疾患詳細

疾患詳細



単独色素斑. 両側性小眼球と右眼コロボーマ. 外性器低形成. 血小板減少のみ

#227650
Fanconi anemia, complementation group A (FANCA)
(Fanconi anemia; FA)
(Fanconi anemia, Estren-Dameshek variant, included)
(Estren-Dameshek variant of Fanconi anemia, included)
(Estren-Dameshek variant of Fanconi pancytopenia, included)

Fanconi 貧血, 相補性A群(FANCA)
(Fanconi 汎血球減少症, 1型)
(Fanconi 貧血, Estren-Dameshek 亜型)
指定難病285 ファンコニ貧血

責任遺伝子:607139 FANCA gene (FANCA) <16q24.3>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of chromosome stability (染色体安定性異常) [HP:0003220] [01003]
 Aplasia/Hypoplasia of the radius (橈骨無形成/低形成) [HP:0006501] [16061]
 Hypopigmented skin patches (皮膚低色素斑) [HP:0001053] [18014]
 Irregular hyperpigmentation (不規則な高色素) [HP:0007400] [18017]
 Leukopenia (白血球減少) [HP:0001882] [2210]
 Pyridoxine-responsive sideroblastic anemia (ピリドキシン反応性鉄芽球性貧血) [HP:0005522] [2201]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Thrombocytopenia (血小板減少) [HP:0001873] [2218]
 
 <30%-79%>
 Almond-shaped palpebral fissure (アーモンド型眼瞼裂) [HP:0007874] [0671]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263]0120]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Microcephaly (小頭) [HP:0000252] [03013]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Short palpebral fissure (短い眼瞼裂) [HP:0012745] [0670]
 
 <5%-29%>
 Abnormal aortic morphology (大動脈形態異常) [HP:0001679] [1120]
 Abnormal aortic arch morphology (大動脈弓奇形) [HP:0012303] [1120]
 Abnormal aortic valve morphology (大動脈弁形態異常) [HP:0001646] [1120]
 Abnormal carotid artery morphology (頚動脈形態異常) [HP:0005344] [1120]
 Abnormal localization of kidney (腎位置異常) [HP:0100542] [13002]
 Abnormality of femur morphology (大腿骨形態異常) [HP:0002823] [1611]
 Abnormality of the hypothalamus-pituitary axis (視床下部下垂体軸異常) [HP:0000864]
 Abnormality of the liver (肝異常) [HP:0001392] [1210]
 Abnormality of the preputium (包皮異常) [HP:0100587] [14]
 Absent testis (精巣欠損) [HP:0010469] [14014]
 Aganglionic megacolon (無神経節性巨大結腸) [HP:0002251] [12305]
 Anal atresia (鎖肛) [HP:0002023] [12301]
 Aplasia/Hypoplasia of fingers (指無形成/低形成) [HP:0006265] [15404]
 Aplasia/Hypoplasia of the iris (虹彩無形成/低形成) [HP:0008053] [06110]
 Aplasia/Hypoplasia of the uvula (口蓋垂無形成/低形成) [HP:0010293] [0827]
 Arteriovenous malformation (動静脈奇形) [HP:0100026] [1120]
 Astigmatism (乱視) [HP:0000483] [06001]
 Atrial septal defect (心房中隔欠損) [HP:0001631] [1120]
 Azoospermia (無精子症) [HP:0000027] [21500]
 Bicornuate uterus (双角子宮) [HP:0000813] [1424]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Choanal atresia (後鼻孔閉鎖) [HP:0000453] [0742]
 Cleft palate (口蓋裂) [HP:0000175] [0820]
 Clinodactyly of the 5th finger (第5指弯指) [HP:0004209] [15409]
 Clubbing of toes (ばち趾) [HP:0100760] [15419]
 Cranial nerve paralysis (脳神経麻痺) [HP:0006824] [02603]
 Cryptorchidism (停留精巣) [HP:0000028] [14010]
 Decreased fertility in males (男性での妊孕性減少) [HP:0012041] [21502]
 Dolichocephaly (長頭) [HP:0000268] [03007]
 Duodenal stenosis (十二指腸狭窄) [HP:0100867] [12314]
 Epicanthus (内眼角贅皮) [HP:0000286] [06811]
 External ear malformation (外耳奇形) [HP:0008572] [09008]
 Facial asymmetry (顔面非対称) [HP:0000324] [0404]
 Finger syndactyly (合指) [HP:0006101] [15407]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 High palate (高口蓋) [HP:0000218] [0821]
 Hip dislocation (股関節脱臼) [HP:0002827] [15111]
 Hydrocephalus (水頭症) [HP:0000238] [03010]
 Hydroureter (水尿管) [HP:0000072] [1321]
 Hyperreflexia (反射亢進) [HP:0001347] [0241]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypertrophic cardiomyopathy (肥大型心筋症) [HP:0001639] [0273]
 Hypogonadism (性腺機能低下症) [HP:0000135] [2150]
 Hypoplasia of the ulna (尺骨低形成) [HP:0003022] [16071]
 Hypospadias (尿道下裂) [HP:0000047] [14012]
 Intrauterine growth retardation (子宮内成長遅滞) [HP:0001511] [0111]
 Meckel diverticulum (Meckel 憩室) [HP:0002245] [12311]
 Micrognathia (小顎) [HP:0000347] [05401]
 Microphthalmia (小眼球) [HP:0000568] [06605]
 Multiple cafe-au-lait spots (多発性カフェオーレ斑) [HP:0007565] [18002]
 Myelodysplasia (骨髄異形成) [HP:0002863] [2231]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Oligohydramnios (羊水過少) [HP:0001562] [01006]
 Patent ductus arteriosus (動脈管開存) [HP:0001643] [1120]
 Pes planus (扁平足) [HP:0001763] [15601]
 Proptosis (眼球突出) [HP:0000520] [06603
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Recurrent urinary tract infections (反復性尿路感染) [HP:0000010] [014233]
 Reduced bone mineral density (骨濃度減少) [HP:0004349] [160015]
 Renal hypoplasia/aplasia (腎低形成/無形成) [HP:0008678] [13000]
 Renal insufficiency (腎不全) [HP:0000083] [0196]
 Sloping forehead (額後方傾斜) [HP:0000340] [0503]
 Spina bifida (二分脊椎) [HP:0002414] [1141] [160141]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]
 Tetralogy of Fallot (ファロー四徴症) [HP:0001636] [HP:0100779]
 Toe syndactyly (合趾) [HP:0001770] [15407]
 Tracheoesophageal fistula (気管食道瘻) [HP:0002575] [1114]
 Triphalangeal thumb (三指節母指) [HP:0001199] [15510]
 Umbilical hernia (臍ヘルニア) [HP:0001537] [1201]
 Upslanted palpebral fissure (眼瞼裂斜上) [HP:0000582] [0677]
 Ventriculomegaly (脳室拡大) [HP:0002119] [03010]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 Weight loss (体重喪失) [HP:0001824] [01411]
 
 
 Abnormal heart morphology (心形態異常) [HP:0001627] [1120]
 Abnormality of cardiovascular system morphology (心血管形態異常) [HP:0030680] [1120]
 Abnormality of skin pigmentation (皮膚色素異常) [HP:0001000] [-]
 Absent radius (橈骨欠損) [HP:0003974] [16061]
 Absent thumb (母指欠損) [HP:0009777] [15500]
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Anemic pallor (貧血性蒼白) [HP:0001017] [01406]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007] 
 Bruising susceptibility (易出血性) [HP:0000978] [2207]
 Cafe-au-lait spot (カフェオーレ斑) [HP:0000957] [18002]
 Chromosomal breakage induced by crosslinking agents (交差連結剤による染色体断裂) [HP:0003221] [01003]
 Complete duplication of thumb phalanx (母指指骨完全重複) [HP:0009943] [16021]
 Deficient excision of UV-induced pyrimidine dimers in DNA (紫外線誘発性ピリミジンダイマーの切除障害) [HP:0003213] [01003]
 Duplicated collecting system (集合管重複) [HP:0000081] [1320]
 Ectopic kidney (異所性腎) [HP:0000086] [13002]
 Horseshoe kidney (馬蹄腎) [HP:0000085] [13004]
 Hypergonadotropic hypogonadism (高ゴナドトロピン性性腺機能低下症) [HP:0000815] [2150]
 Leukemia (白血病) [HP:0001909] [2224]
 Pancytopenia (汎血球減少) [HP:0001876] [2214]
 Prolonged G2 phase of cell cycle (細胞周期G2期延長) [HP:0003214] [01003]
 Renal agenesis (腎無発生) [HP:0000104] [13000]
 Reticulocytopenia (網状赤血球減少) [HP:0001896] [2201]
 Short thumb (短い母指) [HP:0009778] [15500]
 Small for gestational age (低出生体重) [HP:0001518] [0111]
 
(UR-DBMS)
【一般】*低出生体重 (65%)
 低身長 (65%)
 精神遅滞 (18%)
 貧血による蒼白
 易疲労性
 反復性感染症
 奇形なし (25%)
【神経】腱反射亢進 (20%)
【頭】小頭 (30%)
【眼】小眼球 (19%)
 斜視 (23%)
【耳】難聴 /耳介奇形 (12%)
【心】心奇形 (7 %)
【消化器】無脾
【腎】*腎奇形 (31%) (欠損腎, 重複, 集合管重複, 異所性腎, 馬蹄腎 )
【性器】停留精巣
 小陰茎
【四肢】母指低形成 / 重複母指 /三指節骨性母指 (40%)
【X線】頭蓋骨 / 脊椎骨 / 四肢奇形 (28%)
 *橈骨無形成
【皮膚】*異常な皮膚色素沈着 +/-カフェオーレ斑 (76%)
【検査】*多発性染色体断裂 (bifunctional alkylating agents にさらされた後に悪化する; mitomycin C, diepoxybutane)
 DNA でのUVにより誘発されたピリミジンダイマーの切り出し不足
 細胞回転の G2期延長
【内分泌】*高ゴナドトロピン性性腺機能不全
 成長ホルモン欠乏症
Infertility (in some patients)
Azoospermia, nonobstructive (in some patients)
Sertoli cell-only syndrome (in some patients)
【血液】*進行性の汎血球減少
 貧血 (早期〜小児期) (大球性, 軽度のpoikilocytosis, 軽度のanisocytosis, 網状赤血球減少)
 出血/易出血性
 白血球減少, 血小板減少症, 白血病 (10 - 15%)
 好中球減少
 網状赤血球減少
【腫瘍】肝腫
 肝細胞癌
 扁平上皮癌
【検査】多発性染色体断裂
 染色体断裂は diepoxybutane (DEB), と mitomycin Cにより誘発される
 DNAでのUV誘発性ピリミジンダイマー切除の欠乏
 細胞周期でのG2 期延長

(責任遺伝子) *607139 FANCA gene (FANCA) <16q24.3>
.0001 Fanconi anemia, complementation group A (227650) [FANCA, 274-BP DEL] (RCV000003608) (Fanconi Anaemia/Breast Cancer Consortium 1996)
.0002 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 4-BP DEL, NT1155 [dbSNP:rs397507552] (RCV000463426...) (Fanconi Anaemia/Breast Cancer Consortium 1996)
.0003 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 156-BP DEL, NT1515] (RCV000003610) (Fanconi Anaemia/Breast Cancer Consortium 1996)
.0004 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 113-BP DEL, NT938] (RCV000003611) (Fanconi Anaemia/Breast Cancer Consortium1996)
.0005 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 1-NT DEL, 1615G] (RCV000003612) (Waisfisz et al. 1999)
.0006 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 1-NT DEL, 3559G] (dbSNP:rs747851434) (ExAC:rs747851434) (RCV000003613...) (Waisfisz et al. 1999)
.0007 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, EX 12-31 DEL] (RCV000003614) (Tipping et al. 2001)
.0008 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 1-BP DEL, 1606T [dbSNP:rs587776570] (RCV000003615) (Bouchlaka et al. 2003)
.0009 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, TRP171TER [dbSNP:rs121907930](RCV000003616) (Bouchlaka et al. 2003)
.0010 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 5-BP DEL, c.3720_3724DEL] (RCV000003617) (Yagasaki et al. 2004)
.0011 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, ARG853TER] (RCV000173013...) (Singh et al. 2009)
.0012 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, IVS7DS, G-A, +5] (RCV000173014) (Singh et al. 2009)
.0013 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, ARG880GLN] (Krausz et al. 2019)
.0014 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, 3-BP DEL, 3788TCT] (Krausz et al. (2019)
.0015 Fanconi anemia, complementation group A [FANCA, LEU1305PHE] (Krausz et al. 2019)

(要約) Fanconi 貧血 (2018.3.8)
●Fanconi 貧血 (FA) は, 身体異常, 骨髄不全および悪性疾患リスクの増加が特徴である
●示唆する所見
 身体異常は患者の約75% にみられ, 以下の1つ異常を含む (2013 consensus conference)
 →出生前+/-生後低身長
  異常な皮膚色素 (カフェオーレ斑または低色素)
  骨格奇形 (上下肢) (母指低形成, 橈骨低形成)
  小頭
  眼奇形
  泌尿生殖器奇形
●検査
 進行性骨髄不全 (FABCA, C, Gでの平均発症年齢7.6歳)
 40歳までに90%が血液学的異常発症
 血小板減少または白血球減少が貧血に先行する
 汎血球減少は時間とともに悪化する
 進行とともに Sweet 症候群 (好中球性皮膚浸潤)を伴う (6/7)
 重症度は細胞減少の程度で軽度, 中等度, 重度に分類される (絶対好中球数値, 血小板数, Hbレベルの組み合わせ)→表2参照
 胎児ヘモグロビン増加 (貧血に先行することが多い)
 細胞減少 (特に血小板, 白血球, 好中球)
●病理所見
 汎血球減少を伴う進行性骨髄不全が典型的には10歳内にみられる
 →最初は血小板減少または白血球減少が多い
 成人発症再生不良性貧血
 骨髄異形成症候群 (MDA)
 AML: 50歳までのAML頻度は13% である
 早期発症固形腫瘍 (特に頭部と頸部, 食道, 会陰部の扁平上皮癌;頚癌, 肝腫瘍)がFA患者により多い
●症状頻度
 低出生体重 (5%)
 小体格 (40%). 低身長
 皮膚色素異常 (40%). 全身性高色素; カフェオーレ斑, 低色素斑
 上肢, 片側性または両側性奇形 (35%)
  母指 (35%);欠損/低形成, 二分, 重複, 痕跡的, 糸付着性, 三指節, 近位付着母指
  橈骨 (7%);欠損または低形成 (異常な母指のみを伴う), 橈骨動脈の脈欠損または弱い
  手 (5%);平坦な母指球, 第1中手骨欠損, 弯指, 多指
  尺骨 (1%);異形成, 短い
 下肢 (5%)
  合趾, 趾異常, 内反足
  股関節脱臼
 頭 (20%);小頭
 眼 (20%);小眼球, 白内障, 乱視, 斜視, 内眼角贅皮, 両眼接近, 両眼隔離, 眼瞼下垂
 腎 (20%);馬蹄腎, 異所性腎または骨盤腎, 異常な腎, 低形成腎, 異形成腎, 水腎症または水尿管
 性腺
  男性 (25%);尿道下裂, 小陰茎, 停留精巣, 精巣欠損;妊孕性減少 (精子減少, 無精子)
  女性 (2%);双角子宮, 位置異常, 小さな卵巣;妊娠可能
 内分泌; 甲状腺機能低下症, ブドウ糖/インスリン異常
 耳 (10%);難聴, 異形成, 耳管閉塞/狭窄
 心奇形 (6%);PDA, ASD, VSD, CA, TA, 内臓逆位
 胃腸 (5%);食道/十二指腸/空腸閉鎖, 鎖肛, 気管食道瘻, 輪状膵, 腸回転異常
 その他
 顏 (2%);三角, 鳥様, 顔貌異常, 小顎, 顔面中部低形成
 脊椎 (2%);二分脊椎, 側弯, 半脊椎, 肋骨異常, 鼻骨無形成
 頸部(1%);Sprengel 奇形, Klippel-Fiel 奇形, 短頸, 毛髪線低位, 翼状頸
 発達遅滞 (10%);知能障害
 中枢神経 (3%);小さな下垂体, 下垂体頸部離断小, 脳梁欠損, 小脳低形成, 水頭症, 脳室拡大
●診断
 FAの診断は diepoxybutane (DEB) または mitomycin C (MMC) などの DNA 鎖間架橋剤での培養後, 細胞での染色体異常 (断裂, 再構成, 放射線状, 交叉) の検出に基づく
 常染色体劣性FAの19の遺伝子の2アレル病的バリアント
 常染色体優性FAの RAD51のヘテロ接合病的バリアント
 X連鎖性FAのFANCB遺伝子のヘミ接合病的バリアント
 の証明で確定
●相補群
FA-A FANCA 60%-70% Sequence variants;Exonic or whole-gene deletions
FA-B FANCB ~2% Sequence variants;Exonic or whole-gene deletions →X-linked
FA-C FANCC ~14% c.345+4A>T, 67delG 4
FA-D1 BRCA2 ~3% Sequence variants
FA-D2 FANCD2 ~3% Sequence variants
FA-E FANCE ~3% Sequence variants
FA-F FANCF ~2% Sequence variants
FA-G FANCG ~10% Sequence variants
FA-I FANCI ~1% Sequence variants
FA-J BRIP1 ~2% Sequence variants
FA-L FANCL ~0.2% Sequence variants
FA-M FANCM ~0.2% Sequence variants
FA-N PALB2 ~0.7% Sequence variants;Exonic or whole-gene deletions
FA-O RAD51C 1家系 議論あり
FA-P SLX4 1家系 議論あり
FA-Q ERCC4 2例
FA-L FACL 13 バリアント
FA-N PALB2 14バリアント→AD
FA-R RAD51 2例
FA-T UBE2T 1例
FA-U XRCC2 1例
FA-V MAD2L2 1例
FA-W RFWD3 1例
●管理
 経口アンドロゲン投与 (例, oxymetholone) は血球 (赤血球, 白血球, 血小板)患者の50%で改善する
 G-CSF の経皮的投与は一部の患者で好中球数を改善する
 造血幹細胞移植(HSCT)が FA の血液所見に対して唯一の根治療法であるが, 固形腫瘍の高いリスクが残りHSCTで悪化する可能性がある
●監視
 成長, 二次性徴, 骨髄不全 (1回/年の穿刺), 肝機能, 固形腫瘍のモニタリング
●避けるべきもの
 HSCT候補者からの赤血球または血小板輸血
 フィルターまたは放射線処理されていない血液の輸血
 腫瘍発生が関与する毒性薬剤
 安全でないセックス→ HPV 関連悪性疾患のリスク
 臨床適応のないX線検査
●遺伝: AD, AR, X-linked
●遺伝子と表現型の相関
 BRCA2: early-onset acute leukemia と solid tumors (AML, medulloblastoma, Wilms tumor
 FANCG; 重度の骨髄不全と白血球
 PALB: Solid tumors (medulloblastoma, Wilms tumor)
●遺伝子型-表現型相関: 明らかな相関なし
 BRCA2: IVS7 バリアント→3歳までに AML を生じる (その他のバリアントは6歳までに生じる)
 FANCA: ヌル変異のホモ接合→貧血の早期発症, その他の変異タンパクを生じる変異より白血球が多い
 FANCC: c.456+4A>T, p.Arg548Ter, p.Leu554Pro →他のバリアントより早期血液異常発症
  p.Asp23IlefsTer23, p.Gln13Ter →先天奇形が少なく, 骨髄不全発症が遅い
  c.456+4A>T → Jewishユダヤ人より日本人では軽症表現型
●頻度: 再生不良性貧血の最も多い遺伝的原因である
 男女比= 1.2:1 (p<0.001; 期待値 1.00との比較).
●鑑別診断
○Fanconi 貧血のみがdiepoxybutane (DEB)で染色体断裂を示す→その他の症候群ではない
1) Nijmegen breakage syndrome (NBS)
 認知障害を伴う進行性小頭, 女性での早期卵巣機能不全, 反復性副鼻腔肺感染症, ガン (特にリンパ腫)リスク
 MMCで染色体断裂
 常染色体劣性, NBS 変異
2) Seckel syndrome (OMIM PS210600)
 成長遅滞, 小頭, 知的障害, 特徴的鳥貌
 MMCで染色体断裂
 一部の肝じゃで汎血球減少+/-AML
 常染色体劣性
 ATR, NIN, ATRIP, RBBP8, CEP152, CENPJ, CEP63 遺伝子変異
3)その他
  neurofibromatosis 1 (カフェオーレ斑), TAR 症候群 (血小板減少と橈骨欠損), VACTERL 連合 (橈骨側欠損)
 → DEB や MMCでの断裂なし

<指定難病> ファンコニ貧血
1.概要
 染色体の脆弱性を背景に, 1) 進行性汎血球減少, 2)骨髄異形成症候群や白血病への移行, 3)身体奇形, 4)固形がんの合併を来すことのある血液疾患である。
2.原因
 DNAの修復に働く16のファンコニ貧血責任遺伝子がこれまでに同定されている。1つを除いて常染色体劣性の遺伝形式をとるが, 発病の機構は明らかではない。本邦では約70%に遺伝子の変異が同定されている。
3.症状
 皮膚の色素沈着, 身体奇形, 低身長, 性腺機能不全を伴うが, その表現型は多様である。小児期に進行性の汎血球減少症を発症し, 思春期から成人期にかけて骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病への移行がみられることが多く, 成人期に頭頸部などの発癌リスクが増加する。
4.治療法
 造血不全, 造血器腫瘍に対しては造血細胞移植が唯一治癒を期待できる治療である。固形がんの化学療法は困難であり, 手術療法が主体となる。身体奇形は外科的手術を施行する。
5.予後
 10歳までに80%以上, 40歳までに90%以上の患者は, 再生不良性貧血を発症する。思春期から成人期にかけて骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病への移行がみられることが多く, 20歳を超えると頭頸部などの発癌リスクが増加し予後不良である。
<対象基準>
Definiteを対症とする (記載なしなので推定)
<診断基準>
Fanconi貧血の診断基準
A症状
1. 汎血球減少
  国際ファンコニ貧血登録の血球減少基準に準じ, 以下の基準のいずれかを認める。
  貧血:ヘモグロビン 10g/dl未満
  好中球数:1,000/μl未満
  血小板:100,000/μl未満
2. 皮膚の色素沈着
3. 身体奇形: 何らかの身体奇形は約80%にみられるが, 多様である。
 上肢: 親指の欠損・低形成, 多指症, 橈骨・尺骨の欠損
 下肢: つま先合指, かかとの異常, 股関節脱臼
 骨格系: 小頭症, 小額症, 二分脊椎, 側湾症, 肋骨の変形・欠損
 性腺: 男性:性器形成不全症, 停留睾丸, 尿道下裂, 小陰茎 女性:性器形成不全症, 双角子宮, 月経異常
 眼: 小眼球, 斜視, 乱視, 白内障
 耳: 難聴, 外耳道閉鎖, 形態異常, 中耳の異常
 腎: 低形成, 欠損, 馬蹄腎, 水腎症
 消化管: 食道閉鎖, 十二指腸閉鎖, 鎖肛, 気管食道瘻
 心: 動脈管開存, 心室中隔欠損等種々の先天性心奇形
4. 低身長: 半数以上は年齢相応身長の−2SD以下である。
5. 性腺機能不全
B検査所見
 1.染色体不安定性(染色体脆弱)を示し, マイトマイシンCなどのDNA鎖間架橋薬剤で処理をすると, 染色体の断裂の増強やラジアル構造を持つ特徴的な染色体が観察される。
C鑑別診断
 以下の疾患を鑑別する。
 先天性角化不全症, Schwachman-Diamond症候群, ピアソン症候群, 色素性乾皮症, 毛細血管拡張性運動失調症, ブルーム症候群, ナイミーヘン症候群
D遺伝学的検査
 ファンコニ貧血遺伝子の変異(現時点でDNAの修復に働く以下の16のファンコニ貧血責任遺伝子が報告されている)
FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1(BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI,
FANCJ(BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2), FANCO(RAD51C), FANCP(SLX4),
FANCQ(XPF), FANCR(RAD51), FANCS(BRCA1), FANCT(UBE2T)
<診断のカテゴリー>
Definite:以下のいずれかを満たす場合をDefiniteとする。
(1)BとCを満たし, Aの1項目以上を満たす場合
(2)Aの1項目以上を満たし, FANCBを除くDのいずれかをホモ接合体で証明, あるいは男性でFANCBの変異を証明された場合

(ノート)
●(#) は, Fanconi 貧血相補群Aは, 16q24.3 の FANCA 遺伝子 (607139) のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因でありうるため

●Fanconi 貧血はゲノム不安定性を生じる臨床的および遺伝的に異質性のある疾患である
 特徴的臨床症状には, 主要器官の発生異常, 早期発症骨髄不全, 癌への高い易罹患性がある
 FA 細胞のホールマークは DNA架橋在への高い感受性とDNA修復障害を示す高い染色体異常の頻度である (Deakyne and Mazin, 2011).

●Soulier ら(2005)は, FANCA, -C, -E, -F, -G, および -L タンパクは, 核の multiprotein core complex の一部であることに気付いた
 これは, 成長周期とDNA 架橋剤への暴露後のS期に, FANCD2 タンパクの monoubiquitination 活性化をトリガーする
 FA/BRCA 径路は DNA障害修復に関与する

● Fanconi 貧血の一部の症例は, VACTERL (192350) または VACTERL-H (276950, 314390) 表現型を示す
● Alter et al. (2007) は, BRCA2 遺伝子 (600185) の2アレル性変異による Fanconi 貧血D1群の27例で, 5例が3個以上の VATER 連合奇形をもつことを発見した
 1例は VACTERL-H (276950)と診断されていた
 VATER 表現型は Fanconi 貧血 A (607139), C (227645), E (600901), F (603467), および G (602956)でも報告されている
 VACTERL-H も FANCB (300515) 変異で報告されている (McCauley et al., 2011)

Fanconi 貧血の遺伝的異質性
●他の Fanconi 貧血相補群には
 FANCB (300514);FANCB (300515) 遺伝子変異
 FANCC (227645);FANCC (613899) 遺伝子変異 <9q22>
 FANCD1 (605724);BRCA2 (600185) 遺伝子変異 <13q12>
 FANCD2 (227646);FANCD2 (613984) 遺伝子変異 <3p25>
 FANCE (600901);FANCE (613976) 遺伝子変異 <6p22-p21>
 FANCF (603467);FANCF (613897) 遺伝子変異 <11p15>
 FANCG;XRCC9 (FANCG; 602956) 遺伝子変異 <9p13>
 FANCI (609053);FANCI (611360) 遺伝子変異 <15q25-q26>
 FANCJ (609054);BRIP1 (605882) 遺伝子変異 <17q22>
 FANCL;PHF9 (FANCL; 608111) 遺伝子変異 <2p16>
 FANCN (610832);PALB2 (610355) 遺伝子変異 <16p12>
 FANCO (613390);RAD51C (602774) 遺伝子変異 <17q22>
 FANCP (613951);SLX4 (613278) 遺伝子変異 <16p13>
 FANCQ (615272);ERCC4 (133520) 遺伝子変異 <16p13>
 FANCR (617244);RAD51 (179617) 遺伝子変異 <15q15>
 FANCT (616435);UBE2T (610538) 遺伝子変異 <1q31>
 FANCU (617247);XRCC2 (600375) 遺伝子変異 <7q36>
 FANCV (617243);MAD2L2 (604094) 遺伝子変異 <1p36>
 FANCW (617784);RFWD3  (614151) 遺伝子変異 <16q23>

●可能性のある FA (FANCSと命名) は, 17121の BRCA1 遺伝子 (113705) の変異が原因かもしれない

●以前に命名された FANCH 相補群 (Joenje et al., 1997) は, Joenje et al. (2000) により FANCA と同じであることが発見された

● Meetei et al. (2005) によりFAAP250 遺伝子 (609644) の変異による Fanconi 貧血相補群Mとして報告あsれた患者はその後 Singh et al. (2009) によりFANCAであることが発見された

臨床症状
● Fanconi 貧血の臨床症状には, 出生前および生後の成長遅滞, 腎, 心および骨格の奇形 (欠損または異常な母指と橈骨); 典型的な顔貌 (小さな頭, 眼および口; 難聴;性腺機能低下症および妊孕性の低下;皮膚色素異常 (高色素および低色素, カフェオーレ斑); 骨髄不全; 癌への感受性 (主にAML)がある
 FA 患者の寿命は平均20歳までと低い (0-50歳)(Joenje and Patel, 2001).

●Giampietro et al. (1993) は, Fanconi 貧血患者の間での ‘高度な臨床的異質性’を指摘した
 Giampietro et al. (1993) は, International Fanconi Anemia Registry に登録された370例の臨床データを解析した
 これらのうち, 220例 (60%) は先天奇形を伴う発端者であった
 低身長, カフェオーレ斑と橈骨線と腎奇形に加え, 患者は, 心, 胃腸, 中枢神経およびいろんな骨格奇形を示した
 性器奇形が男性患者で多かった
 患者の約50%は, 橈骨線異常をもっていた
 →両側性母指および橈骨欠損〜片側性母指低形成または二分母指
 先天奇形をもつ患者では, Fanconi 貧血の診断は血液症状発症以前はたった28%のみでつけられていた
 登録された全患者の約1/3は先天奇形をもっていなかった
 →うち, 85%は少なくとも次の1つをもっていた
  皮膚色素異常, 小眼球, 体格が5センタイル
  これらの患者の約20%は小奇形をもっていた

●白血病が致死的合併症である (Garriga and Crosby, 1959)
 →完全症状のない家族でも生じうる

●Zaizov ら(1969) は, Fanconi 貧血に類似する汎血球減少症をもつが, 先天奇形のない姉妹2例と兄弟1例を記載した
 Fanconi貧血に類似する染色体断裂があり, 部分的色素沈着領域が同胞の2例にみられた

●Hirschman ら(1969) は, Fanconi 貧血に類似するが, 合併先天奇形のない無形成性貧血をもつ兄弟2例を報告した
 両者ともアンドロゲン療法に反応し, Fanconi 貧血のように染色体断裂の増加を示した
 1例は, 骨髄細胞に安定した転座染色体をもっていた
 別の1例の皮膚線維芽細胞は, Fanconi 貧血でのように, SV40 ウイルスによる悪性変態への感受性増加を示した
 正常な母と姉妹1例の皮膚線維芽細胞も, る悪性変態への感受性増加を示した
●Alter (1981) は, Hirschman ら(1969) の症例は Fanconi 貧血の症例であると考えた

●Swift ら(1974) は, Fanconi 貧血の男性ヘテロ接合体は一般集団より3.4倍悪性腫瘍のリスクをもつと結論した

●Li and Potter (1978) は, Estren and Dameshek (1947)が報告した低形成貧血の同胞5例の近親者で典型的な Fanconi 貧血を報告した
Fanconi 患者の両親はまたいとこで, 両者は Estren and Dameshek (1947)が報告した同胞5例のいとこであった
 Li and Potter (1978) はこれらの同胞5例は Fanconi 貧血とBlackfan-Diamond hypoplastic anemia (205900)の遺伝的複合かもしれないと示唆した

●Welshimer and Swift (1982) は, ヘテロ接合体がホモに多い先天奇形や発達異常を生じやすいという仮説を試験するため, 運動失調-毛細血管拡張 (AT; 208900), Fanconi 貧血, および色素性乾皮症 (XP) のホモの家系を調べた
 XP 患者の親戚では, 11/1,100 は原因不明の精神遅滞をもっていた
FA と AT ホモの親戚では3/1,439 が精神遅滞をもっていた
 XP 親戚の4例が小頭症をもっていた (FAとATにはなかった)
 本態性側弯と脊椎奇形が AT 親戚に多かったが, 泌尿生殖器と遠位四肢奇形が FA 家系にみられた
 色素性乾皮症といくつかのAT で相当な遺伝子異質性があった

●Berkovitz ら(1984) は, Fanconi 貧血での異常な外性器発生は高ゴナドトロピン性性腺機能低下によると結論した

●De Vroede ら(1982) は, 5歳離れた兄妹で汎血球減少の同時発生を観察した
 共通薬物への暴露の可能性を示唆する
 1例はばち状細胞症 (ropalocytosis) を示し, 好塩基性赤芽球から網状赤血球までの造血シリーズを侵した

●Macdougall ら(1990) は, 11年以上でヨハネスブルグでみた黒人アフリカ人小児25例での FA を記載した
 17例 (68%) が観察期間中に死亡した
 白血病が2例であった
 アンドロゲンへの反応は悪く, 大多数の患者は定期的輸血が必要であった
 死亡の平均年齢は9.8歳で, 診断から死亡までの平均時間は2.3年であった

●Auerbach ら(1989) は, 国際 Fanconi 貧血登録のデータ解析結果を報告した
 同時に, diepoxybutane (DEB) の染色体異常誘発効果への感受性がFAの有用な区別因子であると結論した
 彼らのデータは, 本疾患は以前に考えられていたより臨床幅が広いことを示した
●Auerbach (1992)によると, 国際 Fanconi 貧血登録に報告された FA 全例のレビューは, 少なくとも15%がAMLか前白血病をもつことを示した
 これらの患者は通常核型が異常な骨髄クローンをもつが, 特異的オンコジーンを伴う切断点を含む転座はない

●Hagerman and Williams (1993) は, Fanconi 貧血の患者1例で特徴的な短い母指とカフェオーレ斑と, 染色分体断片と2動原体染色体を示す細胞遺伝学的検査を図示した

●Young and Alter (1994) は, 外表奇形のない FA ホモ接合体の比率は, 文献レビューにより低く推定されていると結論した
 そのような患者は, FA スペクトラムの1つの端を表している
 少なくともホモ接合体の25%は, 奇形のない患者同胞をもつことから証明された

●Kwee ら(1997) は, 年齢のいった同胞2例で非典型例を報告した
 56歳の発端者はFAの血液所見がなく, 相補試験でA群に属することが発見された
 彼女の兄は血小板減少と白血球減少があり, 心不全, 尿毒症, 貧血で50歳時死亡した
 兄での早い時期の細胞遺伝学研究はマイトマイシンCへの感受性は示さなかった

●Wajnrajch ら(2001) は, FA 54例の研究で, 内分泌異常が多い所見であることを発見した (患者の81%で生じていた)
 72%の患者は, 高インスリン血症, 25%がブドウ糖不耐症または明らかな糖尿病, 44%が成長ホルモン刺激への正常下限の反応, 100%が異常な自然成長ホルモン分泌プロフィール。36%が甲状腺ホルモン欠損をもっていた
 成長ホルモン反応低下の患者はグループ全体より成長障害の程度が大きく, 身長は甲状腺機能低下症をもつ患者より有意に悪かった
 内分泌異常が証明されない患者は平均身長が -2SD 以下で, 有意な低身長が FA の典型的症状であることを証明した
 相補群Aの患者は比較的軽度の内分泌表現度をもつようにみえたが, 相補群Cの患者は低身長の程度と原発性甲状腺機能低下症への傾向が大きかった

●Bakhshi et al. (2006) は, ユニークなリンパ球の mitomycin-C (MMC) 感受性染色体断裂症候群をもつ17歳男児を記載した
 彼は, 発育不全, 小頭, 軽度の顔貌異常, 体質性低身長をもっていたが, 他の FA の表現型または血液学的症状はなかった
 彼は, 頸部のB細胞リンパ腫を生じた
 →化学療法に関連した副作用なくアルキル化剤の標準量で治療された
  正常な赤血球容量, MMC不応性線維芽細胞, AML よりリンパ腫の発生が, この患者を典型的 FA と区別した
 体質性小人症, 小頭, MMC感受性リンパ球, リンパ腫への感受性の組合せは, 遺伝性疾患での通常ではない一連の症状と思われた

●Krausz et al. (2019) は, 両親に血縁のある43歳の不妊のスペイン人男性 (患者04-170)を調べた
 → FANCA 遺伝子のミスセンス変異のホモ接合が発見された
 発端者は非閉塞性無精子症をもち, 精巣生検は輸精管に生殖細胞は完全欠損していた (Sertoli cell-only syndrome type I; 400042)
 DEB-誘発性染色体断裂試験はFA 体細胞モザイクに一致した
 next-generation sequencingで野生型アレルが2-3 %存在していたことは, back mutation による遺伝子復帰メカニズムの可能性を示唆した
 発端者の無精子症の兄弟1例, FANCA変異がホモ接合では, DEB-誘発性染色体断裂は大多数の細胞で存在し, 典型的な完全FAであることを示した
 発端者は, いくつかの顔貌異常を示したが, 彼の兄弟は形態異常をもっていなかった
 表題は以前に軽度の血小板, 赤血球およよび白血球の低下をもっていたが, その時点ではさらなる解析は行われなかった
 しかし, 遺伝子診断の後の経過検査評価は, 全ての3細胞型の最重度の減少を示した

生化学的特徴
●Lohr ら(1965) は, 兄弟2例と関連のない患者1例で, 著明な赤血球, 白血球および血小板 hexokinase 活性の低下を発見した
 これは溶血性貧血のみを生じる赤血球に限定した hexokinase 欠損症 (235700) とは異なる障害であった
 hexokinase の一定した障害は証明されていないと考えられた (Brunetti ら, 1966)

●Joenje ら(1979) は, 2つの別々のアッセー法で Fanconi 貧血で赤血球 superoxide dismutase 欠損を発見した
 抗原単位あたりの活性と酵素の電気泳動性は正常であった
欠損症は酵素の構造遺伝子の変異ではなく, 調節障害によることを示唆する

●Joenje and Patel (2001) は, Fanconi 貧血の患者は血清 alpha-fetoprotein 高値をもつと述べた (Cassinat et al., 2000).

その他の特徴
●Fanconi 貧血では細胞周期のG2期が非常に長い (Dutrillaux ら, 1982)
 他の症状がない時の診断に有用な特徴かもしれない (Schindler ら, 1985)
●Schindler ら(1985) は, BrdU-Hoechst flow cytometryを使って, G2/G1比率を測定した
 結果はリンパ球でG2期の停止を示した
 類似の所見はATで発見されている (Schindler ら, 1987)
 両疾患のヘテロ接合体は中間値をとる (Schinzel, 1991)

遺伝
●Rogatko and Auerbach (1988) は, Fanconi 貧血の家系データを用い, 確認モードが不明の時の新しい分離解析法を試験した
 結果は単一遺伝子性の常染色体劣性遺伝を確認した

細胞遺伝学
● 特異的変異は多発性染色体断裂を生じやすいので (Schroeder ら, 1964; Bloom ら, 1966), 自然な精神遅滞断裂が FA の特徴である

●Bloom 症候群 (210900) は染色体断裂と白血病になりやすいもう一つの単一遺伝子疾患である
●Schroeder and German (1974) は, 断裂は Bloom 症候群細胞より, Fanconi 貧血細胞でより多いことを示した
 Bloom 症候群では, 大多数の染色体部分交換は相同染色体間であるが, Fanconi 貧血では通常異なる染色体間である

●Auerbach and Allen (1991) は, FA関連白血病の細胞遺伝学のレビューで, モノソミー7と 1q 重複の頻度が高いことを発見した
 M2, M3, M5 白血病と連関する t(8;21), t(15;17), または 11q 異常はなかった
 白血病を生じたFA 患者の平均死亡年齢は15歳であった

●Callen ら(2002) は, A群FAと年齢と一致させた対照のリンパ球でテロメアの完全性と機能をいくつかのマーカーを用いて調べた
 FISH により FA 細胞で, 染色体外の TTAGGG シグナルとTTAGGGリピートを検出できない染色体断端の高い頻度が観察された (テロメア配列の強い断裂が示唆された)
 過去の報告に一致して, 量的 FISH 解析は, FA 染色体の両腕の 0.68 kb のテロメア短縮を示した
 染色体末端癒合の10倍の増加が FA 細胞で観察された
  末端癒合からヒトのテロメアを防止するテロメア結合因子である TRF2 (602027) の結合は正常であった
 著者は, FA のテロメアびらんは, 分化細胞での in vivo のTTAGGG 配列断裂の高い頻度が原因であると結論した
  末端癒合頻度の増加は TRF2 結合と独立している

マッピング
●異なる相補群遺伝子のマッピングについては, FANCA (607139), FANCB (227660), FANCC (227645), FANCD1 (605724), FANCD2 (227646), FANCE (600901), FANCF (603467), FANCG (602956)を参照

除外研究
●Auerbach ら (1989) は International Fanconi Anemia Registry からの家系の連鎖解析により, Fanconi 貧血変異の位置として19q を除外した (2例以上の患児がいる, 血縁のある両親の1例以上の患児, 枝家系に多数の患児がいる家系)
 3つの DNA 修復遺伝子 (126340, 126380, 194360) が 19q に位置していたので, 候補位置と考えられていた

分子遺伝学
●Poon ら(1974) は, Fanconi 貧血の患者細胞は紫外線誘発性のピリミジンダイマーをDNAから切除できないことを示した
 しかし, 1本鎖断裂産生と予定されないDNA合成は可能である
 このことから著者はDNA三次構造でのゆがみを特異的に認識し切除するexonuclease の欠損を推論した
●Hirsch-Kauffmann ら(1978)は, 他の研究者のように, exonuclease の障害を発見できなかったが, 患者とそのヘテロ接合体の母の両方で DNA ligase 活性の減少を発見した

●Fujiwara ら(1977) は, Fanconi 貧血線維芽細胞がマイトマイシンC誘発のDNA鎖間のクロスリンクを取り除けない証拠を提示した
 彼らはDNAクロスリンク修復欠損は本疾患の染色体障害に責任があるとの見解を好んだ
●Wunder ら(1981) は, Fanconi 貧血での障害は, 細胞質の合成部位から核の作用部位へのDNA修復関連酵素の通過にあると示唆した
 患者乳児の胎盤を調べ, 異常な DNA topoisomerase の分布に気づいた
細胞質に高く, 核駅には非常に低値であった
 障害が核膜にあるのか, または酵素分子にあるのかは不明であった
●Wunder (1984)は, この研究を拡大し, Fanconi 貧血の胎盤と線維芽細胞での比較的高い細胞質DNA topoisomerase I は, 核への進入の障害またはおそらくクロマチンとの結合障害によるかもと示唆した

●Duckworth-Rysiecki ら(1985) は, 体細胞融合研究で, 少なくとも2つのFanconi 貧血相補群が存在する証拠を提示した
 それは培養でDNA 交叉結合剤による処理後, セミ保存的DNA合成の回復率が異なる表現型的に異なるクラスの細胞(Moustacchi ら, 1987) および電顕で示されるDNA 交叉連結の除去率の違い (Rousset ら, 1990)に相当する
 しかし, これらの研究は患者の相補群決定に信頼のおける方法を提供しないばかりか, 臨床表現型と遺伝子クラスとの明らかな相関も提供しない

● 培養 FA 細胞はマイトマイシンCのようなDNAと交叉連結する薬剤に異常に感受性があるが, 放射線への感受性は正常に近い
●Zakrzewski and Sperling (1982)は, マイトマイシンCに基づく相補研究は, 癒合が異なる人種間でおこなわれた時異質性の証拠を示さなかった
 異なる生化学的異常をもつ4例の患者の細胞系との癒合相補試験により, Zakrzewski ら(1983) は変異はアレリックでああると結論した

●いろんな細胞系のDNA交叉連結剤の異質性のある反応は, 相補試験のように (227660参照), 遺伝的異質性を示唆する (Moustacchi and Diatloff-Zito, 1985)
●Diatloff-Zito ら(1986) は, FA 細胞へ正常なDNA を transfect すると細胞にマイトマイシンCの効果に対する抵抗性を与える
 彼らの細胞またはイーストまたはサーモン精子のDNAの transfection は抵抗性を供与しなかった

●Shaham ら(1987)は, 同様にヒトとチャイニーズハムスターの両方にあるDNA配列が FA の特徴である2つの細胞障害を是正することを transfection 実験で発見した
 自然染色体断裂と2機能性アルキル剤 diepoxybutane の細胞障害および染色体異常誘発効果
 これらの観察は FA 遺伝子のクローニング, マッピング, および遺伝子産物と詳細な機能の決定への道を開いた
●Chaganti and Houldsworth (1991) は, レビューした

●Strathdee ら(1992) は少なくとも4つの異なるFA遺伝子があると示唆し, どの遺伝子の変異もFA表現型を生じうる

●Auerbach (1992) は, FA の細胞障害は染色体不安定性, DNA障害への感受性, およびアレル喪失変異を生じやすいこととなると示唆した
 したがって, 多くの段階を経て白血病にかかりやすい
 Auerbach (1992) は相補群AのFAの候補遺伝子を20番染色体にあることとその機能から topoisomerase I (TOP1; 126420) と proliferating cell nuclear antigen (PCNA; 176740) に絞った
●Saito ら(1994) は, chemical cleavage mismatch scanning とヌクレオチド配列決定によりFA細胞で topoisomerase I cDNA の変異解析を行った
 A群FA細胞系である GM1309 では変異はなかった

●Levran ら(1997) は, 国際Fanconi 貧血登録からの人種的に幅広い97例のFA患者パネルのゲノムDNA でFAA遺伝子変異をスクリーニングするため SSCP 解析を使用した
 全部で85のバリアントバンドが検出された
 バリアントの45はおそらく良性の多型であった
  40のバリアントはおそらく病的変異であると考えられた

●Wijker ら(1999) は, 欧州FA研究グループ (EUFAR) により証明された90例のパネルで, FAA 遺伝子変異をスクリーニングすることにより, Fanconi 貧血の分子病理学を調べた
 非常に異質性の強い変異スペクトラムが証明された
31の異なる変異が34例の患者で検出された
 変異は遺伝子全体に分散し, 大多数はFAA タンパク欠損となると予測された
 変異スペクトラムの異質性と遺伝子内欠失の頻度は, FA の分子診断への相当な挑戦となる

●Joenje and Patel (2001) は, Fanconi 貧血の分子生物学的基礎をレビューした
 彼らはFanconi 貧血, 色素性乾皮症 (278700), および遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌 (114500)について触れた
全て'caretaker-gene diseases' としてゲノム不安定性と強い発癌傾向がある
 これらの疾患の共通する特徴はゲノム構造を維持する能力の障害で, 細胞変態と腫瘍形成を促進する鍵となる遺伝子変化の蓄積を促進させる
 これらの疾患での発癌傾向は, したがって, 原発遺伝子障害の間接的結果である

●D'Andrea (2003) は, 生殖細胞変異, 体細胞変異またはFA遺伝子のエピジェネティック沈黙による, 経路の破綻が上皮癌進行に貢献することを示す研究をレビューした

●Soulier ら(2005) は, Fanconi 貧血53例中8例 (15%) が, FA 変異体を是正する自然 genetic reversion をもつことを発見した
 8例全例の末梢血のインムノブロット解析は, FANCD2 monoubiquitination を検出した
  これらの細胞ではFA/BRCA 経路が完全であることを示す
 反対に, 8例の復帰者中6例の線維芽細胞は, 異常な FANCD2 パターンを示し, 末梢血での機能的 FA reversion を示唆した
 残りの2例の復帰者は, 染色体断裂試験妖精で, 体細胞モザイクであることを示唆した
 Genetic reversion は, より高い血球数および臨床的安定しまたは回復を伴っていた

● Singh et al. (2009) は, Meetei et al. (2005) により FAAP250 遺伝子 (FANCM; 609644) の2アレル変異による FANCM をもつとして報告された同胞2例由来の細胞系で, FANCA 遺伝子の2アレル変異を証明した (607139.0011 と 607139.0012)
 Singh et al. (2009) は, 同胞の1例のみが本疾患の臨床症状をもち, 臨床的に患者である同胞は1つのFANCM変異のみをもつことに気付いた
 臨床的に患者でない同胞 (EUFA867) は, 両方の2アレルFANCA変異と2アレルFANCMバリアント (609644.0001 と 609644.0002)をもっていた
 Singh et al. (2009)は, 患者同胞をFANCAをもつと再分類し, 患者でない同胞でのFANCM欠乏は FANCA 障害を無効にし, おそらく表現型を弱めるまで臨床結果を変化させたの示唆した

除外研究
●Schweiger ら(1987) は, 分子的異常が不明であるなかで, DNA 修復障害は切除, exonuclease 反応およびDNA 合成を越えて存在し, ADP-ribosome 代謝障害が最も考えられると示唆した
 しかし,Flick et al. (1992) は,相補群AのFA患者の細胞で異常を発見できなかった (cell line GM6914).

診断
●Rosendorff and Bernstein (1988) は, DEB と mitomycin C による染色体断裂の in vitro 促進が通常 FA ホモを証明するための信頼のおける手技であるが, ヘテロ接合体の証明には使えないと結論した

出生前診断
●Auerbach ら(1985)は, 羊水細胞で染色体断裂の基礎値の増加とDEB誘発の増加を使って, リスクのある胎児30例で出生前診断を試みた(4例では胎盤絨毛も)
 7例の胎児が患者と診断された
2例は満期まで継続し, 5例は中絶された
 満期まで継続された2例は臨床的患者であった
中絶の2例は先天奇形をもっていた (母指および橈骨の異常を含む)
 他の23例ではFAの臨床的示唆はみられず, FA型異常なしと診断された

●Auerbach ら(1986) は, DEB誘発による染色体断裂により, 妊娠第1三半期に研究を伸展させた
 染色体断裂基礎値と誘発による断裂が10の妊娠で分析された
2例でFanconi 貧血が診断され, 8例ではリスクはあったが除外された
 結果は不明瞭ではなかった

●Poole ら(1992) は, Fanconi 貧血の診断が四肢奇形と1人での明らかな基礎値染色体断裂の増加によりつけられた一卵性双生児女児を記載した
 13年以上の経過観察で, 彼らは再生不良性貧血や他のFanconi 貧血の血液症状を生じなかった
 さらに2つのラボでの繰り返しの検査は両者で基礎値の増加やDEB誘発の増加の証拠を示さなかった
 Auerbach ら(1989)が開発したFanconi 貧血診断のスコアシステムでは, FA確率係数は0.98であった
 国際FA登録をとおして, 別の15例がFA確率スコアが0.75以上であるが, 再生不良性貧血を生ぜす, DEB陰性であるのがみつかった
 Poole ら(1992) はこれらの患者はFanconi 貧血の症例を考えるべきでなく, おそらくHolt-Oram 症候群 (142900), VATER および VACTERL 連合 (192350), や IVIC 症候群 (147750)などの遺伝的および非遺伝的原因をもつ異質性のある疾患群であると示唆した

臨床的処置
●Deeg ら(1983) は, Fanconi 貧血の8例での同種異型骨髄移植を行った
 7例は cyclophosphamide のみで前処置され, 1例は cyclophosphamide と procarbazine および抗胸腺細胞グロブリンで前処置された
 全例が接着した
 3例はGVHDで死亡し, 1例は脳出血で死亡した
 4例は移植後647〜 3,435 日生存した
2例は調子よく, 2例は改善した慢性 GVHD をもった

●Porfirio ら(1989) は, 鉄キレート剤である desferrioxamine (DFO) が部分的にFanconi 貧血の染色体不安定性を是正することを発見した
 この研究はFanconi 貧血の機序のメカニズムの1つが細胞の活性酸素除去能の障害かもしれないという推測により行われた
 白血球内キレートできる鉄プールとフリーラジカル形成とは関係がるようだ
 Porfirio ら(1989)はDFOによる治療の試みを示唆した

●Gluckman ら(1989) は, 重症Fanconi 貧血の5歳男児で出生前診断で患者でなく, 正常核型をもち, 患者とHLAが同一であった妹の凍結保存された臍帯血を投与することにより, 造血系の再構築を成し遂げた
 彼らはこのような患者の治療に特異的に開発された移植前コンディショニング手技を使った
 この手技は異常細胞のDNAと交叉連結する薬剤や放射線に対する過敏性を使用する
●Broxmeyer ら(1989) は, 臍帯血は造血再構成に有用かもしれないと提唱した

●Gluckman ら(1992)は, 国際骨髄移植登録の記録に基づく同種異系骨髄移植の結果について暫定報告をした
 彼らは骨髄移植のよい結果, 以前の輸血の副作用, 長期大量男性ホルモン療法の毒性の可能性, および白血病への変態の危険性のため, 男性ホルモン療法が必要となる汎血球減少症が生じたらすぐ, HLAが同じ同胞からの移植を推奨した
●Kohli-Kumar ら(1994)は, 18例の適合同胞からの骨髄移植の結果を報告した

●Emerit ら(1995) によるFanconi 貧血患者の血漿中の染色体異常誘発因子の発見は治療的意味合いをもつ可能性がある
 以前の ataxia-telangiectasia および Bloom 症候群の報告のように, 伝達可能な染色体異常誘発物質がFanconi 貧血患者の血漿に証明されうる
 ホモ患者の限外濾過された全ての血漿は染色体障害特性をもっていたが, 全てのヘテロ接合体では, 染色体異常誘発物質は検出可能レベルに達するまで濃縮されなければならなかった
 染色体異常誘発効果は, superoxide dismutase により規則的に抑制されるので, superoxide ラジカルの仲介により働く
 このことはFanconi 貧血での酸化促進状態にさらなる証拠を追加した
 染色体異常誘発活性は, 血液細胞産生骨髄の進行性障害と患者が癌や白血病を生じやすいことで, 役割をもつ可能性がある
 血漿の染色体異常誘発活性をガイドとして, 抗酸化剤の予防的使用が推奨されるかもしれない

●Rackoff ら(1996) は, granulocyte colony stimulating factor (GCSF; 138970) の長期投与がFanconi 貧血患者の骨髄へ刺激効果をもつと報告した
 患者での臨床的に適当な絶対好中球数を維持するのに使用されるかもしれない
 数例では GCSF は他系統の造血細胞系で有益であった
進行性再生不良性貧血をもつ患者に対して, サイトカインプロトコールと組み合わせて使用されるかもしれない
 Rackoff ら(1996) はまた GCSF はFanconi 貧血で循環 CD34 細胞数の増加を報告した

●Fanconi 貧血に合併する骨髄不全は, 同種造血幹細胞 (HSC) 移植により治癒できる
 しかし, HLA 同一の同胞以外のドナーでは, この方法は高い罹患率と生存不良を伴っていた
●Grewal ら(2004) は, そのため, 体外受精 (IVF) で作られた胎芽を選択するため着床前遺伝子診断 (PGD) を使用した
 FAに罹っておらず, 発端者と HLA が同一のもの
 患者は, FA と骨髄異形成をもつ6歳女児で, 以前に oxymetholone と prednisone により治療されていた
 彼女の両親は5回の IVF と, 4年以上で胎芽7個を子宮内に移植した後, 妊娠に成功した
 分娩後28日で, 患者は彼女の新生児同胞ドナーの HLA 同一の臍帯血 HSC の移植を受けた
 好中球回復は17日に生じ, その後の急性または慢性 GVH 病はなかった
 報告時, 移植後2.5年, 患者は健康で, 造血は正常であった
 これは, 特異的疾患と HLA をもとにドナーが選択された, IVF と PGD, HSC と使った最初の移植の成功であった
 Grewal ら(2004) は, 医学, 法学および倫理的問題を論じた

●Farrell et al. (1994) は、Lewis et al. (1991) が Baller-Gerold 症候群 (218600) と診断したオリジナル患者をレビューし、慢性血小板減少の所見に基づき診断を Fanconi 貧血に変えた
 奇形パターンは、両側性橈骨側奇形、右腎異形成、VSD, 前方位肛門、持続性総排泄腔および先天性水頭症であった
 2個所のラボでの Diepoxybutane (DEB) 染色体試験は, 細胞当りの平均染色体断裂率の増加を示し、診断に一致した
 Farrell et al. (1994) は、VACTERL with hydrocephalus (276950) も、染色体断裂研究をもとに Fanconi 貧血であることが示されていると指摘した

●Rossbach et al. (1996) は, Baller-Gerold 症候群と思われる兄弟2例を記載した
 1例は, 以前に, 脊椎, 心, 腎および四肢の奇形, 鎖肛および気管食道瘻 (VACTERL) と水頭症の連合と診断されていた
 1例での重度の血小板減少のため染色体断裂を調べられた
 自然および染色体異常誘発剤誘発性断裂が, 対照より両者で著明に増加していた
 Fanconi 貧血に一致する臨床症状と染色体断裂は, Farrell et al. (1994) により Baller-Gerold 症候群と, Toriello et al. (1991) および Porteous et al. (1992) により水頭症を伴う VACTER の3例として以前に報告されていた
 著者らは, この観察はFanconi 貧血の臨床的異質性を強調し, これらの症候群は別の疾患なのか, 同じ疾患の表現型バリアントなのかを提起するとコメントした

●Raya et al. (2009) は, 遺伝子異常の是正で, Fanconi 貧血患者の体細胞は患者特異的 PS (iPS)細胞をつくるよう多分化能を再プログラムされうることを示した
 これらの細胞系は, ヒト胎芽幹細胞や健康人の iPS細胞と区別できないようにみえる
 最も重要なことは, Raya et al. (2009) が, 是正された Fanconi 貧血特異的 iPS細胞は, 表現型正常 (すなわち疾患なし)である骨髄球および赤芽球系の造血前駆細胞のなりうることを証明したことである
 Raya et al. (2009) は, 彼らのデータは iPS細胞技術は, 疾患を是正した患者特異的細胞の作成に使用でき, 細胞治療適応の潜在的価値をもつと結論した
 Raya et al. (2009) は, FA 患者3例から iPS細胞を誘導できた
 →2例は FA-A 相補群から, 1例は FA-D2 相補群から

集団遺伝学
●Joenje and Patel (2001) は, Fanconi 貧血の一般的な全世界の有病率は 1-5/100万人で, 全ての人種で発見される
 推定ヘテロ接合体変異保因者頻度は 0.3 〜 1% である

●Rosendorff ら(1987) は, 白人のアフリカ語を話す南アフリカ人での FA の出生時頻度は少なくとも1/22,000 であると推定した
 計算されたヘテロ接合体の罹患率は約1/77であった
 彼らはこの異常に高い遺伝子頻度は創始者効果によるとした
 創始者高ははアフリカ人集団での疾患とマーカー D16S303 とのアレル連関の証明により強く支持された (Pronk ら, 1995)
●Alter (1992) はアフリカ人でのFanconi 貧血はこの異質性のある疾患の最も分化した型であると結論した
 彼女は黒人のFanconi 貧血はアフリカ人を除いて他の人種と臨床的に区別できないと結論した

●Buchwald (1995)は, 欧州と米国/カナダの FA 患者47例での相補試験をもとに, 亜型の頻度を証明した
 31例は A 群 (66%), 2 例は B 群(4.3%), 6 例は C 群(12.7%), 2 例は D 群(4.3%), 6例は E 群(12.7%)
 上記データは, いくつかの報告をまとめたものである
●Joenje (1996) は, European Fanconi Anaemia Research Group の報告で, ドイツとオランダの人種および臨床で選択されない FA 患者では, FA-A がドイツで最も多かったが (13/22, 59%), オランダでは大多数の患者は FA-C (4/6, 67%)であったと報告した

●Jakobs ら(1997) は, 北米のFA16例で相補群を決定した
 大多数は FA 相補A群 (69%)で以下, FA-C (18%), FA-D (4%) および FA-B または FA-E (9%)であった

●Savoia ら(1996) は, 相補試験で分析された Fanconi 貧血12例中11例が相補群Aに属することを発見した
 7家系中4家系は, 隔離集団で関連する家系の集積からなると考えられる, 各々Veneto および Campania 地方で2つの地理的クラスター出身であった
 全体的に比較的軽症であったが, 患者の臨床症状は家系内および家系間で異質性があった
 両地方の集団は遺伝的に隔離集団のようであるが, Savoia ら(1996) の所見は16番染色体の FAA 遺伝子にフランクしているマーカーと連鎖不平衡を予測した
 したがって, 彼らはこれらの FA 家系からのDNAはハプロタイプ不平衡マッピングでの遺伝子のポジショナルクローニングに有用であると結論した

●Tipping ら(2001) は, マイクロサテライトおよび1ヌクレオチド多型マーカーを使って, 南アフリカのアフリカ人集団で Fanconi 貧血26家系の遺伝子型を決め, 5つの FANCA ハプロタイプを検出した
 FANCA 遺伝子の変異スキャニングはこれらのハプロタイプと4つの異なる変異との連関を明らかにした
 最も多いものはエクソン12-31までの遺伝子内欠失で (227650.0007), 46例の関連のないアフリカ人FA患者でFA 染色体の約60%を説明し, 他の2つの変異は約20%を説明した
 アフリカ人の祖先である欧州人集団でこれらの変異をスクリーニングし, ドイツの西部 Ruhr 地方の1例で, 主要欠失のヘテロ接合体を検出した
 変異はアフリカ人患者と同じユニークな FANCA ハプロタイプと連関していた
 アフリカ人 FA 12家系の系統学的調査は, 全員が1688年の6月5日にケープに到着したフランス人ユグノー (Calvin 派の新教徒) 夫婦の子孫であった
 変異解析は主要な変異の保因者はこの夫婦の子孫であることを示した
 分子遺伝学および系統学的証拠は主要変異の西ドイツとケープへの17世紀後半での伝達と一致し, 南アフリカでの創始者効果の存在を確立した

●Rosenberg ら(2003) は, 北アメリカの FA 患者145例の後方視的研究で, 9例が白血病, 14例が全部で18の固形腫瘍を生じたと報告した
 癌の観察値と期待値の比率は, 全部の癌に対して50, 全部の固形腫瘍で48, 白血病で785であった
 固形腫瘍への観察値と期待値の最も高い比は, 会陰部癌で4,317, 食道癌で2,362, 頭頸部癌で 706 であった

●Kutler ら(2003) は, International Fanconi Anemia Registry に登録された北アメリカの FA 754例で臨床データを分析した
 601例 (80%) が骨髄不全を経験し, 173例 (23%) が全部で199の新生物をもった
  新生物の120例 (60%) は血液学的で, 79例 (40%) が非血液学的であった
 骨髄不全と造血または非造血的新生物発生のリスクは, 年齢とともに増加した
  40歳までに累計発生は各々 90%, 33%, 28%であった
 Univariate 解析は, 骨髄不全の有意な早期発症と, A群とG群と比較してC群が最も生存率が悪いことを明らかにした
 しかし, 造血または非造血的新生物の時期には有意な差はなかった

●Levitus ら(2004) は Fanconi 貧血の11の遺伝的サブタイプを表にした
 European Fanconi Anemia Research Programme (1994-2003) により分類された最初の241 FA 家系に基づく相補群の相対頻度のパイ図を提供した

命名
●Alter (1993) は, レビュー し, Fanconi 貧血は Fanconi 症候群と呼ぶべきであると指摘した
 原発の障害は造血, 皮膚または整形学的ではなく, おそらくまだ証明されていないDNA修復と関連しているため
 しかし, Fanconi 症候群の命名はすでに腎細尿管機能障害をもつ疾患に使用されている

●Joenje ら(2000) は, FA 患者の将来の新しい相補群への同定は, 厳密な基準に従うべきであると示唆した
 新し相補群は, 細胞系が全ての知られている群の少なくとも2例で除外され, 癒合ハイブリッドで相補に失敗するか, もし1つの細胞系のみ有用な場合は, その細胞系に病的変異をもつ新しい相補遺伝子相補できないことに基づくべきである

動物モデル
●Cheng ら(2000) は, Fanca 欠損のノックアウトマウスを作り, それが生存可能であり, 発生異常がないことを示した
 約20週令でのマウスの血液学的パラメーターは軽度に減少した血小板数と軽度に増加した赤血球平均細胞容量であったが, これは貧血に進行しなかった
 FA 患者の臨床表現型に一致して, 雄雌の両方のマウスが性腺機能低下と不妊を示した
 さらに, ノックアウトマウスの胎芽線維芽細胞は自然染色体不安定性を示し, crosslinker であるマイトマイシンCの染色体異常誘発効果に過剰反応であった

●Wong ら (2003)は, Fanca のエクソン1からエクソン6が beta-galactosidase リポーターによち置換された Fanca -/- マウスをつくった
 ホモ接合体は, FA 様表現型と性腺機能低下症を示した (成長遅滞, 小眼球, 頭蓋顔面奇形で他の Fanca モデルマウスにはなかった)
 ホモ接合体雌は, 早期再生産老齢と卵巣嚢胞増加を証明した
 ホモ接合体での妊孕性障害は, 生殖腺縁への原始生殖細胞の移動数減少と関係しているかもしれない
 ホモ接合体雄は, ペア障害のある減数分裂染色体の増加と, 生殖細胞アポトーシスの増加を示し, 減数分裂組換での Fanca の役割を示唆した
 著者らは, FA 経路は再生産生殖細胞の維持と, 減数分裂組換で役割があると示唆した

●Pulliam-Leath et al. (2010) は, Fancc -/- (613899);Fancg -/- (602956) 二重変異マウスは自然な血液学的後遺症 (骨髄不全, AML, 骨髄異形成, 複雑性ランダム染色体異常) を生じることを発見した
 → Fancc -/- マウスまたは Fancg -/- マウスは生じなかった
 単一変異体マウスからの細胞は, Fancg 喪失が Fancc 喪失より, 多くの造血系でより重度障害となることを示した
 →2つの遺伝子が造血でオーバーラップしない役割をもつことを示唆した
 しかし, 単一および二重変異体細胞は DNA 架橋剤へ類似の感受性を示した
 二重変異体マウスの表現型は, ヒトでの Fanconi 貧血患者に最も一致した

歴史
●Guido Fanconi が最初に本症候群を 1927 年に記載した(Fanconi, 1927)
●Estren and Dameshek (1947) により記載された疾患は Fanconi 貧血の Estren-Dameshek バリアントと呼ばれている (Nowell ら, 1984)
 Fanconi 貧血に典型的な先天奇形がない以外は本格的な Fanconi 貧血と同一である

●Stevens and Meyer (2002) は, 2人のスイス人先駆的血液学学者である Eduard Glanzmann (1887-1959)と Guido Fanconi (1892-1979)の仕事をレビューした

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2019/02/19 症状改訂
2019/12/09 ようやく改訂