疾患詳細

疾患詳細



網様毛細血管拡張と小さい白色および色素斑, 頸部, 下顎, 頬部および額のより大きな白黄色斑 (Kindler T: Congenital poikiloderma with traumatic bulla formation and progressive cutaneous atrophy. Brit J Derm 66: 104-111, 1954)

#173650
Kindler syndrome
(Poikiloderma, hereditary acrokeratotic)
(Bullous acrokeratotic poikiloderma of Kindler and Weary)
(Poikiloderma, congenital, with bullae, Weary type)

多形皮膚萎縮症, 遺伝性末端角化性
(水泡性末端角化性多形皮膚萎縮症, Kindler-Weary 型 )
(先天性多形皮膚萎縮症-水泡, Weary 型)
(Kindler 症候群)

責任遺伝子:607900 Fermitin family homolog 1 (FERMT1) <20p13>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal blistering of the skin (皮膚水泡異常) [HP:0008066] [18007]
 Aplasia/Hypoplasia of the skin (皮膚無形成/低形成) [HP:0008065] [18015]
 Cheilitis (口唇炎) [HP:0100825] [01423]
 Cutaneous photosensitivity (皮膚光線過敏症) [HP:0000992] [18028]
 Erythema (紅斑) [HP:0010783] [18008]
 Palmoplantar keratoderma (掌蹠角皮症) [HP:0000982] [1530]
 Poikiloderma (ポイキロデルマ) [HP:0001029] [-]
 
 <30%-79%>
 Abnormal toenail morphology (趾爪形態異常) [HP:0008388] [19]
 Abnormality of dental enamel (エナメル質異常) [HP:0000682] [08313]
 Abnormality of skin pigmentation (皮膚色素異常) [HP:0001000] [-]
 Camptodactyly of finger (屈指) [HP:0100490] [15403]
 Carious teeth (齲歯) [HP:0000670] [08314]
 Colitis (大腸炎) [HP:0002583] [12307]
 Dysphagia (嚥下障害) [HP:0002015] [01820]
 Esophageal stricture (食道狭窄) [HP:0002043] [12308]
 Esophagitis (食道炎) [HP:0100633] [12308]
 Finger syndactyly (合指) [HP:0006101] [15407]
 Gingivitis (歯肉炎) [HP:0000230] [0806]
 Periodontitis (歯周囲炎) [HP:0000704] [08311]
 Phimosis (包茎) [HP:0001741] [14015]
 Premature loss of primary teeth (乳歯早期喪失] [HP:0006323] [08308]
 Recurrent skin infections (反復性皮膚感染) [HP:0001581] [01423]
 
 <5%-29%>
 Abnormality of the anus (肛門異常) [HP:0004378] [123]
 Abnormality of the ribs (肋骨異常) [HP:0000772] [1612]
 Anemia (貧血 ) [HP:0001903] [2201]
 Atypical scarring of skin (非典型的皮膚瘢痕) [HP:0000987] [18035]
 Conjunctivitis (結膜炎) [HP:0000509] [06814]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Ectropion (眼瞼外反) [HP:0000656] [06803]
 Laryngeal stenosis (喉頭狭窄) [HP:0001602] [1013]
 Milia (稗粒腫) [HP:0001056] [18025]
 Neoplasm of the urethra (尿道腫瘍) [HP:0100517] [2374]
 Short 4th metacarpal (短い第4中手骨) [HP:0010044] [16041]
 Short 5th metacarpal (短い第5中手骨) [HP:0010047] [16041]
 Squamous cell carcinoma (扁平上皮癌) [HP:0002860] [2303]
 Turricephaly (塔状頭) [HP:0000262] [03021]
 Urethral stricture (尿道狭窄) [HP:0012227] [1322]
 
 
 Acral blistering (肢端水泡形成) [HP:0031045] [18007]
 Amniotic constriction ring (羊膜絞扼輪) [HP:0009775] [18033]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Corneal erosion (角膜びらん) [HP:0200020] [0621]
 Dermal atrophy (皮膚萎縮) [HP:0004334] [18032]
 Diffuse skin atrophy (びまん性皮膚萎縮) [HP:0007488] [18032]
 Fragile skin (脆い皮膚) [HP:0001030] [18011]
 Palmoplantar hyperkeratosis (掌蹠過角化症) [HP:0000972] [1530]
 Ridged nail (爪隆線) [HP:0001807] [1908]
 Spotty hyperpigmentation (部分的高色素) [HP:0005585] [18017]
 Spotty hypopigmentation (部分的低色素) [HP:0005590] [18014]
 Symblepharon(眼瞼裂癒合) [HP:0430007] [0670]
 Telangiectases in sun-exposed and nonexposed skin (日光暴露部位および非暴露部位の毛細血管拡張) [HP:0007561] [18036]

(UR-DBMS)
【口】歯周病
 齲歯
【性器】包茎
【四肢】水かき形成
 趾の偽アインヒューム
【皮膚】新生児先端水泡
 日光過敏性
 びまん性皮膚萎縮 (特に手背足背)
 皮膚脆弱性
 斑状色素沈着
 斑状低色素
 毛細血管拡張 (日光暴露部と非暴露部)
 過角化症 (掌蹠)
 びまん性皮膚しわ 特に手背足背)
【爪】爪隆線
 爪溝
【その他】パナマの北西カリブ海沿岸にある Boca del Toro 州の Ngobe-Bugle 族に多い
 光線過敏症による皮膚水泡は成人で改善する
 毛細血管拡張は成人に持続する

【その他の症状】嚥下障害, 食道狭窄
 眼瞼外反 (下眼瞼)
 ロイコプラキア
 歯肉腫脹および出血
  口腔粘膜萎縮
 口唇のびらんと色素沈着
 開口制限
 肛門亀裂と狭窄
 尿道口狭窄
 *小水泡性膿疱または水泡 (手足) (先天性) → 一過性湿疹性発疹 (屈曲面) (乳児〜5歳) → *ポイキロデルマ (屈曲面、顔面を除く)
 先端角化性丘疹 (手足, 膝, 肘)
 紅斑
 魚鱗癬
 皮膚線状と網状の皮膚萎縮 (部分的)
 異常な瘢痕
 IgG高値
 RF陽性 (2)
 扁平上皮癌 (下口唇)


(頻度) 60 例
(責任遺伝子) *607900 Fermitin family homolog 1 (FERMT1) <20p12.3>
.0001 Kindler syndrome (173650) [FERMT1, IVS3, T-C, +2] (RCV000002832) (Jobard et al. 2003)
.0002 Kindler syndrome [ERMT1, GLN263TER [dbSNP:rs121918292] (RCV000002833) (Jobard et al. 2003)
.0003 Kindler syndrome [FERMT1, 1-BP INS, 1714A] (RCV000002834) (Jobard et al. 2003)
.0004 Kindler syndrome [FERMT1, 1-BP DEL, 464A] (RCV000002835) (Jobard et al. 2003)
.0005 Kindler syndrome [FERMT1, ARG271TER] (dbSNP:rs121918293) (RCV000002836) (Siegel et al. 2003)
.0006 Kindler syndrome [FERMT1, ARG288TER] (dbSNP:rs121918294) (RCV000002837) (Siegel et al. 2003)

*FERMT1: Fermitin family homolog 1 (677 amino acids)
・fermitin ファミリーのメンバーで, 1つのFERMドメインと1つのpleckstrin homologyドメインをもつ
・integrin シグナリングとアクチン細胞骨格と細胞外基質の連鎖に関与する
・細胞接着に関与する
・integrin活性化に貢献する
・talinと共発現するとITGA2Bの活性化を増強する
・正常なケラチン細胞の増殖に必要である
・正常な基底ケラチン細胞の分極化と正常な細胞形に必要である
・ケラチン細胞の fibronectin と laminin への接着, 正常なケラチン細胞の傷部への移動に必要である
・腫瘍進行で TGF-beta 1 シグナリングを仲介するかも

(ノート)
●(#)は, Kindler 症候群 (KNDLRS)は 20p12の FERMT1 (KIND1) 遺伝子 (607900) のホモ接合変異が原因だという証拠のため

●Kindler 症候群は, 常染色体劣性皮膚疾患で, 先天性水疱症, 皮膚萎縮, 光線過敏症, 皮膚脆弱性および痂皮が特徴である (Jobard et al., 2003).

臨床症状
●Kindler (1954) は, 手足の異常な先天性水疱症をもつ英国人女児1例を記載した
 小児期後半, 患者は日光に暴露した領域から始まる, 網状後半とびまん性皮膚萎縮を生じた
 歯肉は容易に出血し, 手足背部の皮膚は薄く, しわが多かった
 10歳までに, 水泡と日光過敏症は改善したが, 皮膚は薄く脆弱なままであった (Siegel et al., 2003).

●Weary et al. (1971) は, 彼らが遺伝性肢端角化性ポイキロデルマと名付けた疾患を白人1家系10例で記載した
 表現は非情に多様で, 4つのカテゴリーに分けられた
 (1) 嚢胞性水泡型:1-3か月令で始まり手足に限局され小児期後半に改善する
 (2) アトピー性皮膚炎にいくらか類似した湿疹様皮膚炎で3-6か月の間に始まり5歳までに完全に改善する
 (3) 線状と網状萎縮を伴い次第にびまん性ポイキロデルマの概観を呈する
  →顔, 頭皮および耳介のみを除き, 成人期まで持続する
 (4) 手足, 肘および膝の角化性丘疹の発達
  →5歳以前に多様な回数出現し, 持続する
 男-男伝達が観察された
●Larregue et al. (1981) は, 常染色体優性遺伝を支持する3家系をレビューした
 彼らは, 色素異常が症例の約90%に存在すると述べた

●Hacham-Zadeh and Garfunkel (1985) は, 常染色体劣性遺伝を示唆した
 彼らは各々がいとこの両親をもつクルド系ユダヤ人2家系を記載した
 最初の家系では1例が, 2番目の家系では3例が罹患していた
 発端者は, 出生時に圧のかかった部位の水疱をもっていた
 これらは, 萎縮性瘢痕を伴い治癒した
 彼女は, 暴露部位に重度の光線過敏症ももち, 広汎なポイキロデルマを生じた
 水泡は17歳以後は生じなかった
 口腔は, 開口制限, 舌強直, オーバーバイト, 白斑を伴う口腔粘膜萎縮を示した

●Jobard et al. (2003) は, Kindler 症候群をもつ北米の血縁のある5家系を記載した
 患者の全例が, 先天性水疱症, 進行性ポイキロデルマ, 魚鱗癬および乾皮症を示した
 家系での多様な臨床所見には, 光線過敏症, 掌蹠角皮症, 口腔粘膜病変, 合指症および粘膜開口部の狭窄があった

●Siegel et al. (2003) は, Kindler 症候群をもつアメリカインディアン26例の1群を証明した
 全例が40歳未満で, パナマの北西カリブ海沿岸の Bocas del Toro 州の部族であった
 患者たちは, 先天性肢端水泡, 外傷または日光暴露後の水泡, 日光暴露後の後半と掻痒, 日光暴露部位と暴露していない部位の両方の早期小児期に始まる萎縮と毛細血管拡張 (ポイキロデルマ) を伴う斑状の抗色素および低色素を示した
 その他の特徴には, 掌蹠過角化症, びまん性皮膚萎縮としわ (特に手足背部) があった
 その他の粘膜皮膚症状には, 歯周病, 齲歯および包茎があった
 典型的には, 水泡と光線過敏症は成人期には著明に改善したが, ポイキロデルマは持続した
 表現型の重症度はいくらか多様であった
 →特に, 光線過敏症の程度, ポイキロデルマ発症年齢, 過角化症の程度
 Siegel et al. (2003) は, Kindler 症候群は臨床的には, 栄養障害型表皮水疱症などの遺伝性水泡性皮膚疾患や.Rothmund-Thomson 症候群などの先天性ポイキロデルマの両方に類似していると述べた

マッピング
●Jobard et al. (2003) は, Kindler 庄野北米5家系で genomewide 連鎖解析を行い, 疾患インターバルを 20p12.3 の 834 kb 領域に狭めた
●Siegel et al. (2003)は, この遺伝子座の位置をパナマ人家系といろんな地理的背景をもつ Kindler 症候群の患者で確認した
 →一部は以前に記載されていた患者 (Wiebe et al., 1996; Shimizu et al., 1997; Suga et al., 2000; Al Aboud et al., 2002).

遺伝的異質性
●Siegel et al. (2003) は, Kindler 症候群の2家系を調べた
 →Haber and Hanna (1996)が報告したカナダからの1家系と, 片親が欧州人とアフリカ系で 20p12.3との連鎖がなき米国からの1家系
 しかし, Siegel et al. (2003) は, これら両家系はパナマ人家系とは臨床的違いを示し, Kindler 症候群と臨床的に類似するが遺伝子的に異なる疾患かもしれないと示唆した

分子遺伝学
● Jobard et al. (2003)は, 北米の血縁のある Kindler 症候群4家系の患者で, kindlerin (FERMT1) 遺伝子の4つのホモ接合変異を明らかにした (607900.0001-607900.0004)
 4つの変異のうち3つはタンパクの短縮となると予測された
 → FERM と pleckstrin 相同 (PH)ドメインの喪失
 著者らは, kindlerin は皮膚を含む多くの組織で発現されると決定し, integrin シグナリングを通して細胞接着プロセスで役割をもつと提唱した

● Siegel et al. (2003)は, いろんな人種のKindler 症候群患者で, KIND1 遺伝子の機能喪失変異を証明した (607900.0005-607900.0006)
 KIND1 はアクチン細胞骨格と細胞外基質との連結に関与する膜関連構造/シグナリングタンパクである C. elegans タンパク Unc112のヒト相同タンパクなので, Kindler 症候群は, ケラチン-細胞外基質連結ではなくアクチン-細胞外基質恋歌インターバルの障害が原因であることが示された最初の皮膚脆弱疾患であると示唆した

機序
●Heinemann et al. (2011) は, kindlin-1-欠乏性ケラチン細胞はいくつかのサイトカイン発現をアップレギュレートすることに細胞ストレスに反応することを証明した
 →パラクリンコミュニケーション, 真皮の炎症反応の打ち上げを経由し, 線維芽細胞の活性化と筋線維芽細胞への分化を生じ, 細胞外基質タンパクを分泌し貯留を増加させる
 このデータは, 表皮細胞ストレス, サイトカイン分泌, 真皮炎症および前繊維化プロセスの繰り返し周期が, Kindler 症候群の皮膚粘膜線維症の基盤であることに一致した

(ノート 2)
●Kindler (1954) は, 新生児水疱症, 光線過敏症, 手と耳ほ皮膚萎縮からなる症候群を記載した
 Weary et al (1971) は, 類似疾患を報告した
 これらの報告が同じ疾患なのかどうか一致していない
 約70例がその後記載されている

●遺伝は, 両親の血縁のため常染色体劣性と考えられた (Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985, Hovnanian A et al 1989, Kapasi AY et al 1993, Salomon T et al 1966, Verret JL et al 1984)
 しかし, 大多数の症例は散発性であり, 遺伝的異質性が示唆されている (Forman AB et al 1989)
 →Kindler 症候群は常染色体劣性遺伝で, Weary 症候群は常染色体優性遺伝であるtransmission.

皮膚.
●肢端の皮膚水疱は先天性か, 生後2-3日で出現する
 外傷または日光暴露に伴って出現する
 小児期後半に水泡形成の自然退縮がみられる
 →網状皮膚色素が出現する(Bruyneel-Rapp F et al 1996)

●光線過敏症は, 比較的軽度の日焼け (Hovnanian A et al 1989, Kindler T 1954, Verret JL et al 1984)から重度の水泡形成 (Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985)までみられる
 最小の日光暴露につづく顔面の紅斑としてみられる
 紅斑と赤色斑で始まるポイキロデルマが3-5歳で出現し, 顔から胸部, 上背部, 腹部, 臀部および腕や下肢へと広がる
 →斑状色素, 萎縮領域および皺の多い皮膚としてみられる
 ポイキロデルマは成人期を通して持続する
 手背部は特に, 皮膚萎縮が著明で, 腹部, 上腿, 膝および肘では少ない
 掌蹠角化症が知られている (Kindler T 1954, Verret JL et al 1984)
 指+/-趾がまれに近位翼状片をもつかもしれない (Forman AB et al 1989)

●組織学的には, ポイキロデルマ皮膚変化は, 有棘層の厚さの減少と正常過角化を伴う上皮萎縮が特徴である
 基底層の巣状空胞化, 血管拡張および上部真皮のメラノファージがある
 水泡病変は, 完全な基底層での表皮内裂形成または真皮表皮裂を示す (Blanchet-Bardon C et al 1987, Kindler T 1954, 14, Verret JL et al 1984)

口腔症状
●口腔所見でのコメントは少数例でみられる
 白色粘膜斑 (Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985, Verret JL et al 1984), 歯肉腫脹と出血 (Alper JC et al 1978, Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985, Hovnanian A et al 1989, Kindler T 1954), 口腔粘膜萎縮 (Hovnanian A et al 1989), びらん (Kapasi AY et al 1993, Niesengard RJ, Rogers RS 1987, Ricketts DNJ et al 1997), 口唇の色素沈着 (Kapasi AY et al 1993)
 開口制限が知られている (De Mattos RA et al 1990, Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985, Szczerba SM et al 1994)
 下口唇の扁平上皮癌が知られている (Alper JC et al 1978)

その他の粘膜病変
●嚥下障害が数例で報告され, 食道狭窄が原因かもしれない (Alper JC et al 1978)
 尿道口狭窄や肛門亀裂および狭窄が知られている (Alper JC et al 1978, Blanchet-Bardon C et al 1987, Verret JL et al 1984)
 下眼瞼外反も記載されている (Alper JC et al 1978, Hacham-Zadeh S, Garfunkcl AA 1985, Verret JL et al 1984)

診断.
●一部の研究者は, Kindler 症候群は先天性水泡, 頻回の光線過敏症, 発症1年後のポイキロデルマ, 粘膜病変および常染色体劣性遺伝をもつと提唱している
 反対に, Weary 症候群は, 先天性ではない皮膚水泡, 光線過敏症なし, 肢端角化性丘疹, 粘膜病変なし, 常染色体優性遺伝をもつ
 水泡亀裂レベルの部位は, Kindler 症候群では多様で, Weary 症候群では表皮内である
 乳児性皮膚水泡のため, 表皮水疱症を除外しなければならない
 Weary 症候群は, 遺伝形式の違い, 光線過敏症がないこと, ポイキロデルマの発症が生後1年内であることをもとに除外しなければならない
 Weary 症候群のいろんな例が引用されている (Bordier C et al 1986, Fischer T, Gedde-Dahl T 1979, Forman AB et al 1989, Verbov J 1980, Wallach D et al 1981, Weary PE el al 1971)
 Rothmund-Thomson 症候群, 色素性乾皮症および先天性角化異常症も除外しなければならない,

(文献)
(1) Kindler T: Congenital poikiloderma with traumatic bulla formation and progressive cutaneous atrophy. Brit J Derm 66: 104-111, 1954
(2) Weary PE et al. Hereditary acrokeratotic poikiloderma. Arch Derm 103: 409-422, 1971
(3) Aguade JP et al. Congenital poikiloderma with vesicobullous lesions: problems in classification of hereditary poikilodermas. Med Cutanea 6: 417-435, 1972
(4) Alper JC et al. Kindler's syndrome. Arch Derm 114: 457, 1978
(5) Fischer T, Gedde-Dahl T: Epidermolysis bullosa simplex and mottled pigmentation: A new dominant syndrome. Clinical and histological features. Clin Genet 15:228-238, 1979
(6) Verbov J: Hereditary diffuse hyperpigmentation. Clin Exp Dermatol 5:227-234, 1980
(7) Larregue M et al. Acrokeratose poikilodermique bulleuse et hereditaire de Weary-Kindler. Ann Derm Venerol. 108: 69-76, 1981
(8) Wallach D et al. Poikilodermie congenitale avec bulles, type Weary. Ann Derm Venerol. 108: 79-83, 1981
(9) Verret JL et al: Kindler syndrome. Case report with ultrastructure study. Arln Derrnatol Venereol 111:259-269, 1984
(10) Hacham-Zadeh S, Garfunkel AA: Kindler syndrome in two related Kurdish families. Am J Med Genet 20: 43-48, 1985
(11) Bordier C et al: Les poikilodermies hereditaires avec bulles. Med Hyg 44:737-744, 1986
(12) Blanchet-Bardon C et al: Le diagnostic antenatal des epidermolyses bulleuses hereditaires. Ann Dermatol Venereol 114:525-539, 1987
(13) Mesengard RJ, Rogers RS: The treatment of desquamative gingival lesions. J Periodontol 58:167-172, 1987
(14) Forman AB et al: Kindler syndrome: Report of two cases and review of the literature. Pediatr Dermatol 6:91-101, 1989
(15) Hovnanian A et al: Poikiloderma of Theresa Kindler: Report of a case with ultrastructural study,a nd review of the literature. Pediatr Dermatol 6:82-90, 1989
(16) De Mattos RA et,al: Poikiloderma congenitale of the Kindler type associated with multiple seborrheic warts. Med Cutan Ibero Lat Am 18:232-237, 1990
(17) Kapasi AY et al: Weary-Kindler syndrome with multiple seborrheic keratoses. Int J Dermatol 32:444-445, 1993
(18) Szczerba SM et al: Release of acquired syndactylies in Kindler syndrome. Ann Plast Surg 33:431 438, 1994
(19) Bruyneel-Rapp F et al: What syndrome is this? Pediatr Dermatol 13:427-429, 1996
(20) Haber, R. M.; Hanna, W. M. : Kindler syndrome: clinical and ultrastructural findings. Arch. Derm. 132: 1487-1490, 1996
(21) Ricketts DNJ et al: Kindler syndrome. A rare cause of desquamative lesions of the gingiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 84:488-491, 1997
(22) Shimizu, H.; Sato, M.; Ban, M.; Kitajima, Y.; Ishizaki, S.; Harada, T.; Bruckner-Tuderman, L.; Fine, J. D.; Burgeson, R.; Kon, A.; McGrath, J. A.; Christiano, A. M.; Uitto, J.; Nishikawa, T. : Immunohistochemical, ultrastructural, and molecular features of Kindler syndrome distinguish it from dystrophic epidermolysis bullosa. Arch. Derm. 133: 1111-1117, 1997
(23) Suga, Y.; Tsuboi, R.; Hashimoto, Y.; Yaguchi, H.; Ogawa, H. : A Japanese case of Kindler syndrome. Int. J. Derm. 39: 284-286, 2000
(24) Al Aboud, K.; Al Hawsawi, K.; Al Aboud, D.; Al Githami, A. : Kindler syndrome in a Saudi kindred. Clin. Exp. Derm. 27: 673-676, 2002
(25) Jobard, F.; Bouadjar, B.; Caux, F.; Hadj-Rabia, S.; Has, C.; Matsuda, F.; Weissenbach, J.; Lathrop, M.; Prud'homme, J.-F.; Fischer, J. : Identification of mutations in a new gene encoding a FERM family protein with a pleckstrin homology domain in Kindler syndrome. Hum. Molec. Genet. 12: 925-935, 2003
(26) Siegel, D. H.; Ashton, G. H. S.; Penagos, H. G.; Lee, J. V.; Feiler, H. S.; Wilhelmsen, K. C.; South, A. P.; Smith, F. J. D.; Prescott, A. R.; Wessagowit, V.; Oyama, N.; Akiyama, M.; and 30 others : Loss of kindlin-1, a human homolog of the Caenorhabditis elegans actin-extracellular-matrix linker protein UNC-112, causes Kindler syndrome. Am. J. Hum. Genet. 73: 174-187, 2003
(27) Heinemann, A., He, Y., Zimina, E., Boerries, M., Busch, H., Chmel, N., Kurz, T., Bruckner-Tuderman, L., Has, C. Induction of phenotype modifying cytokines by FERMT1 mutations. Hum. Mutat. 32: 397-406, 2011

2008/05/03
2011/09/15
2016/08/26 ノート改訂
2018/10/25 RCV