疾患詳細

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#219900
Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type
(Cystinosis, intermediate)

シスチン症, 若年性発症または思春期腎症型
(シスチン症, 中間型)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代99 シスチン症

責任遺伝子:606272 Cystinosin (CTNS) <17p13>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Aminoaciduria (アミノ酸尿) [HP:0003355] [20351]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Dehydration (脱水) [HP:0001944] [01407]
 Delayed puberty (思春期遅発) [HP:0000823] [2152]
 Failure to thrive (成長障害) [HP:0001508] [01411]
 Fatigue (疲労) [HP:0012378 ) [01410]
 Hypokalemia (低カリウム血症] [HP:0002900] [2016]
 Hypophosphatemia (低リン血症) [HP:0002148] [2023]
 Hypothyroidism (甲状腺機能低下症) [HP:0000821] [2121]
 Muscle weakness (筋力低下) [HP:0001324] [0270]
 Myopathy (ミオパチー) [HP:0003198] [0277]
 Nephrogenic diabetes insipidus (腎性尿崩症) [HP:0009806] [2164]
 Nephropathy (腎症) [HP:0000112] [0196]
 Photophobia (羞明) [HP:0000613] [06008]
 Polydipsia (多飲) [HP:0001959] [01421]
 Renal tubular dysfunction (尿細管機能障害) [HP:0000124] [13009]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Stereotypy (常同性) [HP:0000733] [02202]
 Type I diabetes mellitus (I 型糖尿病) [HP:0100651] [2013]
 Vomiting (嘔吐) [HP:0002013] [01425]
 
 <30%-79%>
 Renal insufficiency (腎不全) [HP:0000083] [0196]
 Rickets (くる病) [HP:0002748] [1600038]
 
 <5%-29%>
 Abnormal pyramidal sign (錐体路サイン異常) [HP:0007256] [02140][01405]
 Cranial nerve paralysis (脳神経麻痺) [HP:0006824] [02603]
 Dysphasia (不全失語症) [HP:0002357] [0231]
 Fever (発熱) [HP:0001945] [01413]
 Gait disturbance (歩行障害) [HP:0001288] [028]
 Intellectual disability, mild (軽度知的障害) [HP:0001256] [0120]
 Malabsorption (吸収障害) [HP:0002024] [18045]
 Portal hypertension (門脈圧亢進) [HP:0001409] [01811]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 
 <1%-4%>
 Blindness (盲) [HP:0000618] [06011]
 Cerebral calcification (大脳石灰化) [HP:0002514] [160115]
 Diabetes mellitus (糖尿病) [HP:0000819] [2013]
 Male hypogonadism (男性性腺機能低下症) [HP:0000026] [2150]
 Oral-pharyngeal dysphagia (口腔咽頭嚥下障害) [HP:0200136] [01820]
 Primary hypothyroidism (原発性甲状腺機能低下症) [HP:0000832] [2121]
 Renal Fanconi syndrome (腎性ファンコーニ症候群) [HP:0001994]
 Stage 5 chronic kidney disease (ステージ5腎疾患) [HP:0003774] [0196]
 
 
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cerebral atrophy (大脳萎縮) [HP:0002059] [160121]
 Corneal crystals (角膜結晶) [HP:0000531] [0620]
 Decreased plasma carnitine (カルニチン減少) [HP:0003234: [2081]
 Delayed skeletal maturation (骨成熟遅滞) [HP:0002750] [160001]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Elevated intracellular cystine (細胞内シスチン上昇) [HP:0003358]
 Episodic metabolic acidosis (エピソード性代謝性アシドーシス) [HP:0004911] [2000]
 Exocrine pancreatic insufficiency (膵外分泌不全) [HP:0001738] [240]
 Failure to thrive in infancy (成長障害, 乳児期) [HP:0001531] [01411]
 Frontal bossing (前頭突出) [HP:0002007] [0501]
 Generalized aminoaciduria (汎アミノ酸尿) [HP:0002909] [20351]
 Genu valgum (外反膝) [HP:0002857] [15112]
 Glycosuria (糖尿) [HP:0003076] [2013]
 Growth abnormality (成長異常) [HP:0001507] [0130]
 Hepatomegaly (肝腫) [HP:0002240] [01813]
 Hypohidrosis (低汗) [HP:0000966] [18013]
 Low blood sodium levels (ナトリウム低値) [HP:0002902] [2021]
 Hypophosphatemic rickets (低リン血症性くる病) [HP:0004912] [1600038] [2023]
 Hypopigmentation of hair (毛髪低色素) [HP:0005599] [17111]
 Hypopigmentation of the skin (低色素皮膚) [HP:0001010] [18014]
 Juvenile onset (若年発症) [HP:0003621]
 Male infertility (男性不妊) [HP:0003251] [21502]
 Metaphyseal widening (幅広い骨幹端) [HP:0003016] [160010]
 Microscopic hematuria (顕微血尿) [HP:0002907 ] [0193]
 Nephrolithiasis (腎結石) [HP:0000787] [13010]
 Oral motor hypotonia (口腔運動筋緊張低下) [HP:0030190] [0242]
 Pigmentary retinopathy (網膜色素変性症) [HP:0000580] [06524]
 Polyuria (頻尿) [HP:0000103] [0195]
 Progressive neurologic deterioration (進行性神経学的悪化) [HP:0002344]
 Proteinuria (蛋白尿) [HP:0000093] [0197]
 Rachitic rosary (クル病性連珠) [HP:0000897] [16122]
 Recurrent corneal erosions (反復性角膜びらん) [HP:0000495] [0621]
 Retinal pigment epithelial mottling (網膜色素上皮斑) [HP:0007814] [06524]
 Retinopathy (網膜症) [HP:0000488] [0652]
 Skeletal muscle atrophy (骨格筋萎縮) [HP:0003202] [0270]
 Splenomegaly (脾腫) [HP:0001744] [01817]

(UR-DBMS)
【一般】身長正常
 反復性不明熱
 多飲
 多尿
 尿毒症
 腎不全, 腎症, 糸球体不全, 蛋白尿
 慢性頭痛
【頭】脳室拡大
【眼】角膜結晶
 遅発性の色素性網膜症 / 脈絡膜網膜炎
 羞明
 角膜混濁
 視力減退
【腎】尿細管機能障害 (4-26 歳で)
 緩徐に進行性の糸球体障害
【X線】大脳萎縮
 くる病
【検査】*シスチン症 (結膜 / 骨髄 / リンパ節 / 直腸粘膜のシスチン結晶) (白血球, 線維芽細胞で80-100倍増加)
 尿細管アシドーシス
 重炭酸低値
 低カリウム血症
 低リン血症性くる病 (大量ビタミンDへ抵抗性)
 アミノ酸尿
 (糖尿病)
【内分泌】甲状腺機能低下症
【その他】若年発症
シスチン症の3つの型がある
 (1) 乳児性腎病性 (219800)
 (2) 若年性または思春期性腎病性 (219900)
 (3) 成人非腎病性 (219750)

(要約) シスチン症 (2017.12.7)
●シスチン症は3つのアレリック表現型がある
1) 腎症性シスチン症
 腎性 Fanconi 症候群, 成長障害, 低リン血症性/カルシウム欠乏性くる病, 完全糸球体機能不全となる糸球体機能障害, およびほぼ全ての細胞でのシスチン蓄積 (組織および器官障害を伴う細胞機能障害となる)が特徴である
 典型的な未治療の小児は, 低身長, くる病, および羞明をもつ
 発育障害は一般的に6か月以後に気付かれる
 腎尿細管 Fanconi 症候群 (多尿, 多飲, 脱水およびアシドーシス)は, 早くて6か月令に出現する
 角膜血症は1歳前に存在する可能性があり, 16か月以後は常に存在する
 腎移植およびシスチン枯渇治療の使用前は, 腎症性シスチン症の寿命は10歳を越えて長くなかった
 これらの介入で, 患者は少なくとも10歳中間または50歳代まで生存し, 満足できるQOLをもつ
2) 中間型シスチン症
 腎病性シスチン症の典型的症状の全てをもつが, 発症は遅い年齢である
 腎糸球体機能不全は全ての未治療患者で生じ, 通常は15-25歳の間である
3) 非腎症型 (眼型) シスチン症は, 角膜でのシスチン結晶の蓄積による羞明のみが臨床所見である
●診断:以下の1つで確定される
・スリットランプで角膜のシスチン結晶の証明
・多核白血球でのシスチン濃度上昇の証明 (mass spectrometry)
 腎症性: 3.0-23.0 nmol half-cystine/mg タンパク; 非腎症性 1.0-3.0; ヘテロ接合 ≤1.0 nmol; 正常値 ≤0.2 nmol
・培養線維芽細胞または出生時の胎盤でのシスチン症量の増加の証明
・CTNS の2アレル病的バリアントの証明
●治療
(腎性 Fanconi 症候群) 電解質, 重炭酸, ミネラル, 低分子量栄養素の補充
 水分とトイレは自由にし, 血液をアルカリ化するためクエン酸を補充
 くる病→リン酸塩置換とビタミンD補充
 糸球体異常: 経口 cysteamine が細胞のシスチンを減少する
 腎移植:最終的治療
 羞明: Cysteamine 点眼液
 発育障害:十分な栄養, 成長ホルモン置換, L-thyroxine (甲状腺機能低下症), インスリン (糖尿病), テストステロン (性腺機能低下症)
 PT (筋悪化), ST (嚥下障害)
●遺伝:常染色体劣性
●示唆する所見
(腎症性シスチン症)
 発育障害と成長遅滞, 6か月令から
 嘔吐, 食餌摂取障害
 重度の多尿, 多飲, 脱水
 進行性くる病性骨変化, 歩行開始遅延
 テタニー
○低クロール性代謝性アシドーシス
 腎性 Fanconi 症候群 (Na, K, 重炭酸, Ca, P, Mg, ブドウ糖, アミノ酸, β2-microglobulinの尿中排泄増加)
 血清 AlP上昇, 低カルシウム血症, 低リン血症, 低カリウム血症
○X線:下肢長管骨の湾曲, 骨幹端拡大, 骨端フレアまたは杯状, 全身性骨減少
○腎エコー:髄質腎石灰症またはエコー輝度増加
(中間型腎症性シスチン症)
 末期腎疾患となる進行性慢性糸球体不全を伴う尿細管 Fanconi 症候群
(眼性シスチン症)
 羞明+/-角膜のシスチン症結晶 (スリットランプ)をもつ成人で
●分子遺伝学:
CTNS 配列解析 56%
欠失/重複 44% (quantitative PCR, long-range PCR, MLPA)
●遺伝子型-表現型相関
 短縮 CTNS 病的変異と 57-kb 欠失→重症古典型
 残存活性あり(白血球でのシスチン蓄積軽度)→ミスセンスバリアントが多い
 中間型および非腎症型→1つの重症 CTNS 病的バリアントと1つの軽症バリアント (p.Gly197Arg, c.853-3C>G)をもつ
 良性シスチン症での臓器特異性→組織特異的スプライシング因子によるのかも
 p.Ser139Phe →若年型を生じるかも
 CTNSとその隣接遺伝子の欠失→より複雑な隣接遺伝子症候群を生じる
  →57-kb 欠失は TRPV1 を含む
 ヘテロ接合体はリソソームで50%の輸送能力をもつ
 cystinosin の喪失は, redox-based signaling またはタンパクシスチン症化などの活性化となるかも
 他のリソソーム機能もシスチン症では障害されるかも
●別名
 腎症性シスチン症→乳児腎症型シスチン症
 中間型シスチン症→青年 (思春期)性腎症型シスチン症
 眼性/非腎症性/眼性非腎症性シスチン症→成人型シスチン症
●頻度:1/100,000 〜 200,000
 ブリテン 1/26,000
 シスチン症は症候群に腎不全の5%を説明する
●鑑別診断
1) 腎尿細管性 Fanconi 症候群
2) Wilson 病
 肝, 神経または精神障害またはこの組み合わせをもつ銅代謝疾患
 発症は3歳〜50歳以上
 血清銅低値およびセルロプラスミン低値, Kayser-Fleischer 輪, 尿中銅排泄増加
 ATP7B 変異が原因, 常染色体劣性
3) Lowe 症候群 (眼脳腎症候群)
 男性で, 眼 (白内障, 緑内障, 視力低下), 中枢神経 (筋緊張低下, 知的障害), 腎 (Fanconi 症候群)がみられる
 緩徐進行性糸球体硬化症と腎不全は10歳以後にみられることが多い
 培養線維芽細胞で phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase 活性の低下 (<10%)で診断
 OCRL 変異が原因 (Dent 病も生じる→腎性 Fanconi 症候群でもみられる)
 X連鎖性
4) 古典的ガラクトース血症
 食餌摂取障害, 発育障害, 肝細胞障害, 出血, 敗血症が特徴
 galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT)活性欠乏が最も多い
 赤血球 galactose-1-phosphate 濃度上昇, 赤血球GALT 活性減少+/-GALTの2アレル病的変異
 常染色体劣性
5) グリコーゲン蓄積症 I 型
 肝腫と低血糖
6) チロシン血症 I 型
 乳児期の重症肝疾患, 有機酸解析での異常なチロシン代謝産物
7) シスチン症での腎細尿管 Fanconi 症候群を伴う糖尿→糖尿病と誤診しうる
8) シスチン症での多尿→糖尿病と誤診しうる
9) シスチン症での電解質異常→Bartter 症候群を示唆する
10) シスチン症でのくる病→ビタミンD欠乏性くる病
(眼性シスチン症)
 多発性ミエローマ→羞明と角膜結晶あり
●CTNS 遺伝子: 26 kb で12のエクソンあり, 1104 bp
○病的変異:少なくとも128
 ミスセンス, ナンセンス, スプライス部位バリアント, 欠失, 挿入による顆粒での終止コドン形成またはスプライス部位廃絶
 ミスセンスバリアントは通常膜貫通領域内にみられる
 最も多い病的バリアント (505)は 57-kb 欠失 (エクソン1-9とエクソン10の一部)で創始者効果がある
 次は p.Trp138Ter で乳児型シスチン症で多い (1:26,000→ ブルターニュで)

<小児慢性特定疾病 代99 シスチン症>
概要・定義
シスチンが細胞内に蓄積するために発症する先天代謝異常症である。3型の病型に分類され, 腎(乳児)型は, すべての細胞内でシスチンが蓄積し, 乳児期より腎性ファンコニー症候群を合併する。中間(若年)型は, 細胞内のシスチン蓄積の進行は緩徐で, 発症は思春期以降である。非腎(眼)型は, 角膜のシスチン蓄積のみが症状である。
疫学
常染色体劣性遺伝。発生頻度は出生10万-20万に1人である。
病因
シスチンをライソゾームから細胞質へ輸送するライソゾーム膜輸送担体であるシスチノシンの先天欠損により, 全身の細胞のライソゾーム内にシスチンが蓄積し, 細胞障害が生じる。シスチノシンをコードするCTNS遺伝子は17q13に存在し, シスチノーシス患者からは様々な遺伝子変異が報告されている1)。
症状
発症年齢, 臨床症状により, 以下の3つに分類される2)3)。
①腎型(古典型・乳児型・早期発症型):出生時は無症状であるが, 生後6カ月頃より腎性ファンコニー症候群が出現し, ネフローゼ症候群を呈して10歳前後に腎不全となる。その他に骨髄, 肝臓, 脾臓, 腸, 筋肉, 脳などの臓器におけるシスチン蓄積により, 多彩な症状を合併する。角膜のシスチン結晶は, 羞明, 角膜びらん, 網膜色素変性などを引き起こす。
②中間型(若年型・遅発性腎型):思春期頃からファンコニー症候群, 眼症状などを呈する。診断されてから数年以内に腎不全末期となる。
③非腎性型(眼型):腎機能障害や成長障害はなく, 眼症状のみを呈する。
診断
診断方法
腎型・中間型シスチノーシス:
1)腎尿細管性ファンコニー症候群
2)角膜におけるシスチン結晶の蓄積
3)白血球中シスチン濃度:3.0-23.0 nmol half-cystine/mg protein
非腎型シスチノーシス:
1)角膜におけるシスチン結晶の蓄積
2)白血球中シスチン濃度:1.0-3.0 nmol half-cystine/mg protein
当該事業における対象基準
全A  疾患名に該当する場合
治療
①腎症状:腎性ファンコニー症候群に対しては, 水分, 電解質, アシドーシスの補正, くる病骨病変に対してはリン酸塩, ビタミンD補充が行われる。腎不全が進行した場合は腎臓移植が適応となる。
②内分泌異常:甲状腺機能低下症に対する経口L-サイロキシン投与や糖尿病に対するインスリン投与, 原発性性腺機能低下に対するテストステロン投与, 成長障害に対する成長ホルモンが有効である。
③眼症状:角膜のシスチン結晶減少のため, 1日10回から12回, システアミンの点眼を行なう。
④システアミン内服:細胞内のシスチンを除去するため, システアミンの内服を行なう。小児は1日当たり60-90mg/kg, 成人は1回500mgを6時間おきに経口内服する。
予後
腎型シスチノーシスは, 適切な治療を行わないと10歳前後で死に至るが, 腎移植やシスチン除去などの治療を行えば40代から50代まで十分なQuality of Lifeが得られる。新生児期あるいは乳児早期にシスチン除去を開始した場合, 成長障害, 腎症状の進行を防ぐことが可能である。

(Comment) allelic with the early onset form of cystinosis (219800); the Cystinosis Collaborative Research Group
(McDowell et al., 1995) included 1 family with juvenile cystinosis in a cystinosis study that showed linkage to 17p.
(責任遺伝子) *606272 Cystinosin (CTNS) <17p13>
(1) Cystinosis, nephropathic (219800)
.0001 Cystinosis, nephropathic [CTNS, GLY95TER] (dbSNP:rs121908124) (RCV000004691) (Town et al. 1998)
.0002 Cystinosis, nephropathic [CTNS, 2-BP DEL, 397TG] (RCV000004692) (Town et al. 1998)
.0003 Cystinosis, nephropathic [CTNS, TRP138TER] (dbSNP:rs113994205,121908125) (ExAC:rs113994205) (RCV000004693) (Town et al. 1998; McGowan-Jordan et al. 1999)
.0004 Cystinosis, nephropathic (Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type, included) [CTNS, 4-BP DEL, 357GACT] (RCV000004694...) (Town et al. 1998)
.0005 Cystinosis, nephropathic (Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type, included) (Cystinosis, ocular nonnephropathic, included) [CTNS, 65-KB DEL] (RCV000004698...) (Town et al. 1998; Gahl et al. 2002; Gahl et al. 2002; Bendavid et al. 2004; Wamelink et al. 2008)
.0006 Cystinosis, nephropathic [CTNS, GLY169ASP] (dbSNP:rs121908126) (RCV000004699) (Shotelersuk et al. 1998)
.0007 Cystinosis, atypical nephropathic [CTNS, VAL42ILE] (dbSNP:rs35086888) (ExAC:rs35086888) (RCV000440461...) (Attard et al. 1999)
.0010 Cystinosis, nephropathic [CTNS, 5-BP DEL, NT545] (RCV000004703) (Shotelersuk et al. 1998)
.0012 Cystinosis, nephropathic [CTNS, -295G-C] (RCV000004705) (Phornphutkul et al. 2001)
.0015 Cystinosis, nephropathic [CTNS, GLY339ARG] (dbSNP:rs121908127) (ExAC:rs121908127) (RCV000004708) (Rupar et al. 2001)
.0017 Cystinosis, atypical nephropathic [CTNS, GLY110VAL] (dbSNP:rs121908129) (RCV000004710) (Kalatzis et al. 2002)
(2) Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type (219900)
.0008 Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type [CTNS, IVS7AS, C-G, -10] (RCV000004701) (Attard et al. 1999)
.0016 Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type [CTNS, ASN323LYS] (dbSNP:rs121908128) (ExAC:rs121908128) (RCV000004709) (Thoene et al. 1999)
.0018 Cystinosis, late-onset juvenile or adolescent nephropathic type (Cystinosis, atypical nephropathic, included) [CTNS, SER139PHE [dbSNP:rs267606754] (RCV000169140...) (Macias-Vidal et al. 2009)
(3) Cystinosis, ocular nonnephropathic (219750)
.0009 Cystinosis, ocular nonnephropathic [CTNS, IVS10-3, C-G] (dbSNP:rs113994210) (RCV000004702) (Anikster et al. 2000)
.0011 Cystinosis, ocular nonnephropathic [CTNS, GLY197ARG] (dbSNP:rs113994207) (ExAC:rs113994207) (RCV000004704...) (Anikster et al. 2000)
.0013 Cystinosis, ocular nonnephropathic [CTNS, -303G-T] (RCV000004706) (Phornphutkul et al. 2001)
.0014 Cystinosis, ocular nonnephropathic [CTNS, 1-BP INS, -303T] (RCV000004707) (Phornphutkul et al. 2001)

*CTNS: Cystinosin (367 amino acids)
・7膜貫通ドメインタンパクで, リソソームからシスチンを輸送する
 活性はリソソーム膜のH+の電気化学勾配により起動する

(Note)
A number sign (#) is used with this entry because adolescent nephropathic cystinosis is caused by mutation in the gene encoding cystinosin (606272), which maps to chromosome 17p13. See also 219800 for general information about nephropathic cystinosis and the infantile type of the disorder.

Clinical Features
Adolescent nephropathic cystinosis manifests itself first at age 10 to 12 years with proteinuria due to glomerular damage rather than with the manifestations of tubular damage that occur first in infantile cystinosis. There is no excess amino aciduria and stature is normal. Photophobia, late development of pigmentary retinopathy, and chronic headaches are features. White cells show high cystine content in heterozygotes for this form of cystinosis, just as they do in infantile cystinosis. Spear et al. (1971) described glomerular changes in renal biopsies from a case of late-onset nephropathic cystinosis. Clinically the disorder shows a slowly progressive glomerular insufficiency rather than the prominent Fanconi syndrome, electrolyte and water disturbances, growth arrest, and rickets typical of infantile cystinosis. The patient was the only affected person in the family and the parents were not related (as one would expect if juvenile cystinosis is the genetic compound of infantile cystinosis and adult cystinosis).

Molecular Genetics
Attard et al. (1999) identified a mutation in the CTNS gene (606272.0008) in a patient with late-onset juvenile nephropathic cystinosis.

Thoene et al. (1999) described 2 sibs in Taiwan with intermediate cystinosis who had linear growth and weight gain within 2 standard deviations of the mean for their ethnic group until the ages of 13 and 14 years when their plasma creatinine concentrations were 1.2 mg per deciliter and 3.3 mg per deciliter, respectively. They were found to be homozygous for a missense mutation in the CTNS gene substitution of lysine for the conserved asparagine at position 323 (N323K; 606272.0016). Presumably, this mutation allowed for some residual cystine transport, accounting for the mild clinical presentation.

In 2 unrelated Spanish patients with juvenile-onset cystinosis, Macias-Vidal et al. (2009) identified compound heterozygosity for a missense mutation (S139F; 606272.0018) and truncating mutations (606272.0004 and 606272.0005, respectively). The S139F mutation had previously been identified in a patient with 'nonclassic' cystinosis (see 219800), with onset before age 7 years but a milder course of disease than the infantile nephropathic form, by Attard et al. (1999), who suggested that the mutation might allow production of functional protein or be located in a region of cystinosin that was not functionally important.

(文献)
(1) Goldman H et al. Adolescent cystinosis: comparisons with infantile and adult forms. Pediatrics 47: 970-988, 1971
(2) Spear GS et al. Polykaryocytosis of the visceral glomerular epithelium in cystinosis with description of an unusual clinical variant. Johns Hopkins Med J 129: 83-99, 1971
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2010/01/27
2015/04/18  変異改訂
2016/11/23 ノート改訂
2017/08/24 RCV