疾患詳細

疾患詳細



ジストニア姿勢 (1 型); 進行性外眼筋麻痺, 上方視障害→水平視障害→下方視障害 (Copyright Center for Birth Defects Information Services, Inc.)

#109150
Machado-Joseph disease (MJD)
(Spinocerebellar ataxia 3; SCA3)
(Spinocerebellar atropphy III)
(Azorean neurologic disease)
(Spinopontine atrophy)
(Nigrospinodentatal degeneration)

Machado-Joseph 病 (MJD)
(脊髄小脳性失調 3; SCA3)
(脊髄小脳萎縮症 III)
(アゾレス神経病)
(脊髄橋萎縮症)
(黒質脊髄歯状核変性症)
指定難病18 脊髄小脳変性症(多系統萎縮症を除く)
小児慢性特定疾病 神53 脊髄小脳変性症

遺伝形式:常染色体優性
責任遺伝子:607047 Ataxin 3 (ATXN3) <14q32.12>の"CAG" リピート数の増加 ( 52〜86) (正常では13-41)

(症状)
(GARD)
<80%-99%>
 Abnormal pyramidal sign (錐体路サイン異常) [HP:0007256] [02140][01405][0213][0241][0242][02613][0274]
 Abnormality of extrapyramidal motor function (錐体外路運動機能異常) [HP:0002071] [02141]
 Clumsiness (不器用) [HP:0002312] [02605]
 Delayed speech and language development (言語発達遅滞) [HP:0000750] [01201]
 Diplopia (複視) [HP:0000651] [06004]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 Dystonia (ジストニア) [HP:0001332] [0240]
 Hyperreflexia (反射亢進) [HP:0001347] [0241]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Progressive cerebellar ataxia (進行性小脳失調) [HP:0002073] [028]
 Progressive external ophthalmoplegia (進行性外眼筋麻痺) [HP:0000590] [0698]
 Proptosis (眼球突出) [HP:0000520] [06603]
 Skeletal muscle atrophy (骨格筋萎縮) [HP:0003202] [0270]
 
<5%-29%>
 Abnormal autonomic nervous system physiology (自律神経生理学的異常) [HP:0012332] [0200]
 Abnormality of temperature regulation (体温調節異常) [HP:0004370] [01413]
 Vestibular dysfunction (前庭機能障害) [HP:0001751] [028]
 Vocal cord paralysis (声帯麻痺) [HP:0001605] [02371]
 
<1%-4%>
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 External ophthalmoplegia (外眼筋麻痺) [HP:0000544] [0698]
 Fasciculations (攣縮) [HP:0002380] [02604]
 Gaze-evoked nystagmus (注視誘発性眼振) [HP:0000640] [06609]
 Parkinsonism (パーキンソニズム) [HP:0001300] [028]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 

 Abnormal electrooculogram (EOG異常) [HP:0030454] [0690]
 Absent Achilles reflex (アキレス腱反射欠損) [HP:0003438] [0242]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Babinski sign (バビンスキー徴候) [HP:0003487] [0213]
 Bradykinesia (寡動) [HP:0002067] [02608]
 Cerebellar atrophy (小脳萎縮) [HP:0001272] [16013]
 Chronic pain (慢性疼痛) [HP:0012532] [01420]
 Dementia (認知症) [HP:0000726] [0123]
 Dilated fourth ventricle (第4脳室拡大) [HP:0002198] [03010]
 Distal amyotrophy (遠位筋萎縮) [HP:0003693] [0270]
 Dysmetric saccades (ジスメトリア性サッカード) [HP:0000641] [0695]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Facial-lingual fasciculations (顔面舌線維束攣縮) [HP:0007089] [02604]
 Genetic anticipation (遺伝的促進) [HP:0003743]
 Gliosis (グリオーシス) [HP:0002171]  [160127]
 Impaired horizontal smooth pursuit (水平のスムーズな追視障害) [HP:0001151] [0695]
 Impaired vibratory sensation (振動覚障害) [HP:0002495] [02511]
 Limb ataxia (四肢運動失調) [HP:0002070] [028]
 Muscle spasm (筋スパスム) [HP:0003394] [01405]
 Postural instability (姿勢不安定) [HP:0002172] [028]
 Progressive (進行性) [HP:0003676]
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Rigidity (固縮) [HP:0002063] [0240]
 Spinocerebellar tract degeneration (脊髄小脳路変性) [HP:0002503]
 Supranuclear ophthalmoplegia (核上性眼球運動麻痺) [HP:0000623] [0698]
 Truncal ataxia (体幹失調) [HP:0002078] [028]
 Urinary bladder sphincter dysfunction (膀胱括約筋機能障害) [HP:0002839] [131]

(UR-DBMS)
【一般】認知症 (<20%)
 嚥下困難
 括約筋障害
 慢性疼痛
【神経】小脳失調, 進行性
 四肢失調
 体幹失調
 痙性
 錐体路症状
 錐体外路症状
 顔面舌筋攣縮
 パーキンソン症状
 動作緩慢
 姿勢不安定性
 開扇反射
 構音障害
 固縮
 ジストニア (<20%)
 攣縮様運動
 自律神経障害が生じうる
 小脳萎縮, 軽度
 脊髄小脳路変性
 末梢性ニューロパチー
 振動覚減弱
 温覚障害
 アキレス腱反射減弱または欠損
 遠位性筋萎縮
 筋けいれん
 線維束性攣縮
【眼】注視誘発性眼振
 *進行性外 眼筋麻痺
 核上性 眼筋麻痺
 眼瞼下垂
 *眼球突出
 EOG異常
 複視
  ジスメトリア性サッケード (衝動運動)
 水平性のスムースな追跡眼球運動の障害
【検査】ニューロン喪失およびグリオーシス (基底核, 脳神経核および脊髄)
 軽度の小脳ニューロン喪失
 下部オリーブ核は除く
 第4脳室拡大, 軽度 (萎縮による)
【その他】20-30歳代発症
 幅広い臨床的差異
 進行性疾患
 遺伝的促進

【一般】精神遅滞なし
 呼吸器感染症 (死亡の主因)
【神経】不安定歩行で発症
 下肢反射喪失
 小脳性振戦
【検査】(糖尿病, 高尿酸血症)
【X線】 脊椎根ガングリア
 脊髄小脳萎縮

(1 型) 14.7%
 著明なジストニア-拘縮性錐体外路症候群の早期発症
(2 型) 45%
 中間型
 小脳および錐体路症状が主
(3 型) 40.3%
 後半発症
 著明な末梢性筋萎縮
 (感覚喪失)

(要約) 脊髄小脳失調症3型
(アゾレス人運動失調症;Machado-Joseph 病)
● Machado-Joseph 病としても知られる脊髄小脳失調症3型 (SCA3)は, 進行性小脳失調症とジストニア-強直症候群, パーキンソン症候群またはジストニアと末梢神経症の組み合わせを含む多様な所見が特徴である
 神経学的所見は疾患が進行するにつれ進化する傾向がある
●診断
 ATXN3 の異常な CAG トリヌクレオチドリピート伸長の検出による
 患者は 52~86リピートをもつ→患者の100%でみられる
 細胞では, ataxin-3が蓄積し, 核内封入体として集合する
 →核の正常活動と対立し, 細胞の変性と死亡を誘導する
●治療:疾患経過を遅らせる薬剤はないので支持療法が主
 むずむず脚症候群やパーキンソニズムに似た錐体外路症候群→ levodopa または dopamine 拮抗薬に反応するかも
 痙性, 流涎, 睡眠障害→ lioresal, アトロピン類似薬, 催眠薬
 ジストニアや痙性→ボトックス
 日中疲労→ modafinilなどの精神刺激薬
 合併うつ→抗うつ剤
●遺伝:常染色体優性
●疑わせる所見
・進行性小脳失調と錐体路症状+いろんな程度のジストニア-強直症候群または末梢性筋萎縮症
・進行性外眼筋麻痺, ジストニア, 動作誘発性顔面および舌攣縮様運動などのマイナーだたより特異的臨床サイン
・常染色体優性に一致する家族歴
●診断の確定→ ATXN3 遺伝子検査
 正常CAG リピート数:12 〜 44 (93.5%以上は31より少ない)
 中間長アレル:まれ (正常, 非典型的, 古典的症状<最小45で>)
 完全浸透アレル:~60〜87
●発症年齢:多様であるが10~40歳代が多い (アゾレスでは平均37歳)
●主訴:歩行障害, 発語障害, 不器用, 視覚のぶれ, 複視
 進行性運動失調, 反射亢進, 眼振, 構音障害が疾患早期に多い
 上位運動ニューロンサインが早期に顕著となることが多い
 遺伝性痙性対麻痺に似る家系もあり
・その他の症状:声帯麻痺, 前庭機能障害, 膀胱・体温調節などの自律神経障害, 睡眠障害, 急速眼球運動障害, むずむず脚症候群, 慢性疼痛 (腰仙部), 実行・情緒機能障害, 視覚的記憶障害
●疾患進行
 10~15年で補助用具が必要となる
 追跡眼球運動が遅くなり, 眼球不全麻痺が生じ, 上方視制限, 複視となる
●疾患後半:車椅子生活, 重度構音障害, 嚥下障害, 顔面および側頭部萎縮, 咳嗽困難, ジストニア肢位, 眼球不全麻痺, 眼瞼スパスム
●寿命:発症後6~29年で肺合併症やるいそうで死亡
●SCA3のサブタイプ
・I 型 (13%): 若年発症で, 痙性, 拘縮, 動作緩慢がめだち, 運動失調は少ない→長いリピートに伴う
・II 型 (57%): 運動失調と上位運動ニューロンサインが特徴.痙性対麻痺はこの表現型の一部.リピート数は幅広いが大多数は中間の長さ
・III 型 (30%): 運動失調と末梢ポリニューロパチーで遅い発症→短いリピートに伴う
・IV 型: dopa-反応性パーキンソン症候群→リピートサイズとは無関係
・V 型: 遺伝性痙性対麻痺 (一部の研究者がしようするが一般的には受け入れられていない)
●MRI 所見:典型的には橋小脳萎縮による第4脳室拡大が最も多く見られる
●神経伝達速度:感覚神経および運動ニューロン障害をみることが多い
●病理:橋, 黒質, 視床, 脊髄前角細胞およびClarke 柱のニューロン喪失
●表現型促進あり
●頻度:常染色体優性運動失調症は全体としてはまれだが, SCA3が最も多い
 米国:常染色体優性運動失調症の10%-20%
 フランス: 常染色体優性運動失調症の28%
 ポルトガル:55〜 84%
 ドイツ, 日本, 中国: 40%-72%
 イタリア, チェコではほとんどなし
●鑑別診断
 上位運動ニューロン障害の証拠 (腱反射亢進と伸展性足底反射を含む)を伴うことが多い進行性運動失調は SCA3 や多くの他の優性遺伝性運動失調でみられる
 SCA3を示唆する所見には, 同一家系内家族での臨床症状の多様性がみられることである
 →無動-固縮症候群 (ドパミン作動薬に反応することが多い) または有意な末梢性筋萎縮や全身性無反射を伴う小脳失調など
 ジストニアやパーキンソニズム症状 (levodopa やドパミン作動薬へのよい反応を含む) の存在しゃ, ドーパ反応性ジストニアやパーキンソン病との混乱を生じうる
 しかし, SCA3では, パーキンソニズム症状を示す大多数の患者は, 小脳病変のいくつかの証拠ももっている

<指定難病> 脊髄小脳変性症 (多系統萎縮症を除く)
1.概要
 脊髄小脳変性症とは, 運動失調あるいは痙性対麻痺を主症状とし, 原因が, 感染症, 中毒, 腫瘍, 栄養素の欠乏, 奇形, 血管障害, 自己免疫性疾患等によらない疾患の総称である。遺伝性と孤発性に大別される。
 臨床的には小脳性の運動失調症候あるいは痙性対麻痺を主体とする。いずれも小脳症状のみが目立つもの(純粋小脳型)と, 小脳以外の病変, 症状が目立つもの(多系統障害型)に大別される。劣性遺伝性の一部で後索性の運動失調症候を示すものがある。同じく, 緩慢進行性の痙性対麻痺を主徴とする疾患群においては, 臨床的に痙性対麻痺を主症候とする病型(純粋型)と, 他の系統障害の症候を伴う病型(複合型)に区別される。
2.原因
 平成15年の「運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班」(研究代表者, 辻省次)での解析結果では, 脊髄小脳変性症の67.2%が孤発性で, 27%が常染色体優性遺伝性, 1.8%が常染色体劣性遺伝性, 残りが「その他」と「痙性対麻痺」であった。
 孤発性のものの大多数は多系統萎縮症であり, その詳細は多系統萎縮症の項目を参照されたい。残りが小脳症候のみが目立つ皮質性小脳萎縮症であり, アルコール, 薬物, 腫瘍, 炎症, 血管障害などによる2次性の小脳失調症との鑑別が重要である。
 遺伝性の場合は, 多くは優性遺伝性である。少数の常染色体劣性遺伝性, まれにX染色体遺伝性のものが存在する。このうち, 我が国で頻度が高い遺伝性脊髄小脳変性症は, SCA3(脊髄小脳失調症3型, マシャド・ジョセフ病), SCA6, SCA31, DRPLA(歯状核赤核淡蒼球萎縮症)である。
 優性遺伝性のSCA1, 2, 3, 6, 7, 17, DRPLAでは, 原因遺伝子の翻訳領域におけるCAGという3塩基の繰り返し配列が異常に伸長することにより発症する。CAG繰り返し配列は, アミノ酸としてはグルタミンとなるため, 本症は異常に伸長したグルタミン鎖が原因であると考えられる。他に同様にグルタミン鎖の異常伸長を示すハンチントン病, 球脊髄性筋萎縮症と併せて, ポリグルタミン病と総称される。
 また, 優性遺伝性のSCA8, 10, 31, 36は遺伝子の非翻訳領域にある3~6塩基繰り返し配列の異常な増大によって起こる。脆弱X関連振戦/運動失調症候群(FXTAS)も同様の機序で起きる疾患で, 運動失調症を呈する。これらの疾患群は, 「非翻訳リピート病」とも呼ばれ, 繰り返し配列の部分が転写されRNAとなって病態を起こすと考えられている。
 一方, 繰り返し配列ではなく, 遺伝子の点変異や欠失などの静的変異で起きる疾患も多数同定された。優性遺伝性のSCA5, 14, 15, 劣性遺伝性の「眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性運動失調症」などがその例である。この中に分類される疾患は多数あり, 今後も増えることが予想される。
 この他に, 発作性に運動失調症状を呈する疾患群がある。現在, 脊髄小脳変性症の研究は進んでいるが発病や進行を阻止できる根治的治療法の開発につながる病態機序はまだ明らかになっていない。なお, ミトコンドリア病やプリオン病では脊髄小脳変性症と臨床診断されることがあるため注意を要する。
3.症状
 症候は失調症候を主体とするが, 付随する周辺症候は病型ごとに異なる。優性遺伝性の脊髄小脳変性症は, 症候が小脳症候に限局する型(純粋小脳型)と, パーキンソニズム, 末梢神経障害, 錐体路症候などを合併する型(多系統障害型)に臨床的に大別される。孤発性の大部分は, 前述したように多系統萎縮症であるが, 残りが純粋小脳型の皮質性小脳萎縮症である。劣性遺伝性の多くは多系統障害型であり, 後索障害を伴う場合がある。一般的に小脳症候に限局する型の方が予後は良い。またSCA6や反復発作性失調症などで, 症候の一過性の増悪と寛解を認める場合がある。SCA7は網膜黄斑変性を伴うことが多い。DRPLAの若年発症例は進行性ミオクロニー発作の病像を呈する。家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患の場合は本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。
4.治療法
 純粋小脳型では, 小脳性運動失調に対しても, 集中的なリハビリテーションの効果があることが示唆されている。バランス, 歩行など, 個々人のADLに添ったリハビリテーションメニューを組む必要がある。リハビリテーションの効果は, 終了後もしばらく持続する。
 薬物療法としては, 失調症状全般に甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)やTRH誘導体が使われる。
 疾患ごとの症状に対して対症的に使われる薬剤がある。有痛性筋痙攣に対する塩酸メキシレチン, 反復発作性の失調症状, めまい症状に対するアセタゾラミド等が挙げられる。
 ポリグルタミン病に関しては, ポリグルタミン鎖又はそれが影響を及ぼす蛋白質や細胞機能不全をターゲットとした治療薬の開発が試みられているが, 現在のところ, 有効性があるものはない。
5.予後
予後は, 病型により大きく異なる。またポリグルタミン病は症例の遺伝子型の影響を受ける。
<指定難病診断基準>
Definite, Probable を対象とする。
【主要項目】
脊髄小脳変性症は,運動失調を主要症候とする神経変性疾患の総称であり, 臨床,病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。臨床的には以下の特徴を有する。
 ① 小脳性ないしは後索性の運動失調を主要症候とする。
 ② 徐々に発病し,経過は緩徐進行性である。
 ③ 病型によっては遺伝性を示す。その場合,常染色体優性遺伝性であることが多いが,常染色体劣性遺伝性の場合もある。
 ④ その他の症候として,錐体路症候,パーキンソニズム,自律神経症候,末梢神経症候,高次脳機能障害などを示すものがある。
 ⑤ 頭部の MRI や X 線 CT にて,小脳や脳幹の萎縮を認めることが多いが,病型や時期によっては大脳基底核病変や大脳皮質の萎縮などを認めることもある。
 ⑥ 以下の原因による 2 次性脊髄小脳失調症を鑑別する:
 脳血管障害, 腫瘍, アルコール中毒, ビタミンB1・B12・葉酸欠乏, 薬剤性(フェニトインなど), 炎症[神経梅毒, 多発性硬化症, 傍腫瘍性小脳炎, 免疫介在性小脳炎(橋本脳症, シェーグレン症候群, グルテン失調症, 抗GAD抗体小脳炎)], 甲状腺機能低下症, 低セルロプラスミン血症, 脳腱黄色腫症, ミトコンドリア病, 二次性痙性対麻痺(脊柱疾患に伴うミエロパチー, 脊髄の占拠性病変に伴うミエロパチー, 多発性硬化症, 視神経脊髄炎, 脊髄炎, HTLV-I関連ミエロパチー, アルコール性ミエロパチー, 副腎ミエロニューロパチーなど。
診断のカテゴリー
 •Definite:脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症候と経過があり, 遺伝子診断か神経病理学的診断がなされている場合。
 • Probable:
 (1)脊髄小脳変性症に合致する症候があり, 診断基準の主要項目①②⑤及び⑥を満たす場合, 若しくは痙性対麻痺に合致する症候があり, 主要項目①②及び⑥を満たす場合。
 又は
 (2)当該患者本人に脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症状があり, かつその家系内の他の発症者と同一とみなされる場合(遺伝子診断がなされていない場合も含む。)。
 • Possible:
 脊髄小脳変性症・痙性対麻痺に合致する症候があり, 診断基準の主要項目①②⑤を満たす, 又は痙性対麻痺に合致する症候があり, 主要項目①②を満たすが, ⑥が除外できない場合。

<小児慢性特定疾病> 神53 脊髄小脳変性症
概念・定義
脊髄小脳変性症とは, 運動失調を主症状とし, 原因が, 感染症, 中毒, 腫瘍, 栄養素の欠乏, 奇形, 血管障害, 自己免疫性疾患等によらない疾患の総称である。

臨床的には小脳性の運動失調症状を主体とする。遺伝性と孤発性に大別され, 何れも小脳症状のみがめだつもの(純粋小脳型)と, 小脳以外の病変, 症状が目立つ物(非純粋小脳型)に大別される。劣性遺伝性の一部で後索性の運動失調症状を示すものがある。
疫学
全国で約3万人の患者がいると推定される。その2/3が孤発性, 1/3が遺伝性である。遺伝性の中ではMachado-Joseph病(MJD/SCA3), SCA6, SCA31, DRPLAの頻度が高い。その他, SCA1, 2, 7, 8, 14, 15等が知られている。(下図 平成15年 日本神経学会総会 本邦に於ける脊髄小脳変性症のpopulation based 前向き臨床研究による自然歴の把握 運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班 研究代表者 辻省次 より)。

下に示す遺伝性SCDの内訳(図 我が国における脊髄小脳変性症の疫学) はSCA31の遺伝子が同定される以前の物で, 遺伝性の「その他」の多くはSCA31と考えられる。しかし, まだ原因遺伝子が未同定の遺伝性SCAが10~20%内外存在すると考えられる。劣性遺伝性の脊髄小脳変性症は本邦では少ない。その中では“眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発性運動失調症(EAOH/AOA1)の頻度が比較的高い。小児発症型の劣性遺伝性では純粋小脳型を示すことは少なく, 他の随伴症状を伴うことが多い。欧米ではこの範疇に入る疾患としてフルードライヒ失調症の頻度が高く有名であるが, 本邦では本疾患の患者さんはいらっしゃらない。本邦でフリードライヒ失調症と考えられていたものの多くはEAOH/AOA1と考えられている。一方, 成人発症例の劣性遺伝性では純粋小脳型を示す例がある。
病因
孤発性のものの大多数は多系統萎縮症であり, その詳細は多系統萎縮症の項目を参照されたい。一部小脳症状に限局した小脳皮質萎縮症がある。アルコール多飲や, 腫瘍に伴って失調症状を示すことがある。若年者で一過性の小脳炎の存在も知られている。
遺伝性の場合は, 多くは優性遺伝性である。一部劣性遺伝性, 母系遺伝性, 希にX染色体遺伝性の物が存在する。

優性遺伝性のSCA1, 2, 3, 6, 7, 17, DRPLAでは, 原因遺伝子の中のCAGという3塩基の繰り返し配列が増大することによりおこる。本症の遺伝子診断は, この繰り返し数の長さにて診断している。各々の正常繰り返し数の上限の目安はSCA1 39, SCA2 32, MJD/SCA3 40, SCA6 18, SCA17 42, DRPLA 36 である。これを超えた場合, 疾患の可能性を考えるが, この周辺のリピート長の場合, 真に現在の病態に寄与しているかについては, 臨床症状を加味し, 慎重に診断する。

CAG繰り返し配列は, アミノ酸としてはグルタミンとなるため, 本症は異常に増大したグルタミン鎖が原因であると考えられる。他に同様にグルタミン鎖の増大を示す, ハンチントン舞踏病, 球脊髄性筋萎縮症と併せて, ポリグルタミン病と総称する。

増大したポリグルタミン鎖によって作られる凝集体が, 細胞内に認められる。この事から増大ポリグルタミン鎖の凝集体の易形成性が, 直接, もしくは間接的に細胞毒性を持つと考えられている。現在は, 凝集体そのものは, むしろ防御的で, それが形成される前の多量体が神経細胞への毒性を持つとする説が強い。
細胞毒性は増大ポリグルタミン鎖により, 他の蛋白質の機能が障害され引き起こされるという機序が唱えられている。しかし, その詳しい機序については諸説があり結論がついていない。発病や進行を阻止できる根治的な治療方法の開発につながる病態機序はまだ明らかになっていない。しかし, 病態機序に基づいた疾患の根本治療を目指す研究が活発に行われている
症状
症状は失調症状を認めるが, 周辺症状は各病型毎に異なる。優性遺伝性の脊髄小脳変性症は, 症状が小脳症状に限局する型(純粋小脳型,autosomal dominant cerebellar ataxia type III : ADCA type III)と, その他の錐体外路症状, 末梢神経障害, 錐体路症状などを合併する型(非純粋小脳型,ADCA type I)に臨床的に大別される。孤発性の物は, 前述したように大多数が多系統萎縮症であるが, 一部純粋小脳型の小脳皮質萎縮症がある。劣性遺伝性の多くは非純粋小脳型で有り, 後索障害を伴う場合が多い。一般的に小脳症状に限局する型の方が予後は良い。またSCA6や周期性失調症などで, 症状の一過性の増悪と寛解を認める場合がある。

非純粋小脳型では, 画像状の萎縮と症状に乖離が認められる場合もある。一般に非純粋小脳型のポリグルタミン病では, 高齢であるほど, リピート長が長いほど画像上の萎縮が目立つ。またその変化も小脳に限局せず脳幹にも及ぶ。このため, 若年者で発症時に, 画像上の変化が目立たない例や, 高齢者で症状に比して萎縮が強い場合などもあることもある。特にMJD/SCA3の高齢発症者は, 一見, 症状が小脳に限局している印象を与えることがある。

非純粋小脳型では頻度からMJD/SCA3, 1, 2を考える。SCA2はゆっくりとした滑動性眼球運動, MJD/SCA3は初期から目立つ姿勢反射障害や, 上方視制限が特徴である。しかし, リピートの長さや, 年齢により症状は多様である。若年発症例および進行例において, 各々の疾患に特徴的な症候が現れやすい。

純粋小脳型ではSCA6, 31を中心に考える。これらは画像上も初期から小脳に限局した萎縮を認める。

SCA7は網膜色素変性症を伴うことが多い。SCA8,SCA17 は極めて臨床症状が多様で有る。

下記に, 遺伝性のSCAの診断フローチャートを提示する (図あり)。家族歴が明瞭で無い場合でもSCA31, SCA8, MJD/SCA3等は可能性がある。この様な家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患で有り, 本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。

各疾患について病型毎の診断基準案を本稿の終わりに列挙する。またより詳しい情報はGenereviews(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/)にて入手可能である。

ポリグルタミン病では, CAG繰り返し配列の長さと, 発症年齢に負の相関があり, 一般にリピート数が長いほど若年で発症し, 重症となる傾向にある。ポリグルタミン病は, SCA6を除き, 家系内でも症状が多彩で有り, 世代を経る毎に重症化する傾向(表現促進現象)を認める。

脊髄小脳変性症の遺伝子診断は保険適応となっていない。ポリグルタミン鎖の増大に関する遺伝子診断は, 民間検査機関, もしくは一部の大学病院などで行っている。塩基配列解析を必要とするような疾患の遺伝子診断は行っているところが極めて少ない。これらの診断は, 各研究機関(Gentests http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/ で海外の研究機関を紹介している)に問い合わせる。

失調症状の変遷の記載方法としてはICARS, SARA, UMSARSというスケールが用いられる(SARA日本語版PDF, UMSARS日本語版PDF)。またMSAのQOLのスケールもある(MSAのQOL PDF)。ICARASの抜粋が臨床調査個人票に用いられており, この項目のみでも, 経過をよく反映する。

SCA7は網膜色素変性症を伴うことが多い。SCA8,SCA17 は極めて臨床症状が多様で有る。

下記に, 遺伝性のSCAの診断フローチャートを提示する。家族歴が明瞭で無い場合でもSCA31, SCA8, MJD/SCA3等は可能性がある。この様な家族歴のない症例に対し, 遺伝子診断を行う場合は, 優性遺伝性疾患で有り, 本人の結果が未発症の血縁者にも影響を与えることから, 特に十分な説明と同意が必要である。

SCA病型の特徴
3) SCA3/Machado-Joseph disease (MJD) (新新潟大学脳研究所 生命科学リソース研究センター 他田正義,小野寺理同 神経内科 西澤正豊)
(1)発症年齢   臨床病型により発症年齢が異なる。
(ア)I型:10~30歳代(若年)発症。進行性の錐体路+錐体外路徴候(主にジストニア)が前景に立つ。
(イ)II型: 20~50歳代(中年)発症。小脳失調+錐体路徴候が前景に立ち, 錐体外路徴候も呈することがある。
(ウ)III型: 40~70歳代(高年)発症。小脳失調+末梢神経障害(筋萎縮, 感覚障害, 腱反射低下・消失)を呈する。
(エ)IV型: 発症年齢は様々。パーキンソン症状+末梢神経障害を呈する。
注) II型またはI型の臨床病型をとることが多いが, 稀に痙性対麻痺型や純粋小脳失調症を呈する場合があり, 注意を要する。
(2)臨床症状
(ア)中核症候: 
 ①緩徐進行性の小脳失調(体幹失調, 四肢失調, 失調性構音障害) 
 ②錐体路徴候(痙性,腱反射亢進, 病的反射陽性)
 ③錐体外路徴候(主にジストニアで, アテトーゼ様運動やパーキンソン症状を呈することがある)
 ④末梢神経障害(遠位筋の筋萎縮, 感覚障害, 腱反射減弱・消失)
(イ)副症候
 ①進行性の外眼筋麻痺(外転, 上転障害が多い) 
 ②注視方向性眼振(水平性が多い)
 ③衝動性眼球運動障害
 ④びっくり眼(眼瞼後退)
 ⑤動作誘発性の顔面・舌の筋線維束攣縮様運動
 ⑥声帯麻痺(嗄声), 前庭機能障害, 自律神経障害, レム睡眠行動障害, 情動障害, 腰仙骨領域の慢性疼痛を呈することがある。認知機能は保たれる(障害は軽度に留まる)。
注)同一家系内でも臨床症状は多様。
(3)検査所見
(ア)頭部MRI:小脳, 脳幹(橋, 中小脳脚, 中脳, 上小脳脚)の萎縮, 第4脳室の拡大を認める。特に小脳虫部上面に優位の萎縮を認める。小脳虫部・脳幹の萎縮は, リピート数および撮像時年齢と相関する。T2強調・FLAIR像で淡蒼球の異常信号を認めることがある。
(4)診断方法
(ア)MJD1遺伝子におけるCAGリピート異常伸長の解析
 ①発症年齢と伸長アレルのCAGリピート数には負の相関関係がある。ホモ接合体例は, 同じリピート数を有するヘテロ接合体例に比し発症年齢が早く, 臨床症状が重症である(遺伝子量効果の存在)。
 ②一つの家系内で世代を経るごとに発症年齢が早くなり, 病型が重症化する(表現促進現象)。
 ③リピート数が少ない患者では臨床診断に苦慮する場合が多い。
(5)本疾患を疑う場合の重要な点
(ア)常染色体優性遺伝性の家族歴(浸透率はほぼ100%)。
(イ)発症年齢は30-40歳前後が多い。
(ウ)緩徐進行性の小脳失調症と錐体路徴候を中核症候とし,錐体外路徴候と末梢神経障害が様々な程度で組合わさる。
(エ)びっくり眼, 外眼筋麻痺, 顔面・舌の筋線維束攣縮様運動は特異性が高い。

治療
純粋小脳型では, 小脳性運動失調に対しても, 集中的なリハビリテーションの効果があることが示唆されている。バランス, 歩行など, 個々人のADLに添ったリハビリテーションメニューを組む必要がある。リハビリテーションの効果は, 終了後しばらく持続する。

薬物療法としては, 失調症状全般にセレジスト®(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン誘導体)が使われる。本薬剤の有効性が確かめられたモデルマウスの一つはSCA6や片頭痛を伴う失調症の原因遺伝子であるカルシウムチャネル(CACNA1A)の点変異マウスである。しかし, 実際の使用経験では, 本薬剤の効果に病型毎の明確な差は報告されていない。

疾患毎の症状に対して対症的に使われる薬剤がある。MJD/SCA3の有痛性筋痙攣に対する塩酸メキシレチン, SCA6などの周期性の失調症状, めまい症状に対するアセタゾラミド等が挙げられる。
ポリグルタミン病に関しては, ポリグルタミン鎖, もしくはそれが影響を及ぼす蛋白質や細胞機能不全をターゲットとした治療薬の開発が試みられているが, 現在の所, 有効性があるものはない。 
予後
予後は, 病型により大きく異なる。またポリグルタミン病は症例の遺伝子型の影響を受ける。
下図(平成15年 日本神経学会総会 本邦に於ける脊髄小脳変性症のpopulation based 前向き臨床研究による自然歴の把握 運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班 研究代表者 辻省次 より)
診断方法
成人に準じる
【主要項目】
脊髄小脳変性症は, 運動失調を主要症候とする原因不明の神経変性疾患の総称であり, 臨床, 病理あるいは遺伝子的に異なるいくつかの病型が含まれる。 臨床的には以下の特徴を有する。

1. 小脳性ないしは後索性の運動失調を主要症候とする。
2. 徐々に発病し, 経過は緩徐進行性である。
3. 病型によっては遺伝性を示す。その場合, 常染色体優性遺伝性であることが多いが, 常染色体劣性遺伝性の場合もある。
4. その他の症候として, 錐体路徴候, 錐体外路徴候, 自律神経症状, 末梢神経症状, 高次脳機能障害などを示すものがある。
5. 頭部のMRI やX 線CT にて, 小脳や脳幹の萎縮を認めることが多く, 大脳基底核病変を認めることもある。
6. 脳血管障害, 炎症, 腫瘍, 多発性硬化症, 薬物中毒, 甲状腺機能低下症など二次性の運動失調症を否定できる。
当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合

(頻度) 約 1,000 例
(コメント)
●重度表現型と早期発症をもつ推定ホモ接合体が2例
(責任遺伝子) *607047 Ataxin 3 (ATXN3) <14q32.12>
.0001 Machado-Joseph disease (109150) (Parkinson disease, late-onset, susceptibility to, included) [ATXN3, (CAG)n EXPANSION] (rs193922928) (RCV000003730...) (Kawaguchi et al., 1994)
Susceptibility to Late-Onset Parkinson Disease (Gwinn-Hardy et al. 2001)

*ATXN3 (Ataxin 3): genome 67,970 bp, Minus strand; 361 aa, 41250 Da
 Exons: 11, Coding exons: 11, Transcript length: 6,927 bps, Translation length: 361 residues
・このタンパクは coding 領域に (CAG)n リピートを含む
 正常 (12-44) →52-86への伸長がMachado-Joseph病の原因の1つである
 発症年齢と CAG repeat 数には負の相関がある
・タンパクのホメオスターシス維持, 転写, 細胞骨格調節, 筋発生およびミスフォールドmisfoldされたシャペロン物質分解に関与する脱ユビキチン化酵素である
 長いポリユビキチン鎖と結合し, それらをトリムするが, 4つ以下のユビキチン鎖には弱い活性をもつか活性はない
・STUB1/CHIPとの相互作用経由で misfold されたシャペロン物質の分解に関与する
・転写の鍵となるレギュレーターと相互作用し, 転写を抑制する
 転写を調節するヒストン結合タンパクとして作用する
・BECN1 の Lys-402 の脱ユビキチン化を通して自己貪食を調節し, BECN1の安定化を生じる

(ノート)
●(#) は, 脊髄小脳失調症3 (SCA3) としても知られる Machado-Joseph 病 (MJD)は 14q32の ataxin-3 遺伝子 (ATXN3; 607047) のグルタミンリピートをコードするヘテロ接合 (CAG)nトリヌクレオチドリピートが原因なため

●正常人は〜44のグルタミンリピートをもつ
 MJD 患者は52〜86グルタミンリピートをもつ
 不完全浸透は45〜51リピートに伴う (Todd and Paulson, 2010)

●常染色体優性脊髄小脳失調症の考案は SCA1 (164400)を参照

●Machado-Joseph 病は, アゾレア出身の患者家系に対して名付けられた, 常染色体優性の進行性神経疾患である
 主に, 運動失調, 痙性および眼球運動異常が特徴である
 おそらく別疾患として独立して記載されているが, 脊髄小脳性運動失調3は, 今や Machado-Joseph 病と同じであることが知られている

●3つの古典的 MJD の臨床的サブタイプが認められている
 1型:早期発症, 著明な錐体路症状とジストニア症状
 2型:純型,  主に小脳失調
 3型:遅発性で末梢性ニューロパチー (Franca et al., 2008)

臨床症状
早期の記載, 診断の不確実性および地理的分布
●Nakano et al. (1972) は, ニューイングランドのポルトガル系移民のなかで, William Machado (ポルトガル系アゾレス島の現地人) の子孫に生じる優性遺伝性運動失調の1つの型を記載した
 この疾患は40歳以後失調歩行が始まった
 6例が詳細に調べられ, 気脳写で後頭窩の異常に大量の空気, 筋の脱神経萎縮および糖尿病を示した
 マサチュセッツ (Romanul et al., 1977; Woods and Schaumburg, 1972) とカリフォルニア (Rosenberg et al., 1976) に住む, 他のアゾレア系家系が報告された
 Romanul et al. (1977) は, 報告された4家系は全て, 表現度の差異にも関わらず同じ変異をもつと示唆した
 進行性神経疾患の特徴は, 失調歩行 (ある患者ではパーキンソン病に類似していた), 眼球運動制限, 筋の広範な筋束攣縮, 下肢反射喪失であり, 眼振, 軽度の小脳性振戦, 開扇反射が続いた
 剖検は, 黒質, 橋核 (1例では淡蒼球)および前庭および脳神経核, Clarke 柱および前角のニューロン喪失とグリオーシスを示した
●Rosenberg (1977) は, 彼らが記載した本疾患を Joseph 病と呼び (Rosenberg et al., 1976), 他のアゾレア人起源の疾患と同じかどうが疑問をもった

●Corino Andrade (Coutinho et al., 1977) は, 1976年1月に, 存在することがわかっている中枢神経変性疾患を調べるためにアゾレス島に行った
 彼らは15家系に属する10例の患者をみた (Flores 諸島と St. Michael 島で)
 別疾患とされている異なる家系は, 同じ疾患の臨床的に幅広い型であるとの意見であった
 症状の多形態性が目立つ特徴である
●Romanul et al. (1977)は, 同年, 同じ結論に至った
 Coutinho and Andrade (1978) による主論文は次の年にみられた
●Lima and Coutinho (1980) は, ポルトガル本国の1家系を記載した
●Joseph 家系が, もともとは Sephardic ユダヤ人である可能性が Sequeiros and Coutinho (1981) により挙げられた
 本国家系は, 北東部ポルトガルの山岳で比較的隔離された地域起源であった
  一時は大きな Sephardic ユダヤ人が住んでいた地域であった

●Boller and Segarra (1969)は, '脊髄橋変性' の記載のもとに, アングロサクソン家系の4世代で遅発性運動失調をもつ24例を報告した
●Taniguchi and Konigsmark (1971) は, 黒人家系の3世代で16例を記載した
 病理所見は2家系で類似していた
 小脳は, 比較的病変がなく, 下部オリーブ核は正常であった
 脊髄は, 脊髄小脳路と後索の有髄線維喪失を示した
 また著明な橋基部核の喪失があった
●Pogacar et al. (1978) は, Boller-Segarra 家系の経過を報告した (300年以上北部 Rhode 島に住んでいた家族)
 臨床例2例と剖検1例で, 彼らは, オリーブ核橋小脳性失調 (SCA1; 164400) とは別疾患かどうか疑問をもった
 1例で腱反射の廃絶と下肢屈曲拘縮があり, 1例で発症が18歳で口蓋ミオクローヌスと視神経萎縮があったため
 両者で認知症が生じた
 以前の報告とは対症的に, 病理所見は小脳と下部オリーブ核を含んでいた

●Coutinho and Andrade (1978) は, MJD の3方法による表現型分類を提唱した
 小脳失調, 外眼筋麻痺および錐体路症状 (type 2)
 優位な錐体外路症状の追加 (type 1)
 遠位筋萎縮の追加 (type 3)
 MJD に完全に特異的ではないが, ジストニア, 顔面および舌の筋束攣縮, および特異な眼球突出があれば, 強く本疾患そ示唆する
●Rosenberg (1983) は, 4番目の表現型を加えた
 ニューロパチーとパーキンソン病を伴う型

●Coutinho et al. (1982) は, 両親が患者のホモ接合体が推定される, 息子を記載した
 息子は8歳で発症し, 15歳でこの疾患で死亡した
 これらの両親の別の息子は, 7歳で発症した
 他の遅発性優性脊髄小脳変性症 (主にオリーブ核橋小脳変性症) のように, 同一家系内でも相当な表現型の差異がある
●Barbeau et al. (1984) は, 広範なレビューをおこなった

●Sequeiros (1985) は, North Carolina 出身のアメリカ黒人家系で Machado-Joseph病の診断がつけられていると指摘した (Healton et al., 1980)
 さらにチェックすると, これはTaniguchi and Konigsmark (1971)が報告した家系であることが証明された
 Coutinho et al. (1982)は, Machado-Joseph 病の神経病理学のコメントで, Boller and Segarra (1969), Taniguchi and Konigsmark (1971), および Ishino et al. (1971) により報告された脊髄橋変性との類似性に気付いたと指摘した
 最後に, Ishino et al. (1971) により報告された家系 (日本人) は, Machado-Joseph 病であることが証明されていたと指摘した
  Sequeiros and Suite (1986)を参照
●Lazzarini et al. (1992) は, Boller and Segarra (1969)が報告した家系を拡大し, 本疾患は, HLA との連鎖を示す脊髄小脳失調 1 型と表現型が類似する脊髄小脳失調であると結論した
 しかし, HLA との連鎖はこの家系では除外され, この家系と他の HLA と連鎖しない SCA に対して SCA2 (183090) と命名した
●Silveira et al. (1993) は, Holguin 運動失調または SCA2 と命名さえた疾患 (キューバ人に多い)は, MJD とは遺伝的に別疾患であることを証明した
  MJD は, 連鎖解析で SCA2 座が 12q に位置するため除外された

●Eto et al. (1990) は, 進行性運動失調, 眼球運動異常, 末梢性感覚喪失, および成人発症の脊髄性筋萎縮をもつドイツ系の1家系を記載した
 4世代の家系パターンは常染色体優性遺伝に一致した
 Eto et al. (1990) は, 脊髄橋萎縮のこの型は, Machado-Joseph 病とは異なるかもしれないと示唆した
 眼は突出せず, 外眼筋運動は軽度異常で, 神経病理学的に黒質と歯状核は除かれていた
 Eto et al. (1990) は, 彼らは Boller and Segarra (1969) が報告したものに最も似ていると考えた

●Takiyama et al. (1994) は, 以前に 14q のマーカーとの連鎖があった Machado-Joseph 病の日本人大家系の患者で, SCA1 と SCA2 の臨床および病理学的特徴とを比較した
 多くの臨床症状と発症年齢が SCA1 と SCA2 に類似していたが, 他の特徴は Machado-Joseph 病により独特であった
  これらには, ジストニア, 開眼困難, 運動の遅さ, 眼球突出および顔舌筋束攣縮があった
 1例の剖検は, 下オリーブ核または Purkinje 細胞のいずれかの形でほとんど変化を示さなかった
  SCA1 と SCA2 では, 変化が顕著であった
 MJD 患者での視床下部淡蒼球系は, 著明な変性を示した
  これは, SCA1 または SCA2 では記載されていなかった

●Seto and Tsujihata (1999) は, 長崎市近郊の小さな田舎町で MJD のクラスターを調べた
 彼らは, Sakai et al. (1983) が日本での最初の MJD 家系を記載したと述べた
 日本は世界で最も MJD の報告家系が多いと述べた
 Seto and Tsujihata (1999) が調べた1家系は, 1839年に生まれた祖先からの73人の子孫中20例の患者をもっていた
 この祖先は, 不明の日本人でない家形の子供であるといわれていた (おそらく (ポルトガル人)
 2番目の家系は, 1897年生まれの共通する祖先をもつ43人中12例の患者をもっていた
 不安定歩行が最も多い初発症状であった
 発症年齢は11-51歳の幅があり, 平均は男性で36.5歳, 女性で39.7歳であった
 表現促進が両家系で観察された
 3例の患者が眼症状のみを示した (眼振, 外眼筋麻痺+/-眼瞼下垂)
 眼球突出は, 4例でのみ発見された
 著者らは, 長崎は江戸時代 (1635 to 1868) に唯一日本で開港した港だと述べた

●Livingstone and Sequeiros (1984) は, 28家系の Machado-Joseph 病が, アゾレス諸島で記載されていることに気付いた (主に Flores および Sao Miguel 島)
 東北ポルトガルに非アゾレス3家系があった
●Burt et al. (1993) は, 北部オーストラリアの Arnhem Land アボリジニー4家系で, Machado-Joseph 病に類似した優性遺伝型の運動失調を記載した
 証明されなかったが, ポルトガル人の先祖の可能性があった
●Goldberg-Stern et al. (1994) は, Ta'izz と呼ばれた隔離された村出身のイエメン系ユダヤ人で Machado-Joseph 病の1家系を報告した
 この家系は偶然 Yoseph という名前で, ポルトガル人祖先の記載はなかった
 イエメン人とポルトガル人の貿易関係は, 高い山の壁のため海岸からはあほとんど近づくことはできないため, Ta'izz へは到達しないと思われた

眼球運動異常
●Burk et al. (1996) は, SCA1, SCA2, または SCA3 65例で, 眼球急速運動減少をそれぞれ56%, 100%および30%で発見した
 MRI は, SCA2 で重度のオリーブ核橋小脳萎縮を, SCA1 で類似するがより軽症の, SCA3でオリーブ核を除く非常に軽度の萎縮を示した
●Rivaud-Pechoux et al. (1998) は, 3つの眼球運動の主診断基準である, 急速眼球運動の幅, 速度および注視誘発性眼振の注意深い検査により, 遺伝的に確認された患者群で, SCA1, SCA2, または SCA3 患者の90%以上を認知した
 SCA1 では, サッケードの幅が有意に増加し, 測定過大症となった
 SCA2 では, サッケード速度が著明に減少した
 SCA3 では, 注視誘発性眼振の存在が最も特徴的所見であった

●Buttner et al. (1998) は, 眼球運動機能の検査で, SCA1 の3例全例, SCA3 7例の全例, SCA6 5例の全例が注視誘発性眼振をもつことを発見した
 SCA2 5例中3例は, 注視誘発性眼振をもっていなかった
  おそらく, 矯正的な早い成分をつくれないから
 リバウンド眼振が, SCA3 患者全員, SCA1 患者の33%, SCA6 患者の40%に生じたが, SCA2 患者には生じなかった
 自然なダウンビート眼振が SCA6 患者のみで生じた
 最大サッケード速度は SCA2 患者の100%, SCA1 の1例で減少したが, SCA3 や SCA6 患者ではなかった
 サッケード測定過大症が全ての型で発見されたが, SCA3 で最も多かった
●Burk et al. (1999) は, 注視誘発性眼振は SCA2 と連関しないことを発見した
 しかし, 重度のサッケードは SCA2 の目立つ特徴であった
 SCA3 でのサッケード速度は, 正常ないし軽度減少であった
 前庭眼球反射での獲得は, SCA3 と SCA1 で有意に障害されていた
 SCA1 の眼球運動疾患は, SCA2 および SCA3 の双方とオーバーラップした

●Bechterew 核としても知られている reticulotegmental nucleus of the pons (RTTG) は, 水平サッケードの正確性と水平のスムースな追跡眼球運動発生に責任のあるプロモーター眼球運動回路に重要である
● Rub et al. (2004) は, 剖検により, SCA1 患者2例, SCA2患者4例中2例, およびSCA3患者4例中4例で RTTG のニューロン喪失と星状細胞症を証明した
 →低測定サッケード (衝動運動) とサッケード(衝動運動)性のスムースな追跡眼球運動があった
 これらの特異的眼球運動所見のない3例は, 完全な RTTG 領域をもっていた
 著者らは, SCA1, SCA2, および SCA3 に伴う神経変性は, 患者の一部で運動核に加え, 運動前ネットワークを障害すると結論した

その他の特徴
●van de Warrenburg et al. (2004) は, 確認された1, 2, 3, 6, または7型 SCA 患者27例中19例 (70%) で, 末梢神経病変の電気生理学的証拠を発見した
 8例 (30%) が, dying-back axonopathy に一致する所見をもっていたが, 11例 (40%) は, 後根神経節+/-前角細胞を含む原発性ニューロパチーに一致する所見をもっていた
 2つのタイプは, 臨床的にはほぼ区別不能であった
 SCA3 の8例中, 5例がニューロパチー, 4例が感覚運動 axonopathy をもっていた

●Kawai et al. (2004) は, 詳細な神経精神的研究で, 日本人 MJD 16例が, 言語および視覚記憶喪失, 言語流暢さ障害, および視覚空間および構成機能障害を対照に比し発見した
 さらに, 患者はよりうつで, 心配性であった
 認知障害と CAG リピート長との相関はなかった
 この所見は, 大脳皮質の広範な機能障害+/-小脳皮質回路障害に一致した

●Yeh et al. (2005) は, 遺伝子解析で確認された MJD 患者での自律神経機能障害を報告した
 報告された15例中10例 (66%)が, 少なくとも3つの幅広い自律神経症状をもっていた
 →最も多いものは, 夜尿, 寒冷不耐症, 起立性眩暈, 乾燥眼, 乾燥口および近見障害であった
 電気生理学的検査は, 患者の71%で副交感神経性心迷走神経機能障害と, 73%で交感神経性汗腺運動機能障害を示した

●Franca et al. (2007) は, MJD 患者70例中33例 (47%)で慢性疼痛を発見した
 →腰部背部痛と下肢痛が最も多かった

●Franca et al. (2008) は, MJD の男性50例中41例 (82%)で, 筋興奮性異常を観察した
 →10例 (20%)は主訴として筋けいれんが報告された
 15例は臨床検査で攣縮をもっており, 25例は EMGで証明された攣縮をもっていた
 攣縮をもつ患者は, 末梢性ニューロパチーをもつ頻度が高かった
 Franca et al. (2008) は, 古典的運動ニューロン病での運動性軸索の障害は, イオンチャネルの過剰発現を伴う側副神経の発芽を生じると述べた
 →自然異所性活動と筋けいれんを生じる
 このメカニズムは数例の MJD 患者で働くかもしれないが, 他の患者は障害された皮質脊髄線維からの選択的興奮インプットによりけいれん+/-攣縮をもつかもしれない

臨床的異質性
●Munchau et al. (1999) は, 18歳時始まった重度の全身性ジストニアをもったドイツ人女性を記載した
 18歳時右手の不随意捻転と痙直に気付き, すぐその後両足の痙直を生じた
 症状は, ストレス時悪化した
 19歳時, 話したり笑ったりする時しかめ顔を生じるようになった
 会話は理解不能であった
 2年以上にわたり, 症状は悪化し, 支持なしでは歩行できなくなった
 彼女は ATXN3 遺伝子のヘテロ接合体であることがわかった
  CAG リピート長は変異アレルで 81 +/- 2 および正常アレルで 14 +/- 1 であった
 明らかに, 小脳機能は軽度の眼球運動異常にもかかわらず正常であった
 重症ジストニアはドイツの患者では記載されていなかった
  ドイツでは MJD は常染色体優性小脳性失調 (ADCA) 症例の50%を占める

●Gwinn-Hardy et al. (2001) は, 3例がパーキンソン病に似た表現型をもつアフリカ人子孫の1家系で, ATXN3 遺伝子の病的伸長を証明した
 パーキンソン病を示唆する特徴には, 運動緩徐, 仮面様顔貌, 硬直, 姿勢不安定性, ひきずり歩行, 無症候性発症, ドパミン反応性, SCA3 の伴うことが多い非典型的特徴がないことがあった
 4番目の軽症患者もリピート伸長をもっていた
 著者らは, パーキンソン病を伴うこの家系での少ないリピート数 (67-75; 正常 16-34) が, 人種的背景に伴い, SCA3 の評価が類似症例で考慮されるべきであると示唆した

● Kieling et al. (2007) は, MJD 患者412例の研究で, 推定平均生存期間は63.96歳であることを発見した
 →患者でない親族は78.61歳
 366例のサブセットでは, 発症平均年齢は36.37歳, 生存は21.18歳であった
 早期発症とCAG長の増加が, より短い全体的生存期間を予測した

Zeng et al. (2015) reported a Chinese man, born of consanguineous parents, who was homozygous for a pathogenic ATXN3 repeat expansion (71/71) and showed onset of symptoms at age 18 years. He initially developed gait disturbances and slurred speech. Several years later, he had spastic gait, dysphagia, nystagmus, saccade hypermetria, and mild hearing loss. Brain imaging did not show cerebellar or brainstem atrophy. His parents, who were in their mid forties, showed only mild symptoms of the disorder.

遺伝
●Machado-Joseph 病は常染色体優性疾患である
●Sequeiros and Coutinho (1981) は世代の飛び越えの9例を証明した (浸透度 = 94.5%)

Some individuals, usually born of consanguineous unions, may be homozygous for a pathogenic ATXN3 allele. These individuals usually show an earlier age at disease onset and more severe symptoms (summary by Zeng et al., 2015).

診断
●Dawson et al. (1982) は, 早期検出に電気眼球運動図が有用かもしれないと示唆した

●'intermediate alleles'の所見が Portuguese MJD Predictive Testing Programで問題となる
●2番目の問題は, homoallelism の問題である
 すなわち, 全く同じ (CAG)n 長の2つの正常アレルのホモ接合体で, 全体の約10%でみられる
●Maciel et al. (2001) は, 患者が71と51のCAGリピートをもち, 2例の無症状の親戚が51 CAGリピートと正常サイズのアレルをもつ研究を報告した
 結果は, 51CAGリピートは疾患と連関しないと示唆した
 中間アレルは同じ領域の健常人集団では存在しなかった
 遺伝子内多型が, homoallelism の全例で2つの異なる正常アレルの区別を可能とした
 MJD の分子診断に対する改善されたプロトコールが提案された

マッピング
●Gispert et al. (1993)は, SCA1 のある6番染色体領域との連鎖が除外されたフランス人常染色体優性 SCA 7家系で, SCA2 (183090) のある12番染色体領域との連鎖も除外した
 したがって, 3番目の SCA座 (SCA3) が存在する証拠を提供した

●Stevanin et al. (1994) は, これらフランス人3家系での連鎖解析を報告した
 2家系で14q24.3-qter と連鎖した
 家系の組合せ解析は, SCA3 座をマーカー D14S67 と D14S81 の間の 12 cMインターバルに置いた
 Stevanin et al. (1995)は, SCA3 のマッピングを 14q の 3 cM に狭めた
 3番目の家系で, Stevanin et al. (1994) は, SCA1, SCA2, および SCA3 との連鎖を除外した
 したがって, 4番目の I 型 ADCA 座の存在を示唆した

●Takiyama et al. (1993) は, 日本人の MJD 家系で, マイクロサテライト座 D14S55 と D14S48 との連鎖解析により疾患座を 14q24.3-q32 に同定した
 多点 lod score = 9.719
●Sequeiros et al. (1994) は, 4つのマイクロサテライト DNA 多型 (STRPs) を使って, 同様に MJD 遺伝子を 14q にマップした
 HOMOG を使って, Sequeiros et al. (1994) は, 連鎖が報告された日本人5家系で異質性の証拠を発見できなかった
●St. George-Hyslop et al. (1994) は, アゾレス人子孫の5家系での MJD も 14q と連鎖する証拠を提供した
 マーカー D14S67 と AACT (107280)の間の 18 cM
 多点 lod score = 7.00 が D14S81 の近くで得られた
 彼らは, 重症早期発症症状をもつ MJD 患者で, MJD のホモ接合体の分子的証拠も報告した

●Twist et al. (1995) は, ポルトガル/アゾレス起源の MJD 6家系とブラジル人1家系を調べた
 9つのマイクロサテライトマーカーを使って 14q24.3-q32 にマップした

●Twells et al. (1994) は, 4番目の SCA 座を示唆した
 以前に SCA がマップされていた 6, 12および14番染色体との連鎖を, タイ人大家系で除外した
 優性小脳性運動失調が, 前頭葉兆候や認知症といっしょにみられた
●Lopes-Cendes et al. (1994) は, 同様に, これら3座位をフランス系カナダ人大家系で除外した
 4世代に生存患者があった

分子遺伝学
●Kawaguchi et al. (1994) は, Machado-Joseph 病の原因として MJD 遺伝子の共通する変異を証明した
 正常人では, 遺伝子は, 13-36 CAG リピートをもっていたが, 臨床的に MJD と診断された患者の大多数と MJD の臨床的および病理診断をもつ1家系の患者全員が, リピート数の増加, 68-79 を示した (607047.0001)
●Schols et al. (1995) は, ATXN3 遺伝子の変異が SCA3 を生じる決定的証拠を提供した

●Giunti et al. (1995)は, いろんな常染色体優性遅発性小脳失調63家系で, Machado-Joseph 病に連関して記載された CAG リピート伸長を調べた
 MJD 変異は, Harding 分類の I 型 ADCA に相当する, 差異のある核上性眼球麻痺, 視神経萎縮, 軽度の認知症, 末梢神経障害まあたは錐体外路機能障害を伴う進行性成人発症性小脳変性(Harding, 1982)が分離する9家系で証明された
 I 型 ADCA 患者の大多数は, オリーブ核橋小脳萎縮を剖検でもっていた
 Giunti et al. (1995) は, この変異は, パーキンソン病, 末梢性ニューロパチーおよびジストニアがあるがほとんど小脳疾患のない1家系でも証明されることに気付いた
 これら10家系の出身は, 英国, インド, パキスタン, 西インド諸島, フランス, ブラジルおよびガーナであった
 著者らは,
The authors could find no clinical feature that distinguished ADCA type I patients with the SCA3 mutation from those who did not have it. Giunti et al. (1995) found that the CAG repeat length ranged from 13 to 41 copies on normal chromosomes and 62 to 80 copies on affected chromosomes. The families in which Giunti et al. (1995) detected the Machado-Joseph disease trinucleotide repeat expansion included the historic 'Drew family of Walworth' (Harding, 1982).

Since some clinical features of MJD overlap with those of SCA, Schols et al. (1995) sought MJD mutations in 38 German families with autosomal dominant SCA. The MJD (CAG)n trinucleotide expansion was identified in 19 families. In contrast, the trinucleotide expansion was not observed in 21 ataxia patients without a family history of the disease. Analysis of the (CAG)n repeat length in 30 patients revealed an inverse correlation with the age of onset. The (CAG)n stretch of the affected allele varied between 67 and 78 trinucleotide units; the normal alleles carried between 12 and 28 simple repeats. These results demonstrated that the MJD mutation causes the disease phenotype of most SCA patients in Germany. Schols et al. (1995) pointed out that in SCA3 as observed in Germany, features characteristic of Machado-Joseph disease, such as dystonia, bulging eyes, and faciolingual fasciculations, are rare.

Durr et al. (1996) screened 173 index patients with adult-onset cerebellar ataxia of whom 125 were classified as ADCA type I (cerebellar signs with supranuclear ophthalmoplegia, extrapyramidal signs, dementia, and amyotrophy); 9 of whom were ADCA type II (cerebellar ataxia with retinal degeneration in all family members); and 4 were ADCA type III (pure cerebellar signs after a disease duration of more than 10 years). The SCA3-MJD mutation represented 28% of all their ADCA type I families, whereas SCA1 only accounted for 13% in their population. The number of CAG repeats in the expanded allele ranged from 64 to 82 with a median of 73. In contrast, normal alleles contained between 14 and 40 CAG repeats. The mean expansion between generations was +0.86 CAG repeat units without a statistically significant difference between paternally and maternally transmitted alleles. Durr et al. (1996) found no correlation between the CAG repeat length and the tendency to expansion. All SCA3 patients had cerebellar ataxia; 46% had extensor plantar responses; 55% had decreased vibratory sensation; and supranuclear ophthalmoplegia was present in 47% of the patients. Dystonia and parkinsonian signs were only found in 18% of the patients. Two of 49 patients had retinal degeneration; 60% of patients had axonal neuropathy. Bulging eyes were noticed in 23% of SCA3 patients, which was similar to the frequency observed in SCA1 patients.

Lopes-Cendes et al. (1997) reported 25 unrelated Brazilian families with MJD. Molecular analysis showed that normal alleles ranged from 12 to 33 CAG repeats, whereas expanded pathogenic alleles ranged from 66 to 78 CAG repeats. There was a significant negative correlation between age at onset and length of CAG tract. However, repeat contractions were also detected, and Lopes-Cendes et al. (1997) estimated that only 40% of the variation in age at disease onset could be attributed to length of the expanded repeat.

Ramesar et al. (1997) investigated 14 South African kindreds and 22 sporadic individuals with SCA for expanded SCA1 (601556.0001) and MJD repeats. The authors stated that SCA1 mutations accounted for 43% of known ataxia families in the Western Cape region of South Africa. They found that expanded SCA1 and CAG repeats cosegregated with the disorder in 6 of the families, 5 of mixed ancestry and 1 Caucasian, and were also observed in a sporadic case from the indigenous Black African population. The use of the microsatellite markers D6S260, D6S89, and D6S274 provided evidence that the expanded SCA1 repeats segregated with 3 distinct haplotypes in the 6 families. None of the families nor the sporadic individuals showed expansion of the MJD repeat.

Studying 77 German families with autosomal dominant cerebellar ataxia of SCA types 1, 2, 3, and 6 (183086), Schols et al. (1997) found that the SCA1 mutation accounted for 9%, SCA2 for 10%, SCA3 for 42%, and SCA6 for 22%. There was no family history of ataxia in 7 of 27 SCA6 patients. Age at onset correlated inversely with repeat length in all subtypes. Yet the average effect of 1 CAG unit on age of onset was different for each SCA subtype. Schols et al. (1997) compared clinical, electrophysiologic, and magnetic resonance imaging (MRI) findings to identify phenotypic characteristics of genetically defined SCA subtypes. Slow saccades, hyporeflexia, myoclonus, and action tremor suggested SCA2. SCA3 patients frequently developed diplopia, severe spasticity or pronounced peripheral neuropathy, and impaired temperature discrimination, apart from ataxia. SCA6 presented with a predominantly cerebellar syndrome, and patients often had onset after 55 years of age. SCA1 was characterized by markedly prolonged peripheral and central motor conduction times in motor evoked potentials. MRI scans showed pontine and cerebellar atrophy in SCA1 and SCA2. In SCA3, enlargement of the fourth ventricle was the main sequel of atrophy. SCA6 presented with pure cerebellar atrophy on MRI. Overlap between the 4 SCA subtypes was broad, however.

遺伝子型/表現型相関
●Kawaguchi et al. (1994) は, MJD で発症返礼と CAG リピート数との相関がないことを発見した
 サザンブロット解析とゲノムクローニングは, 関連遺伝子の存在を証明し, 関連遺伝子での類似の異常が MJD に似た歯冠を生じる可能性を挙げた

●Maruyama et al. (1995) は, CAG リピートの分子遺伝学的特徴と32日本人 MJD 家系90例での臨床症状を調べた
 MJD リピート長が発症年齢と逆相関することを発見した (r = -0.87)
 MJD 染色体は 60-84 リピート単位を含んでいたが, 正常染色体は 14-34 リピートであった
 正常染色体では, 14リピート単離が最も多く, 最も短かった

●Takiyama et al. (1995) は, MJD の日本人と白人患者の大きなコーホートで, ATXN3 遺伝子の 3' 末端での (CAG)n リピートアレーのサイズと, ATXN3 遺伝子周囲のマイクロサテライトマイクロサテライトのシリーズでのハプロタイプを調べた
 正常範囲の 14-37 リピートサイズから 68-84 リピートへのアレーの伸長が発見された
  正常群と MJD 患者群との間で, サイズの中間伸長をもつ例はなかった
 MJD と連関する伸長アレルは, 特に男性減数分裂で世代間の不安定性を示した
 この不安定性は, 表現促進を伴っていた
 伸展したアレルサイズは, 発症年齢と逆相関するだけでなく, 他の臨床症状の頻度と相関した
  偽眼球突出と錐体路症状は, 大きなリピートをもつ患者で多かった
 疾患表現型は, 伸展アレルがホモ接合体の患者で, より重症で, 発症年齢が早かった (16歳)
  ホモ接合体患者はヘテロ接合体患者と区別できない Huntington 病 (HD; 143100) とは対照的であった
 MJD での観察は, 伸展アレルが優性阻害効果 (HD では暫定的に除外されている)か, または, HD で提唱されているような機能獲得効果のいずれかによりその効果を働くことを示唆した
 MJD の日本人および白人患者は, ATXN3 遺伝子周囲のいくつかのマーカーのハプロタイプを共有していた
  これらのマーカーは, 正常な日本人および白人集団ではまれであった
 したがって, これらの集団での共通創始者か, ATXN3 遺伝子の CAG リピートの病的伸展に感受性のある染色体の存在を示唆した

●Ranum et al. (1995) は,
made use of the fact that the genes involved in 2 forms of autosomal dominant ataxia, that for MJD and that for SCA1, have been isolated to assess the frequency of trinucleotide repeat expansions among individuals diagnosed with ataxia. They collected and analyzed DNA from individuals with both disorders. In both cases, the genes responsible for the disorder were found to have an expansion of an unstable CAG trinucleotide repeat. These individuals represented 311 families with adult-onset ataxia of unknown etiology, of which 149 families had dominantly inherited ataxia. Ranum et al. (1995) found that of these, 3% had SCA1 trinucleotide repeat expansions, whereas 21% were positive for the MJD trinucleotide expansion. For the 57 patients with MJD trinucleotide repeat expansions, strong inverse correlation between CAG repeat size and age at onset was observed (r = -0.838). Among the MJD patients, the normal and affected ranges of CAG repeat size were 14 to 40 and 68 to 82 repeats, respectively. For SCA1, the normal and affected ranges were much closer, namely 19 to 38 and 40 to 81 CAG repeats, respectively.

Cancel et al. (1995) documented the marked phenotypic heterogeneity associated with expansion of the CAG repeat sequence at the SCA3/MJD locus. They studied 3 French families with type I autosomal dominant cerebellar ataxia and a French family with neuropathologic findings suggesting the ataxochoreic form of dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA; 125370). A strong correlation was found between size of the expanded CAG repeat and age at onset of clinical disease. Instability of the expanded triplet repeat was not found to be affected by sex of the parent transmitting the mutation. Both somatic and gonadal mosaicism for alleles carrying expanded trinucleotide repeats was found. The 4 French families had no known Portuguese ancestry. Faciolingual myokymia, said to be a hallmark of MJD, increased tendon reflexes, ophthalmoplegia, and dystonia occur significantly more frequently among Azorean MJD patients, while decreased vibratory sense and dementia were found more often among the French cerebellar ataxia type I patients. Myoclonus, present in 1 of the 5 patients in the French family with the DRPLA-like disorder, had never been reported in SCA3 or MJD kindreds.

Igarashi et al. (1996) investigated the association of intergenerational instability of the expanded CAG repeat in MJD with a CAG/CAA polymorphism in the CAG repeat and a CGG/GGG polymorphism at the 3-prime end of the CAG array. Their results strongly suggested that an interallelic interaction is involved in the intergenerational instability of the expanded CAG repeat. Igarashi et al. (1996) reported that normal chromosomes with the CGG allele are more frequently associated with larger CAG repeats than normal chromosomes with the GGG allele. They also reported that 80 of 88 independent MJD chromosomes had the CGG allele, which is in striking contrast to the CGG allele frequency in the normal chromosome. Igarashi et al. (1996) investigated the effect of gender on the intergenerational instability of the expanded CAG repeat. They obtained significant evidence that the expanded CAG repeats were less stable in paternal transmission than in maternal transmission.

Size of the expanded repeat and gene dosage are factors in the severity and early onset of MJD. Another factor pointed out by Kawakami et al. (1995) is gender. In a total of 14 sib pairs, the mean of the differences in age of onset between the sibs of different sexes was 12.7 +/-1.7 (n = 7) and between the sibs of the same sex was 3.9 +/-1.7 (n = 7). The difference was statistically significant, whereas the variance in length of CAG repeats between these 2 groups was not significant.

Van Alfen et al. (2001) reported a Dutch family in which 4 members in 2 generations had intermediate repeat lengths (53 and 54) in the ATXN3 gene. All but the youngest had a restless legs syndrome with fasciculations and a sensorimotor axonal polyneuropathy. The authors concluded that intermediate repeat lengths can be pathogenic and may predispose for restless legs and peripheral nerve disorder.

Van de Warrenburg et al. (2005) applied statistical analysis to examine the relationship between age at onset and number of expanded triplet repeats from a Dutch-French cohort of 802 patients with SCA1 (138 patients), SCA2 (166 patients), SCA3 (342 patients), SCA6 (53 patients), and SCA7 (103 patients). The size of the expanded repeat explained 66 to 75% of the variance in age at onset for SCA1, SCA2, and SCA7, but less than 50% for SCA3 and SCA6. The relation between age at onset and CAG repeat was similar for all groups except for SCA2, suggesting that the polyglutamine repeat in the ataxin-2 protein exerts its pathologic effect in a different way. A contribution of the nonexpanded allele to age at onset was observed for only SCA1 and SCA6. Van de Warrenburg et al. (2005) acknowledged that their results were purely mathematical, but suggested that they reflected biologic variations among the diseases.

Padiath et al. (2005) reported a 3-generation Indian pedigree in which the proband had 45 CAG repeats in the ATXN3 gene. The proband had clinical features of spinocerebellar ataxia as well as signs of cerebellar and brainstem atrophy. The 45-repeat allele was unstable on intergenerational transmission and was associated with a haplotype found in the majority of MJD/SCA3 patients worldwide. Padiath et al. (2005) noted that this was the smallest unstable allele in the ATXN3 gene reported to that time.

Leotti et al. (2021) analyzed CAG repeat size and progression of disease for over 15 years in 82 Dutch patients with MJD from a single medical center. The analysis included a total of 722 clinical evaluations and scores on the International Cooperative Ataxia Rating Scale. The authors found that the length of the expanded CAG repeat explained 49.39% of the age of onset variation. Across the entire cohort, the ICARS scores increased by an average of 2.57 points per year, but the patients with the largest CAG expansions (70-75 repeats) had a faster progression (3.27 points per year) than those with the shortest CAG expansions (60-66 repeats) whose ICARS scores increased at an average of 1.78 points per year. Leotti et al. (2021) calculated that the CAG repeat length explained 30% of the variation in disease progression. The CAG repeat length combined with the residual age of onset (RAO, the difference between the observed age of onset and predicted age of onset based on the expanded CAG repeat length) explained 46.9% of the ICARS progression.

アレル伝達
●Maruyama et al. (1995) は, 疾患の臨床的促進と関連する親-子伝達を解析した
 患者家系では減少例のない, CAG リピートの一方向性伸長を示した
 親子間と同胞間の CAG リピート長の差は, 母方伝達より父方伝達でより大きかった
 詳細な解析は, 大きな伸長が, 父方伝達での ATXN3 遺伝子の短さと連関していた
 反対に, 増加の大きさは, 母方伝達での短い伸長と大きな伸長で類似していた
 3つの臨床サブタイプでは, ジストニアを伴う1型 MJD は, 他のタイプより, CAG リピートのより大きな伸長と, 若年発症を示した

●Ikeuchi et al. (1996) は, 遺伝子検査で確認された, MJD 7家系での80伝達と, DRPLA 24家系での211伝達での分離パターンを解析した
 変異アレル伝達の有意なねじれが男性減数分裂で発見された
 →変異アレルは MJDの全子孫の73% (P<0.01)と DRPLA の子孫の62% (P<0.01)で伝達された
 結果はこれら2疾患での meiotic drive に一致した
 著者らは, CAG リピート長のより目立つ減数分裂不安定性が女性減数分裂より男性減数分裂で観察され, meiotic drive は男性減数分裂でのみみられるので, これらの結果は, 共通する分子的メカニズムが男性減数分裂での meiotic drive と減数分裂不安定性の基盤である可能性が挙げられるとコメントした

●Rubinsztein and Leggo (1997) は, CEPH 40家系の正常ヘテロ接合体で, ATXN3 遺伝子の大きなCAGリピートと小さなCAGリピートをもつアレル伝達を調べた
 彼らのデータは, 男性減数分裂では分離のねじれはないが, 小さなCAGアレルは女性減数分裂の57%で遺伝されることを示唆した (p < 0.016)
 この座の小さなCAGリピートと大きなCAGリピートの遺伝パターンは, 男と女の減数分裂を比較すると有意に異なっていた
 以前のデータは, meiotic drive はあるヒト疾患の特徴かもしれないことを示唆していた
 →トリヌクレオチド病, MJD, 筋強直性ジストロフィーおよび DRPLAなど
 Rubinsztein and Leggo (1997)のデータは, meiotic drive が疾患と連関しない CAG サイズでも生じることを合致した

● Riess et al. (1997) は, SCA3のドイツ人患者で, 同様に伝達のねじれを発見したが, 分離のねじれは, 日本人でみられた父からの遺伝ではなく, 母からの遺伝で観察された

●Grewal et al. (1999) は, フランス人子孫のMJD患者5例で精子タイピングを行った
 蓄積データの解析は, 変異アレル:正常アレル=379:436 (46.5%:53.5%)を示した
 これらの結果を確認するため, 精子タイピングはATXN3遺伝子近くのマーカーD14S1050を使っても行われた
 分析した910精子では, 疾患染色体に連鎖したアレルは検体の50.3%で検出され, 正常染色体に連鎖したアレルは49.6%に検出された
 2つのアレル頻度の差は有意ではなかった

● Bettencourt et al. (2008) は, 健康なポルトガル人102例の428減数分裂解析で, 小さな ATXN3 野生型アレルの優位な伝達が観察された
 変異イベントはなかった
 伝達者遺伝子型の2つの ATXN3 アレルの長さの違いと, 小さなアレルの伝達頻度に相関があった
 著者らは, 検体での伝達者の遺伝子型構成を, 分離比のゆがみの研究で考慮すべきだと結論した

● Prestes et al. (2008) は, ブラジルの Rio Grande do Sul の MJD 82家系で大きな集団研究で, 患者集団での適応が一般集団や, 患者でない家族より増加していることを発見した
 患者は患者でない家族より有意に多くの子供をもっていた
 →両親の性効果のサインはなかった
 さらに, 患者は患者でない家族に比し, 最初の分娩が低年齢で, 閉経が早期であった
 しかし, 子供をもっていない患者女性は子供をもつ患者女性より大きな CAG 径路をもっていた
 Prestes et al. (2008)は, 疾患の発症は通常生殖年齢後に生じるので, 大多数の患者は自分の遺伝的状態を知る前に子供をもつと述べた
 この所見は, 全体的に変異アレルの適応を亢進することを示唆した

機序
Ikeda et al. (1996) demonstrated the induction of apoptosis in cultured cells expressing a portion of the ATXN3 gene that included the expanded CAG repeats. Cell death occurred only when the CAG repeat was translated into polyglutamine residues, which apparently precipitated in large covalently modified forms. Sisodia (1998) reviewed the significance of nuclear inclusions in glutamine repeat disorders.

Studying the link between intranuclear expression of expanded polyglutamine and neuronal dysfunction, Perez et al. (1999) demonstrated that ataxin-3 adopts a unique conformation when expressed within the nucleus of transfected cells. They found that this novel conformation of intranuclear ataxin-3 is not due to proteolysis, suggesting instead that association with nuclear protein(s) alters the structure of full-length ataxin-3, exposing the polyglutamine domain. This conformationally altered ataxin-3 was bound to the nuclear matrix. The pathologic form of ataxin-3 with an expanded polyglutamine domain also associates with the nuclear matrix. These data suggested that an early event in the pathogenesis of SCA3/MJD may be an altered conformation of ataxin-3 within the nucleus that exposes the polyglutamine domain.

Chai et al. (1999) presented 2 lines of evidence implicating the ubiquitin-proteasome pathway in the pathogenesis of SCA3/MJD. First, studies of both human disease tissue and in vitro models showed redistribution of the 26S proteasome complex into polyglutamine aggregates. In neurons from SCA3/MJD brain, the proteasome localized to intranuclear inclusions containing the mutant protein ataxin-3. In transfected cells, the proteasome redistributed into inclusions formed by 3 expanded polyglutamine proteins: a pathologic ataxin-3 fragment, full-length mutant ataxin-3, and an unrelated GFP-polyglutamine fusion protein. Inclusion formation by the full-length mutant ataxin-3 required nuclear localization of the protein and occurred within specific subnuclear structures recently implicated in the regulation of cell death. In a second set of experiments, inhibitors of the proteasome caused a repeat length-dependent increase in aggregate formation, implying that the proteasome plays a direct role in suppressing polyglutamine aggregation in disease. These results supported a central role for protein misfolding in the pathogenesis of SCA3/MJD and suggested that modulating proteasome activity is a potential approach to altering the progression of this and other polyglutamine diseases.

Evert et al. (1999) generated ataxin-3-expressing rat mesencephalic CSM14.1 cells to study the effects of long-term expression of ataxin-3. The isolated stable cell lines provided high level expression of human full-length ataxin-3 with either the normal nonexpanded CAG repeats (SCA3-Q23) or the pathogenic expanded CAG repeats (SCA3-Q70). When cultured at a nonpermissive temperature (39 degrees C), CSM14.1 cells expressing the expanded full-length ataxin-3 developed nuclear inclusion bodies, strong indentations of the nuclear envelope, and cytoplasmic vacuolation, whereas cells expressing the nonexpanded form and control cells did not. The ultrastructural alterations resembled those found in affected neurons of SCA3 patients. Cells with such changes exhibited increased spontaneous nonapoptotic cell death.

Gaspar et al. (2000) explored the possibility that frameshift mutations in expanded CAG tracts of ATXN3 can generate polyalanine mutant proteins and form intranuclear inclusions. Antisera were raised against a synthetic peptide corresponding to the C terminus of ATXN3, which would result from a frameshift within the CAG repeat motif with an intervening polyalanine stretch. Corresponding proteins were evident in MJD patients by Western blot analysis of lymphoblastoid proteins and in situ hybridization of MJD pontine neurons. Transfection experiments suggested that frameshifts are more likely to occur in longer CAG repeats and that alanine polymers alone may be harmful to cells. The authors suggested that a similar pathogenic mechanism may occur in other CAG repeat disorders.

Ishikawa et al. (2002) reported 4 patients with MJD, confirmed by expanded CAG repeat in the ATXN3 gene, who had symptoms of dementia and delirium. The common features of the patients, 2 of whom were sibs, were relatively early age of onset (16-36 years), long latency to the occurrence of dementia and delirium (13-25 years), and much longer CAG repeat lengths (74-79) compared with the mean repeat length found in patients with MJD. Abnormal mental activity began after age 40 and consisted of abnormal episodes of crying, excitation, delusion, disorientation, and inappropriate behavior, suggesting a delirious state. Dementia followed soon after. Pathologic examination of 2 patients showed cerebrocortical and thalamic neuronal intranuclear inclusions that stained with an antipolyglutamine antibody. Ishikawa et al. (2002) suggested that symptoms of delirium and dementia may occur in late stages of MJD, particularly in those with longer expanded repeats, and may be caused by dysfunction of cerebrocortical neurons.

Toulouse et al. (2005) established a cellular model of transcript frameshifting of expanded CAG tracts, resulting from ribosomal slippage to the -1 frame exclusively. Ribosomal frameshifting depended on the presence of long CAG tracts, and polyalanine-frameshifted proteins may enhance polyglutamine-associated toxicity, possibly contributing to pathogenesis. Anisomycin, a ribosome-interacting drug that reduces -1 frameshifting, also reduced toxicity, suggesting a therapeutic opportunity for these disorders.

Haacke et al. (2006) found that full-length recombinant human AT3 formed detergent-resistant fibrillar aggregates in vitro with extremely low efficiency, even when it contained a pathogenic polyQ tract of 71 residues (AT3Q71). However, an N-terminally truncated form, called 257cQ71, which began with residue 257 and contained only the C terminus with an expanded polyQ region, readily formed detergent-insoluble aggregates and recruited full-length nonpathogenic AT3Q22 into the aggregates. The efficiency of recruitment increased with expansion of the polyQ stretch. FRET analysis revealed that the interaction of AT3Q22 with the polyQ tract of 257cQ71 caused a conformational change that affected the active-site cysteine within the Josephin domain of AT3Q22. Similar results were found in vivo with transfected mouse neuroblastoma cells: 257cQ71 formed inclusions in almost all cells, and full-length AT3 proteins did not readily aggregate unless coexpressed with 257cQ71. AT3Q71 also formed inclusions, but it appeared to do so following its partial degradation. Use of an engineered protease-sensitive form of AT3 suggested that release of expanded polyQ fragments initiates the formation of cellular inclusions. Haacke et al. (2006) concluded that recruitment of functional AT3 into aggregates by expanded polyQ-containing fragments reduces cellular AT3 content and thus impairs its function.

Reina et al. (2010) showed that interactions of ATXN3 with valosin-containing protein (VCP; 601023) and HHR23B (RAD23B; 600062) were dynamic and modulated by proteotoxic stresses. Heat shock, a general proteotoxic stress, also induced wildtype and pathogenic ATXN3 to accumulate in the nucleus. Mapping studies showed that 2 regions of ATXN3, the Josephin domain and the C terminus, regulated heat shock-induced nuclear localization. Atxn3-null mouse cells were more sensitive to toxic effects of heat shock, suggesting that ATXN3 had a protective function in the cellular response to heat shock. Oxidative stress also induced nuclear localization of ATXN3; both wildtype and pathogenic ATXN3 accumulated in the nucleus of SCA3 patient fibroblasts following oxidative stress. Heat shock and oxidative stress were the first processes identified that increased nuclear localization of ATXN3. Reina et al. (2010) suggested that the nucleus may be a key site for early pathogenesis of SCA3.

Koch et al. (2011) showed that L-glutamate-induced excitation of patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons initiates calcium-dependent proteolysis of ATXN3 followed by the formation of SDS-insoluble aggregates. This phenotype could be abolished by calpain (see 114220) inhibition, confirming a key role of this protease in ATXN3 aggregation. Aggregate formation was further dependent on functional sodium and potassium channels as well as ionotropic and voltage-gated calcium channels, and was not observed in iPSCs, fibroblasts, or glia, thereby providing an explanation for the neuron-specific phenotype of Machado-Joseph disease. Koch et al. (2011) concluded that iPSCs enable the study of aberrant protein processing associated with late-onset neurodegenerative disorders in patient-specific neurons.

集団遺伝学
●ATXN3 遺伝子のクローニングと多くの集団での本疾患の確実な証明により現在の本疾患の分布は, オリジナル創始者変異の拡散の結果であるという仮説が挙げられた
●Stevanin et al. (1995) は, MJD 染色体の AFM343vf1 の強い連鎖不平衡を報告し, 日本人とアゾレス MJD 染色体により共有されることが多い共通ハプロタイプを発見した
 創始者効果または CAG リピート伸長を生じやすい染色体の存在を示唆した

●Lima et al. (1998) は, 全部で Machado-Joseph 病103例を含むアゾレス32家系の家系図を調べた
 主なデータ源として教会の記録を使った
 これらの患者は, Sao Miguel, Terceira, Graciosa, および Flores 島出身であった
 Machado と Joseph という名前をもつ, 2つの主なアゾレス系米国人家系の家系図も, 再構築された
 Terceira からの家系は, 共通祖先をとおして Flores からの3つの異なる MJD 家系と連鎖していた
 しかし, Sao Miguel と他の島からの MJD 家系間には, 関係は観察されなかった
 時間的および地理的分布は, 1つ以上の MJD 変異がアゾレスから導入されたことを示した
  おそらく, ポルトガル本土から来た定住者により
 分子遺伝学的証拠は, 2つの独特のハプロタイプが確立されたので, これらの結果を裏付けた
  1つは Sao Miguel , 1つは Flores から

Among 202 Japanese and 177 Caucasian families with autosomal dominant SCA, Takano et al. (1998) found that the prevalence of SCA3 was significantly higher in the Japanese population (43%) compared to the Caucasian population (30%). This corresponded to higher frequencies of large normal ATXN3 CAG repeat alleles (greater than 27 repeats) in Japanese controls compared to Caucasian controls. The findings suggested that large normal alleles contribute to the generation of expanded alleles that lead to dominant SCA.

●Gaspar et al. (2001) は, 密に連鎖した多型の連鎖不平衡と, 異なる国の249家系のハプロタイプ比較を解析した
 彼らは, MJD 座周囲の5つのマイクロサテライトマーカーと3つの遺伝子内1塩基多型をタイピングした
 結果は, 2つの異なるハプロタイプを示した
  アゾレス出身の家系では, 島起源に特異的である
 ポルトガル本土からの家系では, 両方のアゾレスハプロタイプが発見できた
 非ポルトガル家系のたいた数も, Flores 島出身家系でみられる同じ遺伝子内ハプロタイプを共有したが, 少なくとも3つの他のハプロタイプがみられた
 これらの所見は, 2つの変異がポルトガル人に導入されたことを示唆した
 全世界的に, 大多数の調べた家系で1つの遺伝子内ハプロタイプが共有されたことは, MJD の創始者変異を支持する

●Mittal et al. (2005)は, MJD のインド人9家系で多い ACA ハプロタイプを証明した
 このハプロタイプは患者でないインド人で大きな正常アレル (26リピート以上)と有意に連関していた
 著者らは, 病的な伸長したアレルはこの集団の大きな正常アレルが起源かもしれないと示唆した
 →おそらく遺伝子変換をとおして
 この所見は, ムーア人の海洋貿易とポルトガルと南アジアの海事連結に関する歴史的証拠に一致した

●Hirayama et al. (1994) は, 日本人患者の全国調査で, 全ての型の脊髄小脳変性症の頻度は 4.53/100,000 と推定した
 これらの2%が Machado-Joseph 病と考えられた
●Watanabe et al. (1998) は, 本州の脊髄小脳失調症の101家系を調べた
 原因遺伝子の VAG リピートの増幅を診断に使用した
 Machado-Joseph 病は最も多い型で, 33.7%を占めた

●Storey et al. (2000) は, 南東部オーストラリアで SCA 1, 2, 3, 6, 7 型の変異頻度を調べた
 陽性検査の63家系または患者中, 30%が SCA1, 15% が SCA2, 22% が SCA3, 30% が SCA6, そして 3% が SCA7 であった
 SCA 型を決定するのに人種が重要であった
 SCA2 発端者9例中4例は, イタリア人系であった
 SCA3 発端者14例中4例は, 中国人系であった

●Silveira et al. (2002) は, トリヌクレオチドリピート伸長による脊髄小脳失調症の関連のないポルトガル人およびブラジル人110家系で, 優性遺伝例の63%が ATXN3 遺伝子の伸長をもつことを発見した
 他の調べた座は, SCA2 (3%), DRPLA (2%), SCA6 (1%), SCA7 (1%), および SCA8 (2%)であった

●Van de Warrenburg et al. (2002) は, オランダ診断ラボからの情報を調べ, オランダでの最小ADCA の頻度は3/ 100,000 であると決定した (幅, 2.8-3.8/100,000) (ADCA: autosomal dominant cerebellar ataxia)
 ADCA 145家系中, 44.1% は SCA3, 23.5% は SCA6, 11.7% は SCA7, 11.0% は SCA2, 9.7% は SCA1 であった
 CAG リピート長は, 発症年齢の差異に 52-76% 貢献した
  SCA1, SCA2, SCA3, および SCA7 に対しても類似の regression slopes を伴っていた
 著者らは, これらの疾患ではポリグルタミン誘発性神経毒性での類似のメカニズムを反映するのかもと示唆した

●Verbeek et al. (2004) は, 遺伝子型により確認されたオランダ人 SCA3 21家系のハプロタイプ解析により, 17家系で, マーカー D14S995 と D14S973 の間に高度に保存された 1.4 Mb のコアとなあるゲノム領域を観察した
 残りの4家系は, このハプロタイプの短縮型をもっていた
 家系図長鎖は, SCA310家系を4つのクラスターに連結することができた
 マーカー D14S617 の6アレルをもつ家系は, オランダ東部 (Drenthe 州) にクラスターされた
 マーカー D14S617 の7アレルをもつ家系は, 西部 (South Holland 州)にクラスターされた
 この所見は, オランダ人での1つの主要な創始者 SCA3 変異を示唆した
 類似の結果が SCA6で発見された

●Zhao et al. (2002) は, シンガポールで ADCA の頻度と人種差を報告した
 9つのタイプへの遺伝子検査を受けた運動失調をもつ204例では, 36家系中58家系 (28.4%) が陽性であった
 SCA3 は, 15家系31例 (53.4%) で証明された
 SCA2 は, 12家系17例 (29.3%), SCA1 は4家系4例 (6.9%) で証明された
 SCA2 は, マレー人およびインド人家系で証明されたサブタイプであった

Of 253 unrelated Korean patients with progressive cerebellar ataxia, Lee et al. (2003)identified 52 (20.6%) with expanded CAG repeats. The most frequent SCA type was SCA2 (33%), followed by SCA3 (29%), SCA6 (19%), SCA1 (12%), and SCA7 (8%). There were characteristic clinical features, such as hypotonia and optic atrophy for SCA1, hyporeflexia for SCA2, nystagmus, bulging eye, and dystonia for SCA3, and macular degeneration for SCA7.

Shimizu et al. (2004) estimated the prevalence of SCA in the Nagano prefecture of Japan to be at least 22 per 100,000. Thirty-one of 86 families (36%) were positive for SCA disease-causing repeat expansions: SCA6 was the most common form (19%), followed by DRPLA (10%), SCA3 (3%), SCA1 (2%), and SCA2 (1%). The authors noted that the prevalence of SCA3 was lower compared to other regions in Japan, and that the number of genetically undetermined SCA families in Nagano was much higher than in other regions. Nagano is the central district of the main island of Japan, located in a mountainous area surrounded by the Japanese Alps. The restricted geography suggested that founder effects may have contributed to the high frequency of genetically undetermined ADCA families.

Among 114 Brazilian families with autosomal dominant SCA, Trott et al. (2006) found that SCA3 was the most common form, present in 94 (84%) families.

Among 113 Japanese families from the island of Hokkaido with autosomal dominant SCA,Basri et al. (2007) found that SCA6 was the most common form of the disorder, identified in 35 (31%) families. Thirty (27%) families had SCA3, 11 (10%) had SCA1, 5 (4%) had SCA2, 5 (4%) had DRPLA, 10 (9%) had 16q22-linked SCA (117210), and 1 (1%) had SCA14 (605361). The specific disorder could not be identified in 16 (14%) families.

Prestes et al. (2008) found a prevalence of 3.5 per 100,000 individuals for MJD in the state of Rio Grande do Sul, Brazil.

Sura et al. (2009) reported that SCA3 was the most common type of SCA in Thailand, occurring in 35 (19.2%) of 182 probands and 74 (22%) of 340 total patients. SCA1 and SCA2 were found in 11.5% and 10.4% of probands, respectively. SCA3 frequency was less than that found in Chinese studies, but more that that of most Indian studies.

歴史
●パリ医学校の神経学講座主任教授の Pierre Marie (1893)は,Klippel and Durante (1892)が報告した Haudebourg 家系で診断された遺伝性小脳性疾患を記載するのに,遺伝性小脳失調症 (HAC) を提唱した
 Haudebourg 家系の最後の患者は Guillain et al. (1941)により報告された
● Uchihara et al. (2004) は,オリジナルの手書き報告と剖検が1943年10月15日に記録された HAC と診断された最後の患者の病理節片の再評価で,Haudebourg 家系の患者の臨床病理的特徴と同一であったことから,HAC は Machado-Joseph 病に一致すると結論した

Animal Model
Ikeda et al. (1996) created ataxic transgenic mice by expressing the expanded polyglutamine stretch in Purkinje cells. The results demonstrated the potential involvement of expanded polyglutamine regions as the common etiologic agent for inherited neurodegenerative diseases with CAG expansions.

Warrick et al. (1998) recreated this glutamine-repeat disease in Drosophila using a segment of the SCA3/MJD protein. Targeted expression of the protein with an expanded polyglutamine repeat led to nuclear inclusion formation and late-onset cell degeneration. Differential sensitivity to the mutant transgene was observed among different cell types, with neurons being particularly susceptible. Nuclear inclusion formation alone was not sufficient for degeneration. These results demonstrated that cellular mechanisms of human glutamine-repeat disease are conserved in invertebrates. This fly model is useful in identifying additional factors that modulate neurodegeneration.

Data indicate that molecular chaperones can modulate polyglutamine pathogenesis. To elucidate the basis of polyglutamine toxicity and the mechanism by which chaperones suppress neurodegeneration, Chan et al. (2000) studied transgenic Drosophila disease models of MJD and Huntington disease (143100). They demonstrated that Hsp70 (see140559) and Hdj1, the Drosophila homolog of human DNAJB1 (604572), showed substrate specificity for polyglutamine proteins as well as synergy in suppression of neurotoxicity, and altered the solubility properties of the mutant polyglutamine protein.

By comparing previously reported genetic modifiers in 3 Drosophila models of human neurodegenerative disease, Ghosh and Feany (2004) confirmed that protein folding, histone acetylation, and apoptosis are common features of neurotoxicity. Two novel genetic modifiers, the Drosophila homolog of ATXN2 (601517) and CGI7231, were identified. Cell-type specificity was demonstrated as many, but not all, retinal modifiers also modified toxicity in postmitotic neurons. Ghosh and Feany (2004) identified nicotinamide, which has histone deacetylase-inhibiting activity, as a potent suppressor of polyglutamine toxicity.

Jung and Bonini (2007) showed that the Drosophila model for the CAG/polyglutamine disease spinocerebellar ataxia type-3 (Warrick et al., 1998) recapitulates key features of human CAG repeat instability, including large repeat changes and strong expansion bias. Instability is dramatically enhanced by transcription and modulated by nuclear excision repair and CREB-binding protein (600140), a histone acetyltransferase whose decreased activity contributes to polyglutamine disease. Pharmacologic treatment normalizes acetylation-suppressed instability. Thus, Jung and Bonini (2007) concluded that toxic consequences of pathogenic polyglutamine protein may include enhancing repeat instability.

Alves et al. (2008) used a lentivirus to overexpress expanded human ataxin-3 (72Q repeats) in specific areas of rat brain. In the substantia nigra, mutant ataxin-3 was found in punctate and mainly nuclear aggregates, colocalized with ubiquitin (UBB; 191339) and alpha-synuclein (SNCA; 163890), reminiscent of Parkinson disease (168600), and depleted TH (191290)-positive neurons. Animals with injection in the substantia nigra developed motor deficits, including rotational asymmetry. These findings were not observed in response to injection of wildtype ataxin-3. Injection of expanded ataxin-3 in the striatum resulted in dose- and time-dependent neuropathology, including intranuclear aggregation of ubiquitinated mutant ataxin-3 and condensation of cell nuclei. Striatal tissue from 3 human MJD patients showed similar neuropathology, indicating that striatal dysfunction is involved in disease pathogenesis. In mice, injection of mutant ataxin-3 in the cerebral cortex resulted in some aggregation, but did not result in major neuropathologic changes.

Boy et al. (2009) generated a conditional mouse model of SCA3. Transgenic mice developed a progressive neurologic phenotype characterized by neuronal dysfunction in the cerebellum, reduced anxiety, hyperactivity, impaired performance on the rotarod test, and lower body weight gain. When mutant ataxin-3 expression was turned off in symptomatic mice in an early disease state, the transgenic mice were indistinguishable from negative controls after 5 months of treatment. Boy et al. (2009) concluded that reducing the production of pathogenic ataxin-3 may be a promising approach to treat SCA3, provided that such treatment is applied before irreversible damage has taken place and that it is continued for a sufficiently long time.

Alves et al. (2010) both overexpressed and silenced wildtype ATX3 in the rat model of MJD developed by Alves et al. (2008). They found that overexpression of wildtype ATX3 did not protect against MJD pathology, that knockdown of wildtype ATX3 did not aggravate MJD pathology, and that non-allele-specific silencing of ataxin-3 strongly reduced neuropathology.

In a small molecule screen of FDA-approved drugs, Teixeira-Castro et al. (2015) found that citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) that targets 5HT receptors, rescued neuronal dysfunction, reduced toxic Atxn3 aggregation, and improved locomotion defects in animal models of mutant Atnx3-induced neurotoxicity in C. elegans. Similar results were also obtained with mutant mice. Postmortem examination of the animals suggested that citalopram affected folding and stability of Atxn3 rather than clearance of the mutant protein.

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