変性
(2) ニューロン, 肝, 脾, その他の組織球へのガングリオシドの蓄積
(3) Hurler 病に類似する骨格変形の存在である

●Scott ら(1967)が同胞例を記載した
 腎生検は糸球体上皮の空胞に糖脂質ではなく酸性ムコ多糖類の蓄積を示した
  空胞はリソソームだろうと考えられた
 彼らは全身性ガングリオシド蓄積症 (彼らは神経内臓リピドーシスと呼んだ) は臨床的およびX線学的に類似する Hurler 症候群と密に関連するかもしれないと示唆した
●Grossman and Danes (1968) は, Hurler 症候群に類似するX線学特徴, 皮膚線維芽細胞でのムコ多糖類の合成と蓄積, 常染色体劣性を示唆する両親の線維芽細胞の著明な異染性を証明した

●Singer and Schafer (1972) は, 精神運動発達遅滞と肝脾腫により3か月時に受診した患者1例を報告した
 彼は後に長管骨と脊椎骨の異形成変化とチェリーレッド斑をもつことが発見された
 彼は18か月時死亡した
 姉は18か月時死亡し, 全身性 gangliosidosis に一致する剖検所見があった
 この患者と若年 II 型疾患患者1例の肝組織から得られた beta-galactosidase での詳細な生化学研究は, 2つの疾患は関連しアレリックの可能性を示唆した

●Fricker et al. (1976) は, 急速進行性精神運動発達遅滞, 肝腫, 空胞化リンパ球, 最小の骨異形成, および beta-galactosidase 活性低下をもつ3か月女児を報告した
 彼女は16か月時死亡した
 剖検は全身性 GM1-gangliosidosis を示した

●Giugliani ら(1985) は, GM1-gangliosidosis がブラジルの Porto Alegre で最も多く診断される先天代謝異常症であることを発見した
 8家系の研究から, 彼らは胎児喪失の増加と巨躯症が特徴で, 空胞化リンパ球が有用な診断の手がかりであると示唆した
 ほぼ全例が腰椎異常を cherry spots をもっていた

●Yoshida et al. (1991) は, 乳児型 GM1-gangliosidosis の関連のない日本人患者4例を報告した
 発症年齢は3-5か月であった
 全例が精神運動発達遅滞または退行, チェリーレッド斑, 肝脾腫および多発性異骨症をもっていた
 白血球の beta-galactosidase 活性は対照の 0.65 〜 1.58% であった

心病変をもつ GM1-Gangliosidosis
●Hadley and Hagstrom (1971) は, GM1-gangliosidosis 乳児1例で心筋症を報告した
 EKG は, 不完全脚ブロックを示した
 病理検査は, 空胞化のある肥大した筋繊維を示した
 僧帽弁尖は分厚く結節があり, 空胞化組織球と線維組織を伴っていた
 右冠動脈が部分的に気球細胞を含む動脈硬化性局面で閉塞されていた
●Benson et al. (1976) は, GM1-gangliosidosis を伴う心拡大を報告した
●Kohlschutter et al. (1982) は, 8か月時心不全で死亡した beta-glucosidase 欠損をもつ乳児で心筋症を報告した
●Rosenberg et al. (1985) も, beta-glucosidase 欠損の患者で心奇形を記載した

他の特徴
●Beratis ら(1989) はGM1-gangliosidosisの男児1例で10歳以前にみられるびまん性躯幹被角血管腫 (angiokeratoma corporis diffusum) を記載した
 被角血管腫はクラスターを形成せず, 身体と近位四肢全体にびまん性であった
  陰茎と陰嚢には被角血管腫はなかった

●Hanson et al. (2003) は, 各々 1 型 gangliosidosis と Hurler 症候群に伴う広範な皮膚メラニン細胞症をもつ乳児2例を記載した
 臨床的には, リソソーム蓄積症を伴う皮膚メラニン細胞症は, 背部および腹部の広範に分布し不明瞭な辺縁をもつ, 持続性+/-進行性の青色皮膚色素が特徴である
 文献調査で他に37例を明らかにした
 皮膚メラニン細胞症を伴う最も多いリソソーム蓄積症は, Hurler 症候群 (24 /39 例), 次に GM1 gangliosidosis (11/39 例)であった
 Hanson et al. (2003) は, 適当な臨床環境では, 乳児の皮膚メラニン細胞症の異常な提示は, 基盤となるリソソーム蓄積症の皮膚サインかもれいないと結論した

生化学的特徴
●蓄積されたガングリオシドは Tay-Sachs 病とは異なる
 O'Brien ら(1965) により Gm(1) ganglioside であることが証明された
●Okada and O'Brien (1968) はbeta-galactosidase 欠損症が全身性ガングリオシド蓄積症の基本的異常であることを証明した
●O'Brien (1969) は acid beta-galactosidase の3つのアイソザイム, A, B および Cが, 全ての組織で大部分欠損していることを発見した

●Galjaard ら(1975) は4つのタイプの Gm(1)-gangliosidosis 間の細胞融合で相補性を調べた
 彼らは1型と2型は同じ座を含むが, 3型と4型は2番目の座の変異の結果であると結論した

●Horst ら(1975) は, phage 形質導入によりガングリオシドーシス線維芽細胞への大腸菌 beta-galactosidase のトランスファーを証明した

●O'Brien (1975) は, 同じ酵素の異なる変異の表現型は, 1遺伝子/1ポリペプチド/多数の基質原則のため, 非常に差異があると示唆した
 異なる変異は, 他の変異より, 1つ異常の基質特異性を障害するかもしれない
 beta-galactosidase 欠損症をもつ16例の患者 (すなわち I, II または III 型)が調べられた
  全例が CRM-陽性の変異酵素をもつことが発見された (O'Brien and Norden, 1977によるレビュー)

●Hoogeveen et al. (1986) は, 乳児型と成人型 GM1-gangliosidosis での変異が, 前駆体 beta-galactosidase のリン酸化を干渉することを示した
 結果として, 前駆体はリソソームへ区分化され, さらにプロセッシングされるかわりに分泌される

分子遺伝学
●Yoshida et al. (1991) と Nishimoto et al. (1991)は, 独立して, いろんな型の GM1 gangliosidosis の日本人患者で GLB1 遺伝子の変異を証明した
 乳児型をもつ患者は特異な変異をもっていた (611458.0001; 611458.0002; 611458.0005-611458.0007)
 これらの患者での残存酵素活性は, 対照の 0.65 〜 1.58% であった (Yoshida et al., 1991)

●Morrone ら(2000) は, 関連のない7家系に分離する, 9例のイタリア人患者と胎児1例で, 5つの新しい GLB1 変異を報告した
 乳児重症型の本疾患の8例中6例は, GM1 ガングリオシドーシスに伴うまれな特徴である, 心病変をもっていた
 心病変は, 拡張型+/-肥大型心筋症の型をとっていた
 心病変をもつ全例が, 4つの特異的変異のホモ接合体であった
  反対に, 全ての他の患者は, 他の変異の複合ヘテロ接合体であった
 心筋症の患者で証明された変異は, リソソーム酵素と短いエラスチン結合タンパクに共通する GLB1 cDNA の領域にあった
 その結果, 量分子は, 変異により影響され, 特異的臨床症状発生に, 別々に貢献するのかもしれない

遺伝子型/表現型相関
●Hinek et al. (2000) は, 心病変をもつ GM1-gangliosidosis となる2つの GLB1 ナンセンス変異で発現を調べた (例, R351X; 611458.0019)
 両方の変異は, リソソームと EBP タンパク領域障害となり, EBP 発現を示さなかった
 機能研究は, 変異体は tropoelastin 分泌障害を示し, 弾性線維を集合せず, 弾性線維発生障害となることを示した
 これらの変異体では, S-Gal cDNA をトランスフェクトされた Chinese hamster 卵巣細胞との共培養は, 弾性線維の蓄積を改善した
 反対に, リソソーム beta-galactosidase 欠損となるミスセンス変異をもつ患者細胞は, 正常な弾性線維を集合した
 この研究は, 弾性線維発生での S-Gal の立証された機能的役割を提供し, 心病変をもつ乳児型 GM1-gangliosidosis 患者での弾性線維障害と結合織疾患の発生との連関を明らかにした

歴史
●Caffey (1951) がおそらく第1例を記載した
 出生前発症のガルゴイリズムと解釈した

動物モデル
●O'Brien ら(1990) は犬の GM1-gangliosidosis 1例で早期に同種骨髄移植を行った
 移植は成功したが有益性はなかった

●Prieur ら(1991) は羊でalpha-neuraminidase欠損を伴うbeta-galactosidase 欠損を記載した
●Skelly ら(1995) は牛の GM1-gangliosidosis 新生児型を記載した
 リソソーム beta-D-galactosidase のみが欠損していた

(ノート 2)
GM1 gangliosidosis, type 1.
●GM1 gangliosidosis は, GM1 ganglioside, asialo-GM1 ganglioside, およびガラクトース含有オリゴ糖のリソソーム蓄積が原因のオリゴ糖症である (O'Brien 1969, Suzuki Y et al 1995)
●本疾患は1964年に Landing ら により最初に認知された
●3つの主要な型の GM1 gangliosidosisがある
 乳児型 (1型), 乳児期後期/思春期型 (2型), および慢性/成人型 (3型)
 主に乳児期型が形態異常をもつ

●乳児型は出生時または生後すぐ症状を現わす
 全発現では, 進行性大脳悪化が特徴で, 通常6か月ないし2歳で気管支肺炎で死亡する
 その他の臨床およびX線学的特徴はI-cell 病または, I-H 型MPSに類似する
 新生児腹水 (Vajro P et al 1990) および一過性胎児水腫 (Denis R et al 1996) が乳児型の症状として記載されている
 心不全を生じた4か月での心筋症が神経学的に悪化し9か月で死亡した小児1例で記載された (Chalrow J, Hvizd MG 1986)
 骨変化はない
 beta-galactosidase はほぼ検出できない

●全ての型の GM1 gangliosidosis は機能的欠損のある beta-D-galactosidase を生じる変異遺伝子のホモ接合体の結果である
 B-galactosidase 遺伝子は, 3p21-3pter 領域にある (GLB1) (Yamamoto Y et al 1990)
 2番目の beta-galactosidase 座 (GLB2) は, 20q13.1 は同定され, 保護タンパクをコードする (Morreau H et al 1991, Suzuki Y et al 1995)
 マウスモデルが報告されている (Matsuda J et al 1997)

●GM1 gangliosidosis での遺伝子変異は, 日本人乳児型 GM1 gangliosidosis 患者では異質性がみられている (Oshima A et al 1992, Suzuki Y et al 1991)
 大多数は血縁を伴わない compound heterozygotes でみられる (Suzuki Y et al 1995)
●白人患者報告数は比較的少ない (Boustany R-M et al 1993, Mosna G et al 1992)

●遺伝形式は常染色体劣性である
●いろんな人種で報告されている (Suzuki Y et al 1995)
●Maltese 島での頻度が高い (Lenicker HM et al 1997)

顔貌
●生後6か月令までは正常なMPS I-Hでの顔に比べ, 顔貌は出生時に粗である
●軽度の大頭, 前頭突出が約60%でみられる
●鼻稜は平坦で, 人中が目立つ
 頬部は大きく, 眼瞼はぽっちゃりしている
●軽症例では, これらの顔貌は乳児期後期でのみみられる
●角膜混濁はほとんどないが, cherry-red 斑が大多数の症例で検出される (Goebel 1989).

骨格系
●後側弯が早期の所見である
●手は短くずんぐりしている
●多発性関節拘縮がある
●X線の特徴は多発性異骨症のものである
 早期に出現し MPS I-H より重度である
●肋骨は幅広く, 椎体骨は前後径が短く, 終板が凸で, 胸腰接合部の鉤型変形がある

●腸骨の基部が低形成である
●乳児期早期では長管骨軸の骨膜周囲肥厚がある
 これは, MPS I-Hではみられないが, I-cell 病患者ではよく知られた所見である
●乳児期後半および若年幼児では長管骨軸は骨稜過剰で不規則な形である
 短い管骨は腫大し, 第2-4中手骨の近位が尖っている
●骨稜は粗い (Ciugliani R et al 1995, Grossman H, Danes BS 1968)

中枢神経系
●乳児は筋緊張低下である
 吸啜・嚥下が弱く, 成長不全で, 這いや坐はできない
 重度の運動発達遅滞に加え, 生後1年以内に, けいれん, 盲, 難聴があり, 痙性四肢麻痺が多い
●CT と MRI は早期発症患者でびまん性の中枢神経萎縮, 全般性大脳皮質萎縮, 脳室拡大, 大脳白質の脱髄を示す (Curless 1984, Folkerih RD et al 2000, Kobayashi O, Takashima S 1994, Suzuki Y et al 1995)
 1例のCTでは初期で全般性濃度減少を伴う白質病変の増加があった (Matsuda J et al 1997)

その他
●肝脾腫があり, 陰嚢水腫が多い (Ciugliani R et al 1985)
●異所性蒙古斑があれば診断に役立つかもしれない (Tang TT et al 1993)

口腔所見
●舌と歯槽突起が肥大している (Landing BH et al 1964)

鑑別診断
●Cherry-red 斑はTay-Sachs 病, Sandhoff 病 (AB バリアント), 異染性白質ジストロフィー, 乳児型 Niemann-Pick 病, シアリドーシス, および Farber lipogranulomatosisでもみられる
 典型的ではないが, 類似した変化は異染性白質ジストロフィー, globoid-cell 白質ジストロフィー, および Gaucher病で記載されている
●乳児での著明な多発性異骨症様骨格異常は, ムコ多糖症より GM1 gangliosidosis または I-cell 病に一致する

検査
●末梢血リンパ球の10%〜80%が空胞化されている
 泡沫細胞は骨髄と内臓でみられる
 糸球体上皮細胞は空胞化されている
●中枢神経系と網膜のニューロンはGM1 ganglioside蓄積をもつリソソームのため顆粒状にみえる
 電顕ではこれらは, Tay-Sachs 病でと同様に渦状で"zebra bodies" で縞模様がある (Severi F et al 1971)
● GAGsの尿中排泄は通常正常であるが, ガラクトース含有オリゴ糖が著明に増加している
●acid beta-galactosidase 活性は組織や体液 (リンパ球や培養線維芽細胞を含む) で欠損している
 尿のアッセーは推奨されない (Suzuki Y et al 1995)
●二次的 beta-galactosidase 欠損の鑑別のためneuraminidaseを含む他の酵素活性の測定も重要である
 galactosialidosis, I-cell 病, mucolipidosis III, および Morquio B 病以外の MPS の鑑別(Suzuki Y et al 1995)
●出生前診断とヘテロ接合体検出は可能である
 酵素学的および分子遺伝学的のいづれかで

●GM1 gangliosidosisの動物モデルは猫 (Baker HJ Jr et al 1971), 犬 (Alroy J et al 1985), および羊 (Prieur DJ et al 1991)で報告されている

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