疾患詳細

疾患詳細





#204500
Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 2 (CLN2)
(Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 2, variable age at onset)
(Jawsky-Bielschowsky disease)
(Neural ceroid lipofuscinosis, late infantile type, included; LINCL)

セロイドリポフスチン症, 神経性, 2
(セロイドリポフスチン症, 神経性, 2, 多様な発症年齢)
(Jansky- Bielschowsky 病)
(神経性セロイドリポフスチン症, 乳児後半型, 含む)
指定難病19 ライソゾーム病
小児慢性特定疾病 代101 神経セロイドリポフスチン症

責任遺伝子:607998 Tripeptidyl peptidase 1 (TPP1) <11p15.4>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 
 Abnormal nervous system electrophysiology (神経電気生理学異常) [HP:0001311]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cerebral atrophy (大脳萎縮) [HP:0002059] [160121]
 Curvilinear intracellular accumulation of autofluorescent lipopigment storage material (自己蛍光脂肪色素沈着物質の曲線的細胞内沈着) [HP:0003205]
 Delayed speech and language development (言語発達遅滞) [HP:0000750] [01201]
 Developmental regression (発達退行) [HP:0002376] [0125]
 Increased extraneuronal autofluorescent lipopigment  (神経外自己蛍光脂肪色素増加) [HP:0003463]
 Increased neuronal autofluorescent lipopigment (ニューロンの自己蛍光性脂肪色素増加) [HP:0002074]
 Myoclonus (ミオクローヌス) [HP:0001336] [02612]
 Progressive visual loss (進行性視力喪失) [HP:0000529] [06011]
 Retinal degeneration (網膜変性) [HP:0000546] [0652]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Undetectable electroretinogram (ERG検出不能) [HP:0000550] [0690]

(UR-DBMS)
【一般】精神遅滞
 知能退行 (2-4歳から)
 黒内障性白痴
 *けいれん (大発作 / ミオクロニー )
 びまん性の同調性徐波 (脳波)
 肺炎
【神経】*運動失調
 運動機能障害
 神経生理学的異常 (EEG, VEP, SEP)
【頭】小頭
【眼】進行性視力喪失
 黄斑変性
 網膜変性
 ERG 廃絶
 VER 増加
【X線】大脳萎縮
【検査】中性 ceroid ipofuscin 症
 リソソーム内顆粒状オスミウム好性沈着物 (結膜, 皮膚, 筋, 直腸, *骨髄, 脳)
 尿沈渣 didohols 増加
 ニューロンの自己蛍光脂肪色素
 外ニューロン細胞の脂肪色素
 電顕で'網線状' プロフィール
【その他】2-4歳で発症
 10-15歳で死亡

(要約) 神経性セロイドリポフスチン症
●神経性セロイドリポフスチン症 (NCL) は, 遺伝性神経変性リソソーム蓄積病で, 進行性知能および運動悪化.けいれんおよび早期死亡が特徴である
 視力喪失が大多数の型での特徴である
 臨床表現型は, 伝統的に発症年齢と臨床症状の出現順により, 乳児型, 後期乳児型, 若年型, 成人型および北部てんかん (進行性てんかん-精神遅滞 [EPMR]) に特徴付けられる
 しかし, 遺伝的およびアレル異質性があり, 新しい命名と分類が, 責任遺伝子と発症年齢を加味して提唱された
 例) CLN1 病, 乳児期発症と CLN1 病, 若年発症は, 両方とも PPT1 変異が原因であるが, 異なる発症年齢をもつ
 最も多いNCLs は CLN3 病, 古典的若年型と CLN2 病, 古典的後期乳児型である (有病率は人種と国により異なる)
●CLN2 病, 古典的後期乳児型
 初発症状は典型的には2-4歳で出現し, 通常はてんかんで始まり, 発達退行, ミオクローヌス失調, 錐体路症状が続く
 視力障害は典型的には4-6歳で出現し, 急速に光覚のみへと進行する
 寿命は6-10代早期の範囲である
●CLN3 病, 古典的若年型
 発症は通常は4-10歳である
 急速に進行する視力喪失が1-2年内に重度の視力障害となり, これが初発症状のことが多い
 全身性強直性間代性けいれん+/-複雑部分けいれんが典型的には10歳あたりで出現する
 寿命は10代後半~30歳代である
●他の型の NCL は, 行動変化, てんかん, 視力障害, または発達遅滞と発達喪失をもつかもしれない
 経過は非常に多様である
 いくつかの遺伝子型-表現型相関が有用である
●診断:酵素活性アッセーと分子遺伝学的検査による
 まれな症例では, 診断は生検組織の電顕による
 責任遺伝子は13ある→PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, DNAJC5, CTSF, ATP13A2, GRN, KCTD7
●治療:対症保存療法 (けいれん, 栄養障害, 胃食道逆流, 肺炎, 流涎.うつと不安, 痙性, パーキンソン症状, ジストニア)
 Benzodiazepines →けいれん, 不安, 痙性
 Trihexyphenydate →ジストニア, 流涎
 嚥下障害→胃チューブ
 抗うつ剤, 抗精神病薬→ CLN3で
●注意: Carbamazepine や phenytoin はけいれん発作やミオクローヌスを増加させ, 症状の悪化を来すことあり
 lamotrigine →けいれん発作やミオクローヌスを悪化させることあり (特にCLN2 で).
●遺伝:常染色体劣性 (成人発症は常染色体劣性または常染色体優性)
●臨床診断
・けいれん
・進行性認知機能悪化
・運動機能障害 (不随意運動, 若年小児でのミオクローヌス, 運動失調, 痙性)
・視力喪失
1) 先天性 少数 CTSD 出生前または周生期 けいれん, 小頭
2) 乳児型 主要 PPT1 6-24か月 認知/運動悪化, 視力喪失, けいれん
     まれ KCTD7
3) 後期乳児型 古典的 多数 TPP1 2-4歳 けいれん, 運動/認知悪化, 視力喪失
     バリアント フィンランド CLN5 4-7歳 認知/運動角化, けいれん, 視力喪失
           少数 CLN6 18か月-8歳 けいれん, 視力喪失
           少数 MFSD8       認知/運動悪化, けいれん, 視力喪失
           少数 CLN8 3-7.5 歳 運動悪化, けいれん, 視力喪失
           まれ CTSD
           少数 PPT1
3) 若年型 古典的 多数 CLN3 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
     バリアント 少数 PPT1 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ TPP1 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ CLN9 2 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
           まれ ATP13A2 4-10 歳 視力喪失, けいれん, 認知/運動悪化, 神経精神病
4) 北部てんかん (NE) フィンランド CLN8 5-10 歳 けいれん, 認知悪化, 時々視力喪失
5) 成人型(Kufs 病) まれ CTSD, PPT1, CLN3, CLN5, CLN6, CTSF, GRN 15-50 歳 認知/運動悪化, けいれん(A型), 行動異常 (B型)
6) 成人(Parry 病); 常染色体優性 DNAJC5
●組織学的検査:白血球または組織での電顕→非古典的NCLではいまだ必須である
 電顕 (皮膚, 筋, 結膜, 直腸など)
 タイプにより特徴ある沈着物
・顆粒状オスミウム好性沈着物 (GROD) → CLN1 と CLN10/CTSD で
・曲線状プロフィール優位→ CLN2
・指紋プロフィール→ CLN3
・混合型封入体→ CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, その他の後期乳児型とよび成人バリアント型
●酵素活性: 白血球, 線維芽細胞, 胎盤絨毛で3つのリソソーム酵素が欠乏している
・Palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT-1)→ fluorimetric assay
・Tripeptidyl-peptidase 1 (TPP-1)
・Cathepsin D (CTSD)
<臨床症状>
●CLN1 病, 古典的乳児型 256730 (以前の古典的乳児型 NCL, INCL, Santavuori-Haltia 型)
 CLN1 病は, 通常6-24か月で発症するが, 6か月以前や2歳以後発症も生じうる
 初発症状:発達遅滞, ミオクローヌス発作 +/- けいれん
 その他, 頭囲成長の悪化, 特異的脳波変化 (13か月からの), Rett 症候群に似た手の常同運動, 軽度~中等度知能障害もみられうる
 言語障害やおもちゃへの興味の喪失があるが, 周囲への興味は持続する
 中等度の運動機能障害をもつ
 網膜盲とけいれんが2歳までに明らかとなる (ERGは4歳までに記録できなくなる)
 精神運動発達は急速に悪化し, 寿命は2~9歳である
 MRI 所見は, 多様な大脳萎縮, 視床および基底核のシグナルの変化, 薄い輝度の強い脳室周囲縁がみられる
 進行性のびまん性大脳萎縮が生後4歳内にみられその後安定する
●CLN2 病, 古典的後期乳児期型 204500 (以前の後期乳児期 NCL, LINCL, Jansky-Bielschowsky 病)
 初発症状は, 典型的には2-4歳で出現し, 通常てんかんから始まる
 全身性強直性間代性けいれん, アブサン, 部分けいれんがみられうる
 ミオクローヌスはけいれん発症後に明らかとなる
 時に発達遅滞がけいれん発症以前にあきらかとなる
 けいれん発症後, 以前に獲得した運動/言語および認知能は喪失する
 視力障害は4-6歳で出現し, 急速に盲へと進行する
 通常6歳までに寝たきりとなり, 障害は重度で介護が中期小児期までに必要となる
 寿命は6歳~思春期であるが, より長い可能性がある
 早期の脳波は光刺激で後頭領域に棘波を示しうる
 ERGは通常受診時以上であるが, その後すぐ記録できなくなる
 VEPsは長期にわたり亢進し, 最終段階で減弱する
 MRI は, 進行性小脳および大脳萎縮を示し, 基底核や視床は正常である
●後期乳児期NCLバリアント
・CLN5 病, バリアント後期乳児期型:発症はフィンランドでは通常4.5~7歳である
 寿命は13~35歳
・CLN6 病:視力喪失とけいれんが初発症状.4歳以後発症の場合はてんかん, 運動失調, ミオクローヌスが初発症状
・MFSD8/CLN7 病:視力喪失とけいれんが初発症状, 4歳以後発症の場合はてんかん, 運動失調, ミオクローヌスが初発症状
・CLN8 病:発症は2-6歳
●CLN3 病 204200 (以前の古典的若年型 NCL, JNCL, Batten 病, Spielmeyer-Vogt 病) →CLN3
 発症は通常4-8歳 (平均約5歳)
 急速な視力喪失がほぼ常に初発症状で, 2-5年間は唯一の症状かもしれない
 視力喪失発症ご2-4年以内に重度視力障害となる
 JNCL早期での検査は, 黄斑の変化のみを示すかもしれない
 →次第に典型的な汎網膜変性が生じる (網膜末梢の色素変化, 血管減弱, 視神経蒼白)
 ERGは早期から光受容体機能の喪失を示す
 全身性強直性間代性けいれん+/-巣状けいてんが9-18歳の間に出現する
 運動および知能悪化の進行は多様である
 発語障害 (早口どもり, 反響言語と間違われることが多い)と緩徐な認知低下がけいれん発症あたりで出現する
 行動異常, 錐体外路症状, 睡眠障害は10歳代で出現する
 一部で, 精神症状 (思考障害, 注意力障害, 身体症状, 攻撃的行動) がみられる
 うつはまれである
 後半に心症状 (再分極障害, 心室肥大, 洞性調律障害) がみられる
 大多数の患者は10歳代後半〜20歳代前半まで生存する
 CT/MRI は15歳以上で大脳萎縮と軽度の小脳萎縮を示す
○非典型的 JNCL
 CLN3 の複合ヘテロ接合変異のことが多い (c.461-280_677+382del +もう一つ)
○JNCL バリアント
 CLN1 の軽症変異
 CLN9 責任遺伝子不明
●成人型 NCL (ANCL)
 初発症状は30歳あたりで出現し約10年後に死亡する
 眼科所見は正常である
○A型:進行性ミオクロニー発作 (難治性が多い), 痴呆症, 運動失調, 後半の錐体路および錐体外路症状
 CLN6 変異をもつ
○B型:行動異常と痴呆症が特徴で, 運動障害, 運動失調, 錐体外路症状, 球上 (脳幹)症状を伴うことがある
 CTSF 変異あり
●Northern Epilepsy (NE, Progressive Epilepsy with Mental Retardation, EPMR)
 特殊な表現型で, CLN8の変異が原因である
 強直性間代性または複雑部分発作, 緩徐な知能低下, 運動機能障害が特徴である
 視覚障害はまれ

<代101 神経セロイドリポフスチン症>
概要・定義
神経セロイドリポフスチン症は病理学的に規定される神経変性を特徴とする疾患群であり, 神経細胞, 心筋, 骨格筋に電子密度が高く, 自家蛍光を発するリポフスチン顆粒の蓄積を認める。常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。
疫学
欧米では1万に1人と頻度が高いが, 2001年の我が国での全国調査では27例との報告があった。
病因
CLN1,2,3,5,6,7,8,10が本症の責任遺伝子として報告されている。病気の表現型と責任遺伝子は1対1の対応はしておらず, 同じ遺伝子の変異が別の病型を示す事もある。神経細胞などのライソゾーム内に自家蛍光を発する褐色のリポフスチン顆粒の蓄積が認められることが特徴。
症状
乳幼児期から小児期にかけて神経系の障害として発症する進行性の遺伝性神経変性疾患であり, 視力障害, 運動失調やけいれん等を呈し, 最終的には寝たきりとなる。その一部は進行性ミオクロニー発作の症状を呈する。発症年齢,臨床経過より一般に乳児型, 遅発性乳児型, 小児型, 成人型の4型に分けられる。
治療
対象療法
予後
予後は不良で平均余命は先天型で生後数時間から数週間, 乳児型で8~11年, 遅発乳児型と若年型で6~30年とされる。
成人期以降
神経症状が進行すると寝たきり, 人工呼吸器, 胃瘻などとなるので全身の管理が重要である。

診断方法
(1) 神経症状や退行, 視力障害などからNCLが疑われ他の病気が見いだせない場合はNCLを疑う。

(2) 確定診断は酵素診断もしくは遺伝子診断よりなされる。リンパ球, 培養線維芽細胞などの検体でPPT-1,TPP-1,Cathepsin Dの活性低下を証明するか, もしくは, 一連の責任遺伝子の変異を同定する。変異の報告はhttp://www.ucl.ac.uk/nclに記載されている。NCLの責任遺伝子, 対応する蛋白質を<<表>>にしめす。
CLN1 PPT1 (Palmitoyl-protein thioesterase 1)
CLN2 TPP1 (Tripeptidyl peptide 1)
CLN3 Cln3p
CLN5 Cln5p
CLN6 Cln6p
CLN7 MFSD8/Cln7p (Major facilitator superfamily domain-containing protein 8)
CLN8 Cln8p
CLN10 Cathepsin D
診断へのアプローチはドイツハンブルグ大学の小児科より発表されているフローチャートが役立つ
(図 http://www.ncl-netz.de/en/diagnostic.htm)。

当該事業における対象基準
全A
疾患名に該当する場合

(責任遺伝子) *607998 Tripeptidyl peptidase 1 (TPP1) <11p15.4>
(1) Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 (204500)
.0001 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, CYS365ARG [dbSNP:rs119455953] (Sleat et al. 1997)
.0002 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, CYS365TYR [dbSNP:rs119455954] (Sleat et al. 1997)
.0003 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, ARG208TER [dbSNP:rs119455955] (Sleat et al. 1997)
.0004 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 (Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 7, included) [TPP1, IVS5AS, G-C, -1 [dbSNP:rs56144125] (Sleat et al. 1997; Sun et al. 2013; Dy et al. 2015)
.0005 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, ARG447HIS [dbSNP:rs119455956] (Sleat et al. 1999)
.0006 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, ARG206CYS] (dbSNP:rs28940573) (Berry-Kravis et al. 2000)
.0007 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, GLY284VAL [dbSNP:rs119455957] (Ju et al. 2002)
.0008 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, ASN286SER [dbSNP:rs119455958] (Steinfeld et al. 2002; Tsiakas et al. 2004)
.0009 Ceroid-lipofuscinosis, neuronal, 2 [TPP1, IVS7AS, A-G, -10 [dbSNP:rs755445790] (Bessa et al. 2008)
(2) Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 7 (609270)
.0010 Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 7 [TPP1, VAL466GLY [dbSNP:rs398122959] (Sun et al. 2013)
.0011 Spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 7 [TPP1, GLU343ASP] (Dy et al. 2015)

*TPP1: Tripeptidyl peptidase 1 (563 amino acids)
・serine proteases の sedolisin ファミリーのメンバーである
・protease はリソソームで, 基質からN末トリペプチドを分割し, 弱いendopeptidase活性をもつ
・触媒的に不活性な酵素として合成され, 酸性化で活性化され自己タンパク分解される

(ノート)
●(#) は, 神経性セロイドリポフスチン沈着症2は 11p15の TPP1 遺伝子 (607998) のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因なため

● 神経性セロイドリポフスチン沈着症 (NCL; CLN) は, 臨床的および遺伝的に異質性のある神経変性疾患で, 電顕的に異なるパターンでの自己蛍光特性をもつ脂肪色素蓄積物質の細胞内沈着が特徴である
 臨床経過は, 進行性認知症, けいれん, および進行性視力障害を含む
 CLN2 で最もよくみられる脂肪色素パターンは '曲線'プロフィールからなる (Mole et al., 2005).

● CLN の表現型と遺伝的異質性は CLN1 (256730)を参照すること

命名
●CLNs は, 最初は発症年齢により幅広く分類された
 CLN2 は後期乳児期発症型 (LINCL) で, 発症は2-4歳である
 しかし, 分子遺伝学的異常の証明とともに, CLNs は現在では基盤となる遺伝子異常に従い数的に分類される
 CLN2 は発症年齢にかかわらず, CLN2 遺伝子変異が原因のものをいう

臨床症状
●Hassin (1926) は, 後期乳児性NCLの病理をレビューした
●Seitelberger et al. (1957) は, 世界の文献から28例を集めた
 LINCLとして報告された一部の症例は, 全身性ガングリオシド蓄積症の例であるかもしれない (Donahue et al., 1967).

●Gonatas et al. (1968) は, LINCL での肉眼的および顕微的所見を記載した
 脳重量は重度に減少し, ニューロン喪失と好酸性物質のニューロン内蓄積があった
 電顕的検査は, リソソーム的性状の曲線小体を示した
 特徴的封入体は, 他の組織でもみられるかもしれない
 Gonatas et al. (1968) は, 'multilamellar cytosomes'の電顕所見を基に, 彼らが調べた2例と他の研究者が報告した4例は異なる型の後期乳児性大脳リピドーシスであると示唆した
●Elfenbein and Cantor (1969) と and Bornhofen (1968) も, multilamellar cytosomesをもつ LINCL 症例を報告した
● Dolman and Chang (1972)は, 電顕により, 曲線小体は, 大脳および自律神経経だけでなく調べたほぼ全ての器官の細胞にも発見した

● Andermann et al. (1977) は Quebec と Newfoundland 州で, 30家系で46例の大脳黄斑変性 (CMD) を見つけた
 →後期乳児期CMD (Jansky-Bielschowsky)が27例, 若年性 CMD (Spielmeyer-Vogt)が17例, 思春期型(Kufs) (204300)が1家系2例であった
 2/3は Anglo-Saxon の Newfoundlanders であった
 Andermann et al. (1988) は, さらにLINCLの Newfoundland 集積を記載した
 発症は2.5-3.5歳で, けいれん, 急速な精神遅滞, 運動失調, 認知症および四肢不全麻痺で発症した
 網膜血管は狭く, 視神経萎縮が多かった
 電顕研究は曲線プロフィールを示した

●Taratuto et al. (1995) は, 1985-1993年にアルゼンチンで診断された LINCL24例を報告した
 発症年齢は1-6歳であった (平均 3.1歳)
 臨床所見は均質性で, 難治性てんかん, 精神退行と悪化, 運動失調, ミオクローヌス, 視力喪失であった
 患者は, 異常な electroretinography (ERG), visual evoked potentials (VEP), および脳波を示した
 3例からの脳生検は, ニューロン喪失, 顆粒状PAS陽性物質を伴う拡大したニューロン, 電顕での曲線状封入体を示した

● LINCL患児は, 黄斑で最もみられる網膜変性をもち, 全網膜が疾患早期のERG廃絶により反映された (Brodsky et al., 1996)
 乳児型Tay-Sachs 病 (272800) に典型的な cherry red spot は見られなかった
 通常の特徴は非常に大きなVEPと脳波での大きな光誘発性棘波である

診断
出生前診断
●MacLeod et al. (1985) は, NCLのこの型の出生前診断の成功を報告した
 胎児は, 患者同胞のため在胎16州に電顕で調べられた
 暗く長い羊水細胞のサブポピュレーションの約1/3が1ユニット膜で結合した1つまたは1つ異常の curvilinear cytosomes を含んでいた
 満期分娩後, 乳児からのパンチ生検と buffy coat 検体は類似の特徴的封入体を示した

●Berry-Kravis et al. (2000) は, 出生前診断に変異解析を使用した
 以前に, LINCL の出生前検査は培養されていない羊水細胞で典型的曲線小体の電顕検査により行われてきた
 彼らは, 2例での成功を報告し, 家系の1つで CLN2 遺伝子の新しい変異を記載した (607998.0006).

▼ Clinical Management
Schulz et al. (2018) reported the results of a multicenter, open-label study to evaluate the effect of intraventricular infusion of cerliponase alfa every 2 weeks in children with CLN2 disease who were between the ages of 3 and 16 years. Twenty-four patients were enrolled, 23 of whom constituted the efficacy population. All patients received a 300-mg dose for at least 96 weeks after a dose-escalation phase. The primary outcome was the time until a 2-point decline in the score on the motor and language domains of the CLN2 Clinical Rating Scale (which ranges from 0 to 6, with 0 representing no function and 3 representing normal function in each of the 2 domains), which was compared with the time until a 2-point decline in 42 historical controls. The median time until a 2-point decline in the motor-language score was not reached for treated patients and was 345 days for historical controls. The mean (+/-SD) unadjusted rate of decline in the motor-language score per 48-week period was 0.27 +/- 0.35 points in treated patients and 2.12 +/- 0.98 points in 42 historical controls (mean difference, 1.85; p less than 0.001). Common adverse events included convulsions (present in all patients and also part of the disease), pyrexia, vomiting, hypersensitivity reactions, and failure of the intraventricular device. In 2 patients, infections developed in the intraventricular device that was used to administer the infusion, which required antibiotic treatment and device replacement. Fifty percent of patients had 34 device-related adverse events, of which 5 were grade 3 in 4 patients. The authors concluded that intraventricular administration of cerliponase alfa every 2 weeks at a dose of 300 mg in children with CLN2 disease resulted in a slower rate of decline in motor and language function than in historical controls. Intraventricular ERT was associated with device-related complications including grade 3 infection, leakage, and increased white cell count in cerebrospinal fluid in half of the patients.

Mapping
Yan et al. (1993) demonstrated that CLN2 is not linked to markers in the region of chromosome 16 that carries the gene (CLN3; 607042) for Batten disease (204200). From studies of 25 families segregating for late infantile NCL, Williams et al. (1993) excluded both 16p and 1p as the site of the mutation, thus demonstrating that this form of NCL is not allelic to CLN3 or CLN1.

Sharp et al. (1995) excluded linkage of the CLN5 locus (608102) on 13q21.1-q32 to classic late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis in a subset of 17 classic LINCL non-Finnish families originating from the United Kingdom, United States, and northern Europe.

Sharp et al. (1997) analyzed 400 DNA markers in 5 consanguineous classic LINCL families. The initial search identified several regions of apparent homozygosity shared between 2 or more families. However, analysis using a denser marker map revealed heterozygosity in all locations except for a region on chromosome 11. The analysis was extended to include an additional 33 nonconsanguineous classical families. A maximum pairwise total lod score of 3.07 was obtained at theta = 0.06 (m = f) with D11S1338. The markers showing linkage were located on 11p15.

Haines et al. (1998) presented evidence indicating that the CLN2 locus is located in a minimum candidate region of 11 cM on 11p15.5, flanked by marker loci D11S4046 on the telomeric side and D11S1996 on the centromeric side.

Molecular Genetics
In 2 unrelated patients with LINCL, Sleat et al. (1997) identified mutations in the CLN2 gene (607998.0001 and 607998.0002).

Zhong et al. (1998) screened 16 LINCL probands for 4 previously described CLN2 mutations. The intronic mutation IVS5-1G-C (607998.0004) was found in 9 of the 16 patients, of whom 2 were homozygous, and accounted for 34% (11 of 32) of CLN2 chromosomes. A nonsense mutation (607998.0003) was found in 31% (5 of 16) of the patients, including 1 homozygote, and accounted for 19% (6 of 32) of the CLN2 chromosomes. Together, one or both of these mutations were seen in 11 (69%) cases. The 2 other missense mutations were not found in any of the 16 probands, and no mutation was identified in 5.

To better understand the molecular pathology of LINCL, Sleat et al. (1999) conducted a genetic survey of the CLN2 gene in 74 LINCL families. In 14 patients, CLN2 protease activities were normal and no mutations were identified, suggesting other forms of NCL. Both pathogenic alleles were identified in 57 of the other 60 LINCL families studied. In total, 24 mutations were associated with LINCL, comprising 6 splice junction mutations, 11 missense mutations, 3 nonsense mutations, 3 small deletions, and 1 single-nucleotide insertion. Two previously reported mutations were particularly common: a splice junction mutation (607998.0004), found in 38 of 115 alleles, and a stop mutation (607998.0003), found in 32 of 115 alleles.

Genotype/Phenotype Correlations
Steinfeld et al. (2002) described the natural progression of LINCL in 22 German patients with CLN2 mutations, using a scoring system that allowed quantification of the motor, visual, and verbal performances over long periods of time. Sixteen of the patients, who were grouped together in the study, were homozygous or compound heterozygous for common mutations that result in complete loss of enzymatic activity.

Bessa et al. (2008) reported a 40-year-old Portuguese man with a mild protracted form of CLN2 who was homozygous for a mutation that created a potential acceptor site in intron 7 of the TPP1 gene (IVS7AS-10A-G; 607998.0009), predicted to result in a protein with 3 extra amino acids between codons 295 and 296 and not affecting the wildtype splice site. The patient had onset at age 10 years of progressive cognitive and motor dysfunction and seizures. Western blot analysis detected a 60% reduction in overall TPP1 protein levels, suggesting that the mutant protein had decreased stability. Bessa et al. (2008) concluded that the mutant protein retained enzyme activity, which was consistent with the milder phenotype.

Population Genetics
Moore et al. (2008) observed extensive genetic heterogeneity for NCL in Newfoundland. In total, 52 patients from 34 families were identified clinically. Of the 28 families with available DNA, 18 had 5 different mutations in the CLN2 gene (see, e.g., 607998.0007). One family had a CLN3 mutation (607042.0001), another had a CLN5 mutation (608102.0005), and 5 families shared the same mutation in CLN6 (606725.0010). One family was misdiagnosed, and molecular testing was inconclusive in 2 families. Patients with CLN2 had an earlier presentation and seizure onset compared to those with CLN6 mutations. There was a slower clinical course for those with CLN5 mutations compared with CLN2 mutations. Moore et al. (2008) estimated that NCL in Newfoundland has an incidence of 1 in 7,353 live births. The incidence of CLN2 was 9.0 per 100,000, or 1 in 11,161 live births, the highest reported in the world.

Animal Model
Sleat et al. (2004) found that mice with targeted homozygous disruption of the Tpp1 gene were viable and healthy at birth, but developed progressive neurologic deterioration around 7 weeks of age. Clinical features included tremor and ataxia, and neuropathologic examination showed extensive neuronal pathology with accumulation of autofluorescent cytoplasmic storage material within the lysosomal-endosomal compartment, loss of cerebellar Purkinje cells, and widespread axonal degeneration. The life span of mutant mice was significantly decreased compared to wildtype. The findings recapitulated the features of human CLN2.

Sleat et al. (2008) generated mouse models of CLN2 with different hypomorphic Tpp1 mutations. Mice who were homozygous for R446H, which is analogous to human R447H (607998.0005), had approximately 6% residual brain activity of Tpp1. Mice who were compound heterozygous for the R446H allele and a null allele had about 3% residual Tpp1 activity and showed delayed disease onset and longer survival compared to homozygous-null mice. Homozygosity for R446H resulted in dramatic attenuation of disease, with even further expanded life span. The findings indicated that residual levels of Tpp1 can ameliorate disease, which has potential therapeutic implications for humans with the disorder.

In addition to typical retinal changes in the Dachshund model of neuronal ceroid lipofuscinosis due to a null mutation in the TPP1 gene, Whiting et al. (2015) identified a retinopathy consisting of multifocal, bullous retinal detachment lesions in 65% of the TPP1-null dogs. The lesions did not occur in littermates that were heterozygous or homozygous for the normal TPP1 allele. The retinopathy consisted of progressive multifocal serous retinal detachments. The severity of the disease-related retinal thinning was no more serious in most detached areas than in adjacent areas of the retina that remained in close apposition to the retinal pigment epithelium. The ERG a-wave amplitudes were relatively preserved in the TPP1-null dogs, whether or not they developed the multifocal retinopathy. DNA sequence analysis ruled out a mutation in the BEST1 (607854) exons and splice junctions as a cause for the retinopathy.

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2010/03/30
2012/09/08
2013/12/13
2015/04/18 変異改訂
2016/01/08 SNP
2016/05/05 変異追加
2016/09/08 ノート/文献追加
2018/05/30 ノート/文献追加