疾患詳細

疾患詳細



皮膚神経線維腫症, カフェオーレ斑, Lisch 結節 (Copyright Center for Birth Defects Information Services, Inc.)

#162200
Neurofibromatosis, type I (NF1)
(Neurofibromatosis, peripheral type; von Recklinghausen disease)

神経線維腫症 I 型
(神経線維腫症, 末梢型)
(von Recklinghausen 病)
指定難病34 神経線維腫症
小児慢性特定疾病 皮11 レックリングハウゼン(Recklinghausen)病(神経線維腫症Ⅰ型)

責任遺伝子:613113 Neurofibromin 1 (NF1) <17q11.2>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Astrocytoma (星状細胞腫) [HP:0009592] [2304]
 Delayed puberty (思春期遅発) [HP:0000823] [2152]
 Generalized hyperpigmentation (全身性高色素) [HP:0007440] [18017]
 Intellectual disability, mild (軽度知的障害) [HP:0001256] [0120]
 Lisch nodules (Lisch 結節) [HP:0009737] [06113]
 Macule (斑] [HP:0012733] [18007]
 Melanocytic nevus (メラニン細胞性母斑) [HP:0000995] [18023]
 Meningioma (髄膜腫) [HP:0002858] [2315]
 Multiple cafe-au-lait spots (多発性カフェオーレ斑) [HP:0007565] [18002]
 Multiple lipomas (多発性脂肪腫) [HP:0001012] [2313]
 Plexiform neurofibroma (叢状神経線維腫) [HP:0009732] [2318]
 Specific learning disability (特異的学習障害) [HP:0001328] [01202]
 Subcutaneous nodule (皮下結節] [HP:0001482] [18027]
 
 <30%-79%>
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Attention deficit hyperactivity disorder (注意欠陥多動性障害) [HP:0007018] [02204]
 Cryptorchidism (停留精巣) [HP:0000028] [14010]
 Freckling (雀卵斑) [HP:0001480] [18023]
 Genu valgum (外反膝) [HP:0002857] [15112]
 Headache (頭痛) [HP:0002315] [01414]
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Heterochromia iridis (虹彩異色症) [HP:0001100] [06102]
 Memory impairment (記憶障害) [HP:0002354] [0123]
 Neurological speech impairment (神経学的発語障害) [HP:0002167] [023]
 Paresthesia (異常感覚) [HP:0003401] [02510]
 Proptosis (眼球突出) [HP:0000520] [06603]
 Recurrent fractures (反復性骨折) [HP:0002757] [160017]
 Skeletal dysplasia (骨格異形成) [HP:0002652] [16]
 Slender long bone (細い長管骨) [HP:0003100] [160012]
 Tall stature (高身長) [HP:0000098] [0133]
 
 <5%-29%>
 Abnormal electroretinogram (ERG 異常) [HP:0000512] [0690]
 Abnormal eyelid morphology (眼瞼異常) [HP:0000492] [068]
 Abnormal hair quantity (毛髪量異常) [HP:0011362] [171]
 Abnormality of retinal pigmentation (網膜色素異常) [HP:0007703] [06524]
 Abnormality of the hip bone (骨盤骨異常) [HP:0003272] [114]
 Abnormality of the respiratory system (呼吸器異常) [HP:0002086] [016]
 Abnormality of the upper urinary tract (上部尿路異常) [HP:0010935] [016]
 Arterial stenosis (動脈狭窄) [HP:0100545] [1120]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Chorioretinal coloboma (脈絡膜網膜コロボーマ) [HP:0000567] [060135]
 Chronic myelogenous leukemia (慢性骨髄性白血病) [HP:0005506] [2224]
 Corneal opacity (角膜混濁) [HP:0007957] [0620]
 Genu varum (内反膝) [HP:0002970] [15112]
 Glaucoma (緑内障) [HP:0000501] [06606]
 Hydrocephalus (水頭症) [HP:0000238] [03010]
 Hypertension (高血圧) [HP:0000822] [01415]
 Hypopigmented skin patches (皮膚低色素斑) [HP:0001053] [18014]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Kyphosis (後弯) [HP:0002808] [161500]
 Macrocephaly (大頭) [HP:0000256] [03012]
 Myopia (近視) [HP:0000545] [06006]
 Neoplasm of the gastrointestinal tract (胃腸新生物) [HP:0007378] [23]
 Pheochromocytoma (褐色細胞腫) [HP:0002666] [2321]
 Precocious puberty (思春期早発) [HP:0000826] [2151]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Spinal neurofibromas (脊髄神経線維腫) [HP:0009735] [2318]
 Urinary tract neoplasm (尿路腫瘍) [HP:0010786] [23]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 
 <1%-4%>
 Axillary freckling (腋窩色素斑) [HP:0000997] [18023]
 Inguinal freckling (鼠径部色素斑) [HP:0030052] [18023]
 Optic nerve glioma (視神経神経膠腫) [HP:0009734] [2343]
 Pectus excavatum (漏斗胸) [HP:0000767] [1106]
 Renal artery stenosis (腎動脈狭窄) [HP:0001920] [1120]
 Spina bifida (二分脊椎) [HP:0002414] [1141] [160141]
 Tibial pseudoarthrosis (脛骨偽関節) [HP:0009736] [16098]
 
 
 Aqueductal stenosis (中脳水道狭窄) [HP:0002410] [03010]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypsarrhythmia  (ヒプスアリスミア) [HP:0002521] [01405]
 Neurofibrosarcoma (神経線維肉腫) [HP:0100697] [2318]
 Overgrowth (過成長) [HP:0001548] [0131]
 Parathyroid adenoma (副甲状腺腺腫) [HP:0002897] [2301]
 Rhabdomyosarcoma (横紋筋肉腫) [HP:0002859] [23]
 
(UR-DBMS)
【一般】腎血管性高血圧
 軽度精神遅滞 (8-9%), 学習障害 (40%)
【頭】大頭
 中脳水道狭窄, 水頭症
【眼】*6歳以上で虹彩の Lisch 結節 (虹彩のメラニン細胞性過誤腫) (90%) (診断的)
 先天性緑内障 (1%)
 両眼開離
 後極の高屈折性脈絡膜斑
【血管】腎動脈狭窄
【体幹】二分脊椎
【X線】*蝶形翼異形成
 側弯 +/- 後弯 (5-10%)
 *脛骨 / 腓骨の偽関節 (異形成) (6-10%)
 薄い長管骨皮質
 限局性骨過形成
【皮膚】*カフェオーレ斑 (> 99%) (6個以上, 直径2mm以上(思春期前) 15 mm 以上(思春期後)) +/- 間擦部の色素斑 (> 60%) (腋窩, 鼠径部など)
【腫瘍】*神経線維腫 (通常思春期とともに10歳代で, 体幹に最も多い) (皮膚, 胃, 腸, 腎, 膀胱, 喉頭, 心, 頭皮, 頬, 口腔)
 先天性叢状神経線維腫 +/- 上の皮膚の色素沈着 → 進行性(分節的過成長を生じうる)
 視神経路グリオーマ (15%), 髄膜腫, 視床下部腫瘍, 神経線維肉腫 (3-12%), 平滑筋肉腫, 十二指腸カルチノイド, somatostatinoma, 副甲状腺腺腫, 褐色細胞腫, Pilocytic astrocytoma, Malignant peripheral nerve sheath tumors
 中枢神経系を含む多くの他の部位の腫瘍
【その他】症例の50% は新生
 散発発症は父年齢亢進と連関する
 有病率 1/3,000

【一般】成長障害 (16% は3パーセンタイル未満)
 けいれん (5%), 非対称性脳波異常 (多い)
 肺高血圧症, 肥満
【神経】すぐ疲れる, 攻撃性
 視覚運動協調障害
【眼】盲, 眼瞼下垂, 眼球突出, 角膜混濁, 網膜剥離, 視神経萎縮
【口】(66%) 口腔内神経線維腫, 真菌状乳頭の肥大
 巨舌, 歯の位置異常, 口腔咽頭不全
【胸郭】肋骨癒合, 高位肩甲骨
【心】PS, AS, CA, ASD, 先天性心ブロック
 閉塞性動脈疾患
【消化器】大腸の高神経節症 ( 巨大結腸に類似する)
 胃腸出血
【性器】陰核肥大
【骨盤】股関節脱臼
【四肢】非対称性の四肢 (大きな下肢の過成長, 半身過形成),
 巨指症, 合指症, 軸後性多指症, 湾曲肢, 尖足
【X線】骨硬化症
 低リン血症性骨軟化症
 脊髄圧迫
 異所性大脳皮質
【皮膚】色黒の皮膚, 脱色素
 掻痒 (神経線維腫の成長に伴う)
 色素性有毛性母斑
【検査】低血糖
【内分泌】思春期早発 / 思春期遅発症
 下垂体機能低下症
 巨人症, 先端肥大症
 尿崩症, 甲状腺腫, 高副甲状腺機能亢進
【血液】胃腸管出血, 白血病 (若年性CML)
【腫瘍】脳腫瘍 (星状細胞腫, 上衣腫, 髄芽腫), 聴神経腫, 血管異形成 (脳, 胃腸管, 腎), 脂肪腫, 神経鞘腫, 腎腫瘍, 副腎腫瘍, 皮膚血管腫 (53%), 神経芽細胞腫, 皮下平滑筋腫, 黄色肉芽腫 (若年者で)視床腫瘍, Wilms 腫瘍, 腹腔内中胚葉性腫瘍, 乳頭腺腫 / 間質性肺線維症, 腺癌 (膵), 脂肪腫, 男性化副腎癌

(要約) 神経線維腫症 1 (2019.6.6)
(NF1, Von Recklinghausen 病, Von Recklinghausen 神経線維腫症)
●神経線維腫症 1 (NF1) は, 多発性カフェオーレ斑, 腋窩および鼠径部色素斑, 多発性皮膚神経線維腫, 虹彩の Lisch 結節, および脈絡膜斑が特徴である
 約半数が叢状神経線維腫をもつが,大多数は内部であり臨床的には疑われない
 学習障害が少なくとも50%にみられる
 少ないが潜在的重症症状には, 視神経およびその他の中枢神経グリオーマ, 悪性末梢神経鞘腫瘍, 側弯, 脛骨異形成, 血管症がある
●診断:通常は臨床所見による
・NF1 ヘテロ接合変異が大多数で責任がある (診断に必要な場合はほとんどない)
●治療: それぞれの専門医による
 皮膚または皮下神経線維腫→形態異常は不快感があれば除去
 悪性末梢神経鞘腫瘍→可能であれば完全除去
 叢状神経線維腫→除去成功は難しい
 視神経グリオーマ→通常は不必要
 ジストロフィー性側弯→外科治療が必要 (側弯のみでは通常の治療)
 ADHDの小児→ Methylphenidate
 30歳すぎたら女性はマンモグラフィーを年1回50歳まで行う
●遺伝:常染色体優性
●NIH診断基準:2つ以上で
・思春期前では直径 5 mm 以上, 思春期以後では 15 mm以上のカフェオーレ斑が6個以上 (coast of Californiaと形が呼ばれる)
・神経線維腫2個以上または叢状神経線維腫1個 (象皮症)
・腋窩または鼠径部色素斑
・視神経グリオーマ
・Lisch 結節 (虹彩過誤腫) 2個以上
・蝶形骨異形成または脛骨偽関節症などの特異な骨病変
・第1度近親者 (親, 同胞, 子)でNF1あり
※成人には非常に特異的で感度が高い
 子供では, 1歳までは約50%が基準を満たすが, 8歳までに基準を満たす
 患者である片親からNF1を遺伝された小児は症状1つあればOKなので通常生後1年内に証明できる (通常は多発性カフェオーレ斑で乳児期に95%以上で発達する)
 多発性カフェオーレ斑をもち両親にNF1のサインのない幼児はNF1を強く疑い経過観察すべきである
 →大多数でNIH診断基準により4歳までに診断可能である
●診断の確定→NF1検査
 大多数は不必要, 診断基準を満たさない症例で必要, 視神経グリオーマの幼児で必要, 出生前診断を希望する場合, 脊髄NF1や診断基準に合致しないバリアントの場合 (c.2970-2972 delAAT)
  cDNA 配列解析とgDNA配列解析によるマルチステッププロトコール→>95%
 ゲノムDNA配列解析→~60-90%
 欠失/重複解析→~5%
 NF1のヘテロ接合機能喪失病的バリアントが原因である
 →ミスセンス変異, indels, スプライシングバリアント (~30%), 全遺伝子欠失 (4%-5%), 遺伝子内CNV, その他の構造変化
 頻度の高い病的バリアントはない
●明らかな病的NF1変異がありながら診断基準を満たさない例あり
・エクソン17内 3 bp 欠失と軽症バリアント (c.2970-2972 delAAT) →カフェオーレ斑のみ
・家族性脊椎神経線維腫症→多発性神経線維腫が脊椎にみられるが皮膚症状がない, 孤発でも生じうる
・視神経グリオーマのみ
・大脳頭蓋皮膚脂肪腫症→理由不明
●知能:大多数の患者は正常知能をもつが, 学習障害が 50%-75% にみられる
 明白な知的障害は 6%-7% (一般集団の2倍)
 自閉症スペクトラム障害は30%まで生じる
 その他:視覚空間障害, 社会的不適応, 注意力欠陥など
●びまん性ポリニューロパチー:多発性神経根腫瘍がある場合 (悪性化のリスクあり)
●けいれん:一般集団より多い, 通常は焦点性で脳腫瘍または梗塞の存在を伴うことあり
●睡眠障害:多い
●頭痛(偏頭痛)も多い
 叢状神経線維腫に伴う疼痛も多い
●全身性骨減少, 骨粗鬆症も一般より多い
●脛骨および腓骨の異形成:まれだが特徴の1つである
 →先天性でほぼ常に片側性
●蝶形翼異形成:偶然または斜視または眼窩非対称で発見される→一般的には安定
●側弯:ジストロフィー型 (6-8歳ころ, 進行性)または非ジストロフィー型 (思春期側弯に似る)
●NF1小児は筋力低下をもつ
●高血圧が多い
●脳血管異常:内頸動脈, 中脳動脈, 前大脳動脈の狭窄または閉塞としてみられる
 →モヤモヤ病に似る小毛細血管拡張あり
●PS: 一般集団より多い
 CHD, 肥大型心筋症→NF1全遺伝子欠失に多い
 NF1成人は肺高血圧を生じ, 実質性肺疾患を伴うことが多い
 心内神経線維腫も生じうる
●神経線維腫:良性 Schwann 細胞腫瘍でどの動脈にも生じうる
 ほぼ全ての患者で生じ, 年齢とともに非常にゆっくり数が増えサイズが大きくなる
 約半数の患者が叢状神経線維腫をもつが, ほとんどの場合内部に生じるため診察では明らかではない→MRIが必要
 叢状神経線維腫は小児期や思春期に成長し, 成人では安定する
 →ほとんどは無症状であるが, 疼痛と巨大化を生じ, 隣接組織の過成長または糜爛を生じうる
 悪性末梢神経鞘腫瘍→患者の約10%に生じる (一般より若年で)
 視神経グリオーマ, 脳腫瘍→良性神経線維腫以外で最も多い
 白血病 (若年性慢性骨髄性白血病とMDS)が小児患者でまれにみられる
●遺伝子型-表現型相関
1) 全NF1 遺伝子欠失
 皮膚神経線維腫の多さと早期出現, より頻度の高いより重度の認知障害, 体細胞過形成, 大きな手足, 顔貌異常と連関する
2) エクソン17の 3-bp in-frame 欠失(c.2970-2972 delAAT) [NF Consortium nomenclature; exon 22 of NCBI nomenclature]
 NF1の典型的色素異常があるが皮膚または体表の叢状神経線維腫なしと連関
3) PSをもつNF1/Noonan 症候群または Watson 症候群表現型 (多発性カフェオーレ斑, PS, 知的障害) を含むNF1患者は, 短縮変異より非短縮変異をもつことが多い
 Watson 症候群や家族性脊椎神経線維腫症など NF1バリアントが一致した家系伝達でも, 表現型にアレル異質性がみられる
●頻度:最も多い常染色体優性疾患の1つ
 1/3000 人
 約半数が突然変異
 NF1 の変異率= ~1:10,000→ヒトの遺伝子で最も高い (理由は不明)
●アレリック疾患
1) 全 NF1 座と周囲のゲノム領域の重複→NF1表現型は生じない, 知的障害とけいれんを生じる
2) エクソン17の3 bp in-frame 欠失 (c.2970-2972 delAAT)→多発性カフェオーレ斑のみが症状かも
3) 家族性脊椎神経線維腫症→多発性脊椎神経線維腫があるが皮膚症状なあっても少ない
 散発例もあり
4) 多発性脊椎神経節腫 (神経線維腫ではない)と多発性皮下腫瘍 [Bacci et al 2010]
5) 視神経グリオーマ:他のNF1所見なし [Buske et al 1999]
6) 脳頭蓋皮膚脂肪腫症:1例 [Legius et al 1995]
7) LEOPARD 症候群:Noonan 症候群に似るが, 多発性黒子, 感音難聴, 肥大型心筋症の多さ, ECG変化が異なる
 大多数は PTPN11 病的バリアントが原因だば, 1例の報告あり [Wu et al 1996].
8) NF1+別の常染色体優性の合併例
 Noonan syndrome: NF1患者の12%でみられる (NF1-Noonan syndrome)
 hereditary breast cancer (BRCA1)
 multiple endocrine neoplasia type 2 (RET)
 20q11.23 欠失
 Jalili 症候群 (常染色体劣性錐体杆体ジストロフィー+エナメル質形成不全)
9) 分節性または領域性 NF
●鑑別診断
 カフェオーレ斑は100以上の遺伝性疾患または多発先天奇形症候群でみられる
1) Legius 症候群: AD, 多発性カフェオーレ斑, 腋窩色素斑, 大頭, (一部でNoonan 症候群に似た顔貌)
 SPRED1のヘテロ接合変異が原因
 患者は NF1診断基準に合致するかもしれないが, Lisch 結節, 神経線維腫, 中枢神経腫瘍はない
 幼児では鑑別不能かもしれない
2) Lynch 症候群の原因遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合をもつ体質性ミスマッチ修復障害
 皮膚表現型が非常に NF1に似ており, NF1診断基準に合致するかも
3) Piebald 形質 (OMIM) (色素欠損領域の過剰色素縁を伴う皮膚の色素または脱色素領域, 白色前頭部毛髪)
4) 神経線維腫症 2 (両側性前庭 schwannomas, 他の脳および末梢神経の schwannomas, 皮膚 schwannomas, 髄膜腫, 若年性後極嚢下白内障)
5) Schwannomatosis (OMIM) (脳, 脊椎または末梢神経の多発性 schwannomas, 通常NF2の前庭, 眼または皮膚症状なし)
6) 多発性カフェオーレ斑 (神経線維腫症の他の特徴のない常染色体優性形質) (OMIM)
 報告家系はSPRED1の検査なし→ Legius症候群が否定されていない
7) LEOPARD 症候群 (多発性黒子症, 両眼開離, 難聴, 先天性心疾患)
8) McCune-Albright 症候群 (不規則な辺縁をもつ大きなカフェオーレ斑, 多骨性線維性異形成)
9) Noonan 症候群 (低身長, 先天性心疾患, 翼状頸, 特異顔貌)
10) Infantile myofibrosis (OMIM, OMIM) (皮膚, 皮下組織, 骨格筋, 骨および内臓の多発性腫瘍)
11) Proteus 症候群 (いろんな組織の過誤腫性過成長, 結合織母斑, 表皮母斑, 過骨症)
12) 多発性眼窩神経線維腫, 有痛性末梢神経腫瘍, 特異顔貌, マルファン様体型 [Babovic-Vuksanovic et al 2012]
●Neurofibromin 1 は腫瘍抑制遺伝子である
 → Ras kinase 径路の negative regulator
●NFの10%未満が癌性となる
●映画 Elephant Man の Joseph Merrick は Proteus 症候群である

<小児慢性特定疾病 皮11 レックリングハウゼン(Recklinghausen)病(神経線維腫症Ⅰ型)>
概要・定義
カフェ・オ・レ斑と, 神経線維腫を主徴とし, そのほか骨, 眼, 神経などに多彩な症候を呈する母斑症であり, 常染色体優性の遺伝性疾患である。
患者数
36000~47000
病因の解明
NF1遺伝子の異常により, 神経線維腫などの臨床症状が発症する。家族性(常染色体優性遺伝)に発症している患者と, 両親に神経線維腫症I型がなく, 患者において突然変異が生じたことより発症したと考えられる孤発例の患者がみられる。
カフェ・オ・レ斑(思春期以前に径5mm以上, 思春期以後径15㎜以上, いずれも6個以上), と腋窩およびそけいの雀卵斑様色素斑のみの2項目ではレジウス(Legius) 症候群(NF-1 like syndrome)を否定できない。
主な症状
生下時からカフェ・オ・レ斑, 思春期頃から皮膚, 神経に多発する神経線維腫またはびまん性神経線維腫がみられる。神経線維腫は, 通常は指頭大程の柔らかい腫瘍であるが, 中には大きな局面が柔らかく隆起するびまん性神経線維腫や, 神経内の神経線維腫が蔓状に繋がる結節性神経線維腫が生じることもある。腫瘍の増大により, 隣接臓器への圧迫に伴う種々の症状がでたり, 腫瘍内大出血をきたしたりすることがある。患者(主に思春期以降)の数%程度に神経線維腫の悪性化(悪性末梢神経鞘腫瘍)が生じ, 予後が悪い。下腿骨の変形による骨折は歩行開始時期(1歳前後)に生じることがある。
診断の手引き
診断方法
以下のうち2項目以上をみたす。
1. カフェ・オ・レ斑(思春期以前に径5mm以上, 思春期以後径15㎜以上が, いずれも6個以上)
2. 腋窩およびそけいの雀卵斑様色素斑
3. 2個以上の神経線維腫またはびまん性神経線維腫
4. 骨病変(頭蓋骨・顔面骨の欠損, 四肢骨の変形, 骨折, 脊柱・胸郭の変形など)
5. 虹彩小結節(Lisch nodule), 左右どちらかに2個以上
6. 脳脊髄腫瘍(視神経膠腫, 毛様細胞性星細胞腫, 脊髄腫瘍など)
7. 家系内に同症
当該事業における対象基準
皮E
顔面を含めた多数の神経線維腫症若しくは大きなびまん性神経線維腫のいずれかが存在する場合又は顔面を含めた麻痺や痛み等の神経症状若しくは高度の骨病変のいずれかが認められる場合
主な合併症
小児期に一過性の若年性黄色肉芽腫, 眼合併症として虹彩小結節, 骨合併症として四肢骨の変形, 骨折, 脊椎・胸郭の変形, 頭蓋骨・顔面骨の欠損が生じることがある。
主な治療法
重症例では症状が多臓器に渡るため, 皮膚科, 小児科, 神経内科, 眼科, 耳鼻科, 整形外科, 脳神経外科, 形成外科など複数診療科の医師がチームを組んで, 患者ケアにあたる。個々の神経線維腫に対する外科的切除。カフェ・オ・レ斑に対するカバーマーク, レーザー治療。下腿骨骨折に対するイリザロフ法。骨変形に対する外科的治療。脳脊髄腫瘍の手術治療。

<指定難病34 神経線維腫症>
概要
 神経線維腫症Ⅰ型(NF1, レックリングハウゼン病)はカフェ・オ・レ斑と神経線維腫を主徴とし, そのほか骨, 眼, 神経系, (副腎, 消化管)などに多彩な症候を呈する母斑症であり, 常染色体性優性の遺伝性疾患である。
 神経線維腫症Ⅱ型(NF2, neurofibromatosis type2)は, 両側性に発生する聴神経鞘腫(前庭神経鞘腫) を主徴とし, その他の神経系腫瘍(脳および脊髄神経鞘腫, 髄膜腫, 脊髄上衣腫)や皮膚病変(皮下や皮内の神経鞘腫, 色素斑), 眼病変(若年性白内障)を呈する常染色体優性の遺伝性疾患である。
原因
 神経線維腫症Ⅰ型(NF1, レックリングハウゼン病)は, 原因遺伝子は 17 番染色体長腕(17q11.2)に位置し, その遺伝子産物は neurofibromin(ニューロフィブロミン)と 呼ばれ, Ras 蛋白の機能を制御して細胞増殖や細胞死を抑制することにより, 腫瘍の発生と増殖を抑制すると考えられている。NF1 遺伝子に変異を来たした神経線維腫症 1 型では, Ras の恒常的な活性化のため, Ras/MAPK 経路の活性化と PI3K/AKT 経路の活性化を生じ, 神経線維腫をはじめとし, 多種の病変を生じると推測されている。しかし, 詳しい機構については不明な点も多い。
 神経線維腫症Ⅱ型の責任遺伝子は第 22 染色体長腕 22q12 に存在し, この遺伝子が作り出す蛋白質は merlin(または schwannomin)と名付けられている。merlin は腫瘍抑制因子として働くと考えら れている。神経線維腫症 II 型では, merlin の遺伝子に異常が生じ, 正常な merlin ができないために発症する。同様に, 神経線維腫症 II 型以外の一般の神経鞘腫・髄膜腫・脊髄上衣腫などでも merlin の遺伝子に異常が見つかっている。
症状
①神経線維腫症Ⅰ型(NF1, レックリングハウゼン病)は, 以下の症状を特徴とする。
・カフェ ・オ・ レ斑-扁平で盛り上がりのない斑で あり, 色は淡 いミルクコーヒー色から濃い褐色に至るまで様々 で, 色素斑内に色の濃淡はみられない。形は長円形のものが多く, 丸みを 帯びたなめらかな輪郭を呈している。小児では径 0.5cm 以上, 成人では径 1.5cm 以上を基準とする。
・神経線維腫- 皮膚の神経線 維腫は思春期頃より全身に多発 する 。このほか末梢神経内の神経線維腫(nodular plexiform neurofibroma), びまん性の神経線維腫(diffuse plexiform neurofibroma)がみられることもある。悪性末梢神経鞘腫瘍は末梢神経から発生する肉腫で患者の 2〜4%に生じる。
・その他の症候:
 皮膚病変-雀卵斑様色素斑, 大型の褐色斑, 貧血母斑, 若年性黄色肉芽腫, 有毛性褐青色斑など。
 骨病変- 頭蓋骨 ・顔面骨の骨欠損, 四肢骨の変形・病的骨折, 脊柱・胸郭の変形など 。
 眼病変-虹彩小結節(Lisch nodule), 視神経膠腫など。
 脳脊髄腫瘍-視神経膠腫, 毛様細胞性星細胞腫, 脊髄腫瘍など。
 そのほか unidentified bright object (UBO), gastrointestinal stromal tumor (GIST), 褐色細胞腫, 悪性末梢神経鞘腫瘍, 学習障害・注意欠陥多動症などがみられる。
②神経線維腫症Ⅱ型(NF2, neurofibromatosis type2)は, 発症年齢は様々であるが, 10~20 歳代の発症が多い。両側聴神経鞘腫と多数の神経系腫瘍が生じるものである。最も多い症状は, 聴神経鞘腫による難聴・ふらつきで, 脊髄神経鞘腫による手足のしびれ・知覚低下・脱力もおこる。その他に, 頭痛, 痙攣, 半身 麻痺, 視力障害などを伴うこともある。
治療法
①神経線維腫症Ⅰ型(NF1, レックリングハウゼン病)
1)色素斑
 約半数の患者が色素斑を整容上の問題と捉えて悩んでいる。しかしながら, 現在のところ色素斑を完全に消失させうる確実な治療法はないため, 希望に応じて対症療法を行う。
2)神経線維腫
 治療を希望する患者に対して, 整容的な観点ないし 患者の精神的苦痛を改善させる ため , 外科的切除が第 1 選択となる。数が少なければ, 局所麻酔下に切除する。数が多ければ全身麻酔下に出来る限り切除する。小型のものはトレパン (trepan: 穴開け器)による切除, 電気焼灼術, 炭酸ガスレーザーによる切除も有効である 。びまん性神経線維腫は 内在する豊富な血管に対処しながら切除する 。悪性末梢神経鞘腫瘍は早期の根治的切除術を原則とする。
3)多臓器病変
 中枢神経病変, 骨病変, 褐色細胞腫, 消化管間質腫瘍など , 種々の多臓器の病変に対する専門的な治療を診療科横断的に行なう。
②神経線維腫症Ⅱ型(NF2, neurofibromatosis type 2)
 治療には手術による腫瘍の摘出と定位放射線治療が行われる。薬物療法, 遺伝子治療は未だ困難である。聴神経鞘腫については左右の腫瘍サイズと残存聴力に応じて種々の病状が想定され, 各病態に応じた治療方針が要求される。一般に , 腫瘍が小さい内に手術すれば術後 顔面神経麻痺 の可能性は低く, 聴力が温存できる 可能性もある。外科手術の他に, ガンマーナイフなどの定位放射線手術も小さな腫瘍には有効である。
予後
 神経線維腫Ⅰ型の生命の予後は比較的良く, 悪性末梢神経鞘腫瘍の合併率は数パーセント以下である。 神経線維腫症Ⅱ型(NF2, neurofibromatosis type 2)は, 腫瘍があっても何年も無症状で経過することもあるが, 特に若年者では腫瘍が成長して, 急速に難聴などの神経症状が進行することがある。両側聴神経鞘腫など頭蓋内腫瘍の成長を制御できない場合には生命の危険が高い。過去の調査では, 5 年・10 年・20 年 生存率は各々85%・67%・38%であった。

<診断基準>
○神経線維腫症Ⅰ型
1.主な症候
(1) カフェ・オ・レ斑
 扁平で盛り上がりのない斑であり, 色は淡いミルクコーヒー色から濃い褐色に至るまで様々で, 色素斑内に色の濃淡はみられない。形は長円形のものが多く, 丸みを帯びたなめらかな輪郭を呈している。
(2) 神経線維腫
 皮膚の神経線維腫は思春期頃より全身に多発する。このほか末梢神経内の神経線維腫(nodular plexiform neurofibroma), びまん性の神経線維腫(diffuse plexiform neurofibroma)がみられることもある。
2. その他の症候
 ① 皮膚病変− 雀卵斑様色素斑, 大型の褐色斑, 貧血母斑, 若年性黄色肉芽腫, 有毛性褐青色斑など。
 ② 骨病変−頭蓋骨・顔面骨の骨欠損, 四肢骨の変形・骨折, 脊柱・胸郭の変形など。
 ③ 眼病変− 虹彩小結節(Lisch nodule), 視神経膠腫など。
 ④ 脳脊髄腫瘍−神経膠腫, 脳神経ならびに脊髄神経の神経線維腫など。
 ⑤ Unidentified bright object (UBO)
 ⑥ Gastrointestinal stromal tumor (GIST)
 ⑦ 褐色細胞腫
 ⑧ 悪性末梢神経鞘腫瘍
 ⑨ 学習障害・注意欠陥多動症
3.診断のカテゴリー
 カフェ・オ・レ斑と神経線維腫がみられれば診断は確実である。小児例(pretumorous stage)ではカフェ・オ・レ斑が 6 個以上あれば本症が疑われ, 家族歴その他の症候を参考にして診断する。ただし両親ともに正常のことも多い。成人例ではカフェ・オ・レ斑が分かりにくいことも多いので, 神経線維腫を主体に診断する。
○神経線維腫症Ⅱ型
1.診断のカテゴリー
 MRI 又は CT で両側聴神経腫瘍(前庭神経鞘腫)が見つかれば神経線維腫症Ⅱ型と診断する。また, 親・ 子ども・兄弟姉妹のいずれかが神経線維腫症Ⅱ型のときには, 本人に
 ①片側性の聴神経腫瘍(前庭神経鞘 腫), 又は
 ②神経鞘腫・髄膜腫・神経膠腫・若年性白内障のうちいずれか 2 種類が存在すれば診断が確定する。
2.検査所見
 造影 MRI, 聴力検査, 眼科的検査が必要で, 特に造影 MRI と聴力検査は毎年 1~2 回定期的に行う必要がある。
 頭部造影 MRI では, 前庭神経鞘腫・三叉神経鞘腫を始めとする各脳神経鞘腫, 髄膜腫のほかに, 脳室内 腫瘍や眼窩内腫瘍もみられる。また, 脊髄造影 MRI では, 多発する脊髄神経鞘腫と髄内腫瘍(多くは上衣腫) がみられる。これらの腫瘍は, 成長せずに長期間同じ大きさでとどまることもあるが, 増大することもあり, 成長の予測は困難である。
 聴力検査としては, 純音聴力検査, 語音聴力明瞭度検査, 聴覚誘発聴性脳幹反応電位検査を行う。聴力レベル損失と前庭神経鞘腫の大きさは必ずしも相関せず, 聴力レベル損失が長期間不変のことや急に悪化することもある。眼科的には白内障検査と視力検査を行う。若年性白内障(posterior subcapsular lenticular cataract)は外国では 80%と高率に報告されている。

(コメント) 全神経線維腫の90%は, NF1変異(突然変異50%; NF1=GTPase 活性化蛋白に関連); NF1 は腫瘍抑制遺伝子?
(神経線維腫症の分類)
・NF1: von Recklinghausen 病
・NF2: 両側性聴神経腫 (中枢神経腫瘍, Losch 結節/視神経グリオーマなし)
・NF3:中枢性および末梢性神経線維腫症の混合
・NF4: 非典型的バリアント
・NF5: 分節型 (体の一部に限定)
・NF6: cafe-au-lait spot のみ
・NF7: 遅発型神経線維腫症 (20歳台またはそれ以後)
・NF8: 腸神経線維腫症に限定
・NF9: 神経線維腫症-Noonan 症候群
・神経線維腫症-褐色細胞腫-十二指腸カルチノイド症候群

(頻度) 1/2500-3000 出生; 1/200 精神遅滞; ほぼ 100% 浸透度; 50% は新生変異による; 父年齢亢進あり
(親起源による重症度) 大きな研究では証明されていない
(自然歴)
(1) 40%以上が出生時に、60%以上が2歳までにいくつかの症状をもつ
 最初にカフェオーレ斑、後に腋窩色素斑
 皮膚神経線維腫は思春期あたりで出現する
 Lesch 結節は早期小児期に出現しはじめ、成人では100%にみられる
(2) 叢状神経線維腫は30%で生じる
 18歳以上の約6%は悪性変化する
(3) 神経学的合併症は10%でみられる (てんかん, 水道狭窄, 脊髄神経線維腫), 側弯 5%, 偽関節症 2%, 腎動脈狭窄 2%

(責任遺伝子) *613113 Neurofibromin 1 (NF1) <17q11.2>
(1) Neurofibromatosis, type I (162200)
.0001 Neurofibromatosis, type I [NF1, ALU INS] (RCV000000360) (Wallace et al. 1991)
.0002 Neurofibromatosis, type I [NF1, 5-BP DEL] (RCV000000361) (Stark et al. 1991; Stark et al. 1992)
.0003 Neurofibromatosis, type I [NF1, LEU348PRO] (rs199474792) (RCV000000362...) (Cawthon et al. 1990)
.0004 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG365TER] (rs267606595) (RCV000000363) (Cawthon et al. 1990; Estivill et al. 1991; Valero et al. 1994)
.0005 Neurofibromatosis, type I [NF1, LYS1423GLU] (rs137854550) (gnomAD:rs137854550) (RCV000492352...) (Li et al. 1992)
.0006 Neurofibromatosis, type I [NF1, 1-BP INS, 5662C] (rs267606596) (RCV000000365) (Upadhyaya et al. 1992)
.0007 Neurofibromatosis, type I [NF1, 1-BP INS, FS1841TER] (rs267606597) (RCV000000366) (Upadhyaya et al. 1992)
.0008 Neurofibromatosis, type I [NF1, LEU2143MET] (rs137854551) (RCV000000367) (Upadhyaya et al. 1992)
.0009 Neurofibromatosis, type I [NF1, TYR2213ASN] (rs267606598) (gnomAD:rs267606598) (RCV000000368) (Upadhyaya et al. 1992)
.0012 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG1947TER] (rs137854552) (RCV000000371...) (Horiuchi et al. 1994; Heim et al. 1994; Lazaro et al. 1995; Park et al. 2000)
.0013 Neurofibromatosis, type I [NF1, IVS18DS, G-A, +1] (rs267606599) (gnomAD:rs267606599) (RCV000000373...) (Purandare et al. 1995)
.0014 Neurofibromatosis, type I [NF1, 2-BP DEL, 1541AG] (rs267606600) (RCV000000374...) (Robinson et al. 1996)
.0015 Neurofibromatosis, type I [NF1, MET1035ARG] (rs137854553) (RCV000000375) (Wu et al. 1996)
.0016 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG1391SER] (rs137854554) (RCV000000376) (Upadhyaya et al. 1997)
.0022 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG1276PRO] (rs137854556) (gnomAD:rs137854556) (RCV000000381) (Klose et al. 1998)
.0023 Neurofibromatosis, type I [NF1, TYR489CYS] (rs137854557) (gnomAD:rs137854557) (RCV000000382...) (Messiaen et al. 1999)
.0024 Neurofibromatosis, type I [NF1, LEU508PRO] (rs137854558) (RCV000000383) (Messiaen et al. 1999)
.0025 Neurofibromatosis, type I [NF1, IVS9DS, G-A, +1] (rs267606603) (RCV000000384) (Eisenbarth et al. 2000)
.0026 Neurofibromatosis, type I [NF1, GLN1341TER] (rs137854559) (RCV000000385) (Eisenbarth et al. 2000)
.0027 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG1362TER] (rs137854560) (gnomAD:rs137854560) (RCV000000372...) (Eisenbarth et al. 2000)
.0029 Neurofibromatosis, type I (Neurofibromatosis, familial spinal, inclued) [NF1, IVS31, A-G, -5] (rs267606604) (RCV000572936...) (Fahsold et al. 2000; Kaufmann et al. 2001)
.0030 Neurofibromatosis, type I [NF1, DEL] (RCV000000389) (Upadhyaya et al. 2003)
.0031 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG1241TER] (rs137854562) (RCV000129869...) (Fahsold et al. 2000)
.0032 Neurofibromatosis, type I [NF1, 1-BP INS, 5406T] (rs267606605) (RCV000492318...) (Upadhyaya et al. 2003)
.0037 Neurofibromatosis, type I [NF1, 1-BP DEL, 3775T] (rs1567852567) (RCV000000397) (Maris et al. 2002; Mosse et al. 2004)
.0038 Neurofibromatosis, type I (Neurofibromatosis, familial spinal, included) [NF1, LEU357PRO] (rs137854563) (RCV000000398...) (Fahsold et al. 2000; Messiaen et al. 2003)
.0040 Neurofibromatosis, type I [NF1, 1-BP DEL, 4071C] (RCV000000401) (Ferner et al. 2004)
.0041 Neurofibromatosis, type I [NF1, LEU1243PRO] (rs137854564) (RCV000680822...) (Ferner et al. 2004)
.0042 Neurofibromatosis, type I [NF1, GLU1904TER] (rs137854565) (RCV000000403) (Zatkova et al. 2004)
.0043 Neurofibromatosis, type I [NF1, LEU844ARG] (rs137854566) (gnomAD:rs137854566) (RCV000000404) (Bertola et al. 2005)
.0044 Neurofibromatosis, type I [NF1, IVS27DS, G-C, +1] (rs1555619056) (RCV000000405) (Thiel et al. 2009)
.0046 Neurofibromatosis, type I [NF1, ARG192TER] (rs397514641) (gnomAD:rs397514641) (RCV000492110...) (Henderson et al. 2007)
(2) Watson syndrome (193520)
.0010 Watson syndrome [NF1, 42-BP DUP] (RCV000000369) (Tassabehji et al. 1993)
.0011 Watson syndrome [NF1, 80KB DEL] (RCV000000370) (Upadhyaya et al. 1992)
(3) Neurofibromatosis, familial spinal (162210)
.0018 Neurofibromatosis, familial spinal [NF1, 1-BP INS, 8042A] (rs267606601) (RCV000000377) (Ars et al. 1998)
.0028 Neurofibromatosis, familial spinal [NF1, LEU2067PRO] (rs137854561) (RCV000000386) (Kaufmann et al. 2001)
.0039 Neurofibromatosis, familial spinal [NF1, IVS39DS, A-C, +3] (rs267606610) (RCV000000400) (Messiaen et al. 2003)
(4) Leukemic, juvenile myelomonocytic (607785)
.0019 Leukemic, juvenile myelomonocytic [NF1, TRP1538TER] (rs137854555) (RCV000660063...) (Side et al. 1998)
.0020 Leukemic, juvenile myelomonocytic [NF1, IVS34, G-A, +18] (RCV000000379) (Side et al. 1998)
.0021 Leukemic, juvenile myelomonocytic [NF1, IVS11, A-G, -8] (rs267606602) (RCV000190422...) (Side et al. 1998)
(5) Neurofibromatosis-Noonan syndrome (601321)
.0033 Neurofibromatosis-Noonan syndrome (Watson syndrome, included) [NF1, 3-BP DEL, 2970AAT] (rs267606606) (gnomAD:rs267606606) (RCV000000393...) (Carey et al. 1997; Upadhyaya et al. 2007)
.0034 Neurofibromatosis-Noonan syndrome [NF1, 3-BP DEL, 4312GAA] (rs267606607) (RCV000000394...) (Baralle et al. 2003)
.0035 Neurofibromatosis-Noonan syndrome [NF1, 2-BP INS, 4095TG] (rs267606608) (RCV000000395) (Baralle et al. 2003)
.0036 Neurofibromatosis-Noonan syndrome [NF1, 20075G-A, 20076C-A] (rs267606609) (RCV000000396) (Colapietro et al. 2003)
.0045 Neurofibromatosis-Noonan syndrome [NF1, LEU1390PHE] (rs199474789) (RCV000059194...) (Nystrom et al. 2009)

.0017 REMOVED FROM DATABASE

*NF1 (Neurofibromin 1)
 Genome size 374,244 bp; 2839 aa, 319372 Da
 Exons: 58, Coding exons: 58, Transcript length: 12,425 bps, Translation length: 2,839 residues
● ras signal transduction pathway の負の調節因子として機能するようだ
 mRNA は早期翻訳停止となる RNA editing (CGA>UGA->Arg1306Term)の対象である
 Ras の GTPase 活性を刺激する
 Ras GAPへより大きな親和性を示すが, 特異的活性は低い
 Ras 活性のレギュレーターかもしれない
●関係するpathway: RET signaling; Syndecan-2-mediated signaling events

(ノート)
●(#) は, 神経線維腫症 I 型 (NF1) は, 17q11.2 の neurofibromin 遺伝子 (NF1; 613113) の変異が原因なため

●I 型神経線維腫症は常染色体優性疾患で, カフェオーレ斑, 眼のLisch 結節, 皮膚の線維腫性腫瘍が特徴である
 患者は良性および悪性腫瘍発生への感受性増加をもつ
 NF1 は時々 '末梢性神経線維腫症' と呼ばれる
 全世界の NF1 頻度は 1/2,500 ~ 1/3,000 である (Shen et al., 1996 と Williams et al., 2009のレビュー)

● II 型神経線維腫症 (NF2; 101000) は遺伝的に別疾患で, 11q12 の merlin (NF2; 607379) をコードする遺伝子の変異が原因である
 →時々 '中枢性神経線維腫症' として知られ, 両側性聴神経腫と髄膜腫が特徴であるが, 皮膚病変または神経線維腫はほとんどない (Rouleau et al., 1993)

●mismatch repair 遺伝子 (例, MLH1; 120436 や MSH2; 609309) のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異をもつ患者の数例は, 早期発症悪性歯疾患と軽度の NF1 特徴 (特にカフェオーレ斑; mismatch repair cancer syndrome (276300) を参照) が特徴の表現型をもつ
 →脳腫瘍-ポリープ症候群1型または Turcot 症候群と呼ばれた
 これらの患者は典型的には NF1 遺伝子の生殖細胞変異はもたないが, Wang et al. (2003) の研究は, mismatch repair 遺伝子の2アレル変異は NF1 遺伝子の体細胞変異を生じる可能性を示唆した
 →おそらく, NF1 に類似する単独の症状を生じる

●Leguis 症候群 (611431)を参照すること
 → NF1 と類似する表現型をもつ遺伝性疾患である

臨床症状
●Sorensen et al. (1986) は, デンマークでBorberg (1951)により証明された全国コーホーと212例(とその家系)での自然歴についての非常に価値のある経過研究を行った
 経過情報は99%から得られた
 発端者76例全例が, 病院で認知され, 偶然証明された親戚より重症であった
 親戚は一般集団より生存率が低かった
 最悪の予後は女性発端であった

●Friedman et al. (1993) は, 世界中の16センターからの NF1 情報を集める中央データベースを記載した
 情報には, 腎動脈狭窄と大脳動脈狭窄が含まれる

●Dugoff and Sujansky (1996) は, NF1 女性105例での247妊娠の結果を報告した
 247妊娠は, 44妊娠が第1三半期自然流産となった
 帝王切開率36%は, 一般集団 (9.1-23.5%)より大きかった
 患者の7例では, 帝王切開は, 骨盤神経線維腫, 骨盤骨異常+/-後側弯, 褐色細胞腫, および脊髄神経線維腫を含む NF1 の母親での合併症のため必要であった
 Dugoff and Sujansky (1996) は, この研究の女性の80%は, 新しい神経線維腫の出現, 存在する神経線維腫の成長, または, その両方を経験したと報告した
 これらの女性の33%は, 分娩後神経線維腫サイズが減少した
 女性の18%は, 妊娠中, 神経線維腫の変化がないか, 新しい神経線維腫は出現しなかった

●Friedman and Birch (1997) は, National NF Foundation (NNFF) により維持されている国際データベースに基づく NF1 患者について臨床情報をまとめた
 →解析時 NF1 の 1,479 発端者と患者新生249例の情報を含む
 NF1の診断時年齢は患者親戚より発端者が8歳若かった
 NF1症状の多くは, 患者親戚より発端者でより多かった
 NF1 の大多数の症状の年齢特異的頻度は年齢とともに増加した
 専門家外来からの有用な例のバイアスにもかかわらず, 多くのショウジョウバエリースでのNF1症状の頻度は, 2つのより小さな集団的研究のものに類似していた
 Lisch 結節は, 発端者の57%, 患者親戚の69.9%にみられる

●McGaughran et al. (1999)は, NF1 304家系での523例を報告した
 6個以上のカフェオーレ斑が 383/442 ((86.7%)にみられた
  310/370 (83.8%) が腋窩色素斑; 151/357 (42.3%) が鼠径部色素斑; 157/249 (63%) が Lisch 結節をもっていた
 皮膚の神経線維腫症は 217/365 (59.4%) にみられた
 皮下組織腫瘍が 150/330 (45.5%) にみられた
 NF1 家族歴は 327/459 (71.2%)で陽性であった
 いろんな重症度の学習障害が 186/300 (62%), 中枢神経腫瘍が 49 (9.4%)にあり, 25例は視神経グリオーマであった
 側弯は 11.7%; 偽関節症は 1.9%; 転換が4.3%; 脊椎神経線維腫症が 2.1% であった

●大頭と低身長が, いくつかの NF1 の臨床研究で報告されている
●Clementi et al. (1999) は, 北東イタリアの集団ベース登録により得られた NF1 528例を調べた
 大頭は一定した多いNF1 の所見であった
 しかし, 著者らは, 低身長は以前の報告よりめだたず低い頻度であることを発見した
 身長には, 女児では7歳まで, 男児では12歳まで, NF1 と正常者間に明らかな差はなかった
 Clementi et al. (1999) は, 二次的成長障害の証明, 成長の予後, 治療効果の評価のため, NF1 の成長チャートを提示した

●Szudek et al. (2000) は, 北部米国 NF1 小児での成長チャートを提示した
 彼らは, 身長と頭囲測定は, シフトし単峰性であることを発見した
  小児の13%が平均の -2 SD 以下で, 頭囲は24%が +2SD以上であった

●Rasmussen et al. (2001) は, 1983-1997 のNational Center for Health Statistics により証明された米国死亡をまとめた Multiple-Cause Mortality Files を使って, NF1 の死亡についての情報を得た
 彼らは, 米国での 32,722,122 死亡中 3,770 例を証明した
 →頻度は 1/8,700 で, 推定罹患率の1/3~1/2であった
 NF1患者の平均および中央年齢は, 各々 54.4 と 59歳であった
 →一般集団では 70.1 歳と 74 歳であった
 proportionate mortality ratio (PMR) 解析の結果は, NF1患者は NF1 でない患者より34倍悪性結合織または他の軟部組織腫瘍をもちやすかった
 全体として, NF1 患者は予測より1.2倍悪性腫瘍をもっていたが, PMRは10~19歳で死亡した患者で 6.07, 20~29歳で死亡した患者で 4.93 であった
 同じように, 血管病は30歳以前に死亡したNF1で予測されたより多く記載されていた

●Szudek et al. (2003) は, 4つの大きなNF1 患者セット (約3,000例) で, 最も多いまたは有意なNF1 臨床症状のうち13で統計処理を行った
 結果は臨床症状の9つを3セットに分けられることを示唆した
(1) カフェオーレ斑, 間擦部色素斑および Lisch 結節
(2) 皮膚, 皮下および, 叢状神経線維腫
(3) 大頭, 視神経グリオーマ, 他の腫瘍
さらに, カフェオーレ斑, 間擦部色素斑および皮下神経線維腫の3方向の相互作用は, 最初の2群は独立していないことを示した
 カフェオーレ斑, 間擦部色素斑および Lisch 結節は, 全て胎芽神経堤由来のメラニン細胞起源の細胞由来である
 したがって, NF1 は神経堤病と考えられた
 視神経グリオーマ, 他の腫瘍および大頭間の共通糸は, グリア過形成かもしれない
 偽関節と他の腫瘍との連関があったが, これはより理解困難であった
 Szudek et al. (2003)は, これらの結果は NF1 患者がとの特徴を生じるかを予測するのには使えないが, 数例の患者が本疾患のある特徴を生じやすいことを示唆する

●Khosrotehrani et al. (2003) は, フランスの NF1 紹介センターで1年以上経過をみた378例でコーホート研究を行った
 特に皮膚科的な臨床症状が, 死亡と関連する潜在的因子として評価された
 死亡と独立して関連する因子は, 皮下神経線維腫の存在 (odds ratio, 10.8; 95% CI, 2.1-56.7; p < 0.001), 皮膚神経線維腫の欠損 (odds ratio, 5.3; 95% CI, 1.2-25.0; p = 0.03), および顔面非対称 (odds ratio, 11.4; 95% CI, 2.6-50.2; p < 0.01)であった
 高い死亡と関連する成人での皮膚神経線維腫の欠損は, NF1 のサブタイプである家族性脊椎神経線維腫症 (162210) に相当するかもしれない
 Khosrotehrani et al. (2003) は, ルーチン臨床診察で発見できる症状は, NF1患者での死亡と連関し, 臨床的経過観察は, 皮下神経線維腫, 皮膚神経線維腫欠損+/-顔面非対称の患者に焦点を合わせるべきだと結論した
 北米の NF1 患者703例のコーホートとの平行研究で, Khosrotehrani et al. (2005) は, 皮膚神経線維腫が死亡と連関するという観察を立証した

皮膚症状
●いろんな数の色素沈着性カフェオーレ斑が通常生後1年で生じるが, 出生時に存在するかもしれない
 → NF1 の最初の明瞭な特徴である
 これらの斑の量とサイズは疾患重症度と連鎖していない
 →悪性変性する傾向はない
 思春期以前は6個以上の直径0.5 mm のカフェオーレ斑, 思春期以後は直径1.5 cm 以上が診断的特徴である
 腋窩およびそけい色素斑 ('Crowe サイン') が通常3~5歳でみられる
 色素斑は眼瞼上,頸部周囲, 乳房の下にも生じうる (Ferner et al., 2007 と Williams et al., 2009 のレビュー)

●神経線維腫症は, 良性 Schwann 細胞腫瘍で, 出現と位置で分類される
 →巣状またはびまん性皮膚, 皮下, 結節またはびまん性間擦部, および脊椎である
 巣状皮膚神経線維腫は典型的には小児期後半または早期青春期に出現する
 →疼痛や神経障害を生じることはほとんどなく, 悪性腫瘍へ変態することはない
 皮膚病変は, 触診で気付かれ, 患部神経に沿って分布する圧痛またはヒリヒリ感があるかもしれない
 叢状神経線維腫は, 神経小束から生じ, 神経の長さに沿って成長する傾向があり, 多数の神経枝や神経叢を含む可能性があり, 有意な死亡を生じうる
 成長率は予測不能である
 軟部組織肥大がみられることが多い
 叢状神経線維腫のみが, 悪性末梢神経鞘腫瘍へ変態する潜在性をもつ (MPNST) (and Packer, 2002; Ferner et al., 2007, Williams et al., 2009 のレビュー)

●Waggoner et al. (2000) は, 三次医療センターでの後方視的レビューを行った
 NF1 の68/405 (16.8%) が, 叢状神経線維腫をもっていた
 叢状神経線維腫の約43%が体幹に, 42%が頭頸部に, 15%が四肢にあった
 叢状神経線維腫の約44%が5歳までに検出された
 症状は, 腫瘍サイズの増大, 機能喪失 (通常虚弱), または疼痛と最も関係していた
 2例のみ (3%) が, 存在する叢状神経線維腫に, 悪性末梢神経鞘腫瘍を生じた
 特異的 NF1 症状が, 叢状神経線維腫と連関してはいなかった

● Nguyen et al. (2013)は, NF1患者で術後叢状神経線維腫症の進行に対する成長率と予後因子を解析するため, 56例叢状神経線維腫をもつ52例 (平均25歳, 3-64歳) を調べ, MRI で術後腫瘍容積変化/年をみた
 最初の中央値腫瘍容積は 40.3 mLであった
 手術適応は, 美容21例, 疼痛20歳および機能障害16例であった
 全例の16%が急性外科合併症を, 13%が遅発合併症を経験した
 残存腫瘍をもつ18例 (19%; 小児6例, 成人2例) は腫瘍進行のため手術を繰り返した
 中央値腫瘍進行は0.6%/年で基準線から2.9%であった
 21歳以下の患者は最も高い進行率をもっていた (p < 0.01)
 全ての年齢で平均成長率は -0.463 平均%減少した (p = 0.03)
 年齢での連続可変数では, 年齢, 腫瘍部位および深度が腫瘍進行と連関する唯一の因子であった
 13例 (小児5例, 成人8例) での14の叢状神経線維腫症 (結節性10, びまん性4)は, 視覚的に完全に切除され, 観察期間 (平均2.9年, 1.1-5.8年)の間には再発しなかった
  Nguyen et al. (2013) は, 年齢, 腫瘍型および深度が術後の叢状神経線維腫症の進行を推定するのに役立ち, 患者は小さな完全に除去できる叢状神経線維腫症の選択的手術が有益であると結論した

眼科症状
●Williams et al. (2009) は, Lisch 結節, 視力を障害しないメラニン細胞性虹彩過誤腫は NF1 診断に決定的である

●Perry and Font (1982) は, 電顕で Lisch 結節内の紡錘型細胞がメラニン細胞起源であり, メラニン細胞性過誤腫であることを証明した
 したがって, Lisch 結節は真性腫瘍であり, 単なる高色素性斑ではない

●Zehavi et al. (1986) は, 30例の73%で Lisch 結節を発見した
 →Lisch 結節は直接皮膚症状の重症度と相関していると結論した
 Lisch 結節は, スリット検査で虹彩表面から突出するスムースで境界明瞭なジェラチン様腫瘤としてみえた

●Ragge et al. (1993) は, Lisch 結節の総合的考案を行い, 異なる色の虹彩写真を示した
 彼らは, 虹彩結節は, Lisch (1937)の論文の10年以前に数人から報告されていると指摘した
 特に, Sakurai (1935) は, von Recklinghausen 神経線維腫症に伴う特徴的虹彩結節に関連する美しい図入りの論文を出版した
 彼らは, 病変は, 彼女の名誉のため, Sakurai-Lisch 結節と再命名することを示唆した

●神経腫は, 虹彩で生じる可能性があり, 緑内障がまれに生じる (Grant and Walton, 1968)
●Westerhof et al. (1983)は, 神経線維症患者の24%で両眼開離を発見した

●Yasunari et al. (2000) は, 通常の検眼鏡検査と共焦点スキャニング・レーザーによる非侵襲性赤外線単色光線検眼鏡検査により, NF1 患者の連続17例33眼を調べた
 年齢を一致させた対照39例の76眼が同じように共焦点 SLO で調べられた
 21の digital fluorescein および indocyanine-green アンギオグラフィーが成人患者11例で得られ, 77のアンギオグラフィーが年齢一致した対照から得られた
 共焦点 SLOによる赤外線単色光検査は, NF1患者33眼の全てで, 多発性の高輝度斑領域を, 全後極およびその周囲に示した
 成人患者でみられた高輝度斑領域は, indocyanine-greenアンギオグラフィーでの低蛍光領域に相当した
 しかし, 通常の検眼鏡検査または蛍光アンギオグラフィーでは相当領域にどの患者でも異常なみられなかった
 対照患者とそのアンギオグラフィーは, 脈絡膜異常を示さなかった
 虹彩結節は患者14例 (82%) の25眼 (76%) でみられた
 眼瞼神経線維腫症が5例 (29%)でみられた
 脈絡膜異常が調べた NF1 患者の100%で検出されたので, Yasunari et al. (2000) は, この異常は NF1 の診断基準に含められると示唆した

●Otsuka et al. (2001) は, NF1 のいろんな年齢の患者70例で連続的眼科検査を行った
 →Lisch 結節は全年齢の80%で発見された
  10歳未満では2/3でみられた
  10歳以上の45例中2例のみが Lisch 結節をもっていなかった
 Lisch 結節は, 散発例より家族例でより多かった
 →この研究では家系例での初診年齢が若かったので有意と考えられる
 皮膚神経線維腫は, 10個の Lisch 結節をもつ患者では平均 15.1 +/- 3.6 歳で生じた
  10個未満の患者では 21.8 +/- 3.9 歳で生じた
  前者の年齢は後者より有意に若かった

●Lee et al. (2004) は, 成人眼窩側頭 NFの眼窩周囲変形, 以前に記載されていない臨床症状, 外科的治療の推奨ガイドライン, 外科的合併症を分類した
 彼らは, 眼窩周囲変形の新しい分類を提唱した
(1) 眉毛下垂; (2) 眼瞼下垂を伴う上眼瞼浸潤; (3) 下眼瞼浸潤; (4) 外方眼角 disinsertion; (5) 結膜および涙腺浸潤
 眼窩側頭 NFをもつ16歳以上の33例中, 2例 (6%) が両側性病変をもっていたが, 31例 (94%) は片側性であった
 以前に記載されていない所見には, 重度の眉毛浸潤, 涙腺病変および機能的鼻涙管閉塞があった

視神経路グリオーマ
●視神経路グリオーマ (OPGs) は典型的には, 低悪性度の網様細胞性星状細胞腫である
 →視神経, 交叉または視神経路のいくつかの組合せをもち, NF1 小児の約15%で生じる
 OPGs は NF1 での最も多い頭蓋内悪性疾患である
 大多数は良性経過をたどるが, 数例は思春期早発症を生じる (Ferner et al., 2007 と Williams et al., 2009のレビュー)

●NF1 219例の時系列研究は, 臨床的思春期早発症が小児7例で生じたと報告した
 →全例が視神経交叉腫瘍をもっていた (Listernick et al., 1994, 1995)

●Parazzini et al. (1995) は, I 型神経線維腫症患者4例で視神経路病変の自然回復を記載した
 彼らは, 進行の証拠のない視神経グリオーマの診断に対して注意を促した

●Parsa et al. (2001) は, 大きく臨床的に症状をもつ視神経グリオーマは, 自然退行を生じうることを発見した
 退縮は, 13例 (5例はNF1, 8例は NF1 なし)
 全ての退縮は, シリーズでの神経画像で記載された
 退縮は, 腫瘍サイズの全体的退縮またはMRIのシグナルの変異としてみられた
 いろんな程度の視力回復が退縮に伴ってみられた
 著者らは, 視神経グリオーマの自然退縮の可能性は, これらの腫瘍をもつ患者の治療計画で考慮すべきと結論した

●Balcer et al. (2001) は, I 型神経線維腫症と視神経路グリオーマの小児科患者連続43例の神経眼科的カルテと脳/眼窩MRIを調べた
 視神経路と他の交叉後構造の病変は, 視力喪失の有意に高い確率を伴っていた
 視力喪失は患者の47%でみられ, 中央年齢は4歳であった
 しかし, 患者の7%は思春期に最初の視力喪失を生じた
 著者らは, 早期小児期を越えての密な経過観察を推奨した (特に交叉後腫瘍をもつ小児で)

●Singhal et al. (2002) は, 北西部英国の患者52例で, 散発性および NF1関連視神経グリオーマの自然歴を比較した
 受診時年齢は類似していたが, NF1関連患者は視力障害がより少ないように思われた
 NF1関連視神経グリオーマは, より侵襲性がなかったが, 5年および10年死亡率にはほとんど差はなかった
 NF1関連視神経グリオーマ症例は, 2番目の原発性中枢神経腫瘍のリスクももっていた
  5例中枢神経系2例では, 放射線治療後に生じ, 病因的関連を示唆した

●Thiagalingam et al. (2004) は, NF1 患者54例で, 視神経路グリオーマの自然歴をレビューした
 診断時平均年齢は5.2歳で, 32例が診断時兆候または症状をもっていた
 17例は6歳以後に診断された
 22例は診断1年以内に主要進行があり, 6例は1年以後に進行があった
 大多数の患者の状態は, 保存的に管理された (68.5%)
 経過観察では, 17例 (31.5%) が悪いほうの眼に重度の視力障害をもち, 16.7%は両側性の中等度~重度の視力障害をもった
 以前の報告 (例, Balcer et al., 2001)と異なり, これらの結果は NF1 患者の視神経路グリオーマは年長でみられることが多く, 診断後に進行する可能性があった
 重篤な視力後遺症の潜在性のため, 著者らは長期にわたる定期的な眼科的モニタリングの必要性を強調した

●Liu et al. (2004) は, 前膝状体視神経路と視神経放射を含む視神経路グリオーマをもつNF1章に7例の臨床およびX線学的特徴を記載した
 患者の2例は, 側頭葉または頭頂葉の白質に拡大腫瘤病変をもっていた
 →組織学的に網様細胞性星状細胞腫と証明された
 他の5例は, 視神経放射のX線学的病変をもっていたが, 生検は行われなかった
 3例で, 視力は 20/200 または片眼で悪かった
 Liu et al. (2004) は, NF1 での視神経路グリオーマは, ほとんど視神経放射を含まないが, 視神経路病変は NF1患者でのより侵襲性のある視神経路グリオーマのシグナルかもしれないと結論した

悪性末梢性神経鞘腫瘍
●NF1 に連関する最も臨床的に侵襲性の強い癌の1つは, 悪性末梢性神経鞘腫瘍 (MPNST) である
 全生涯で患者の3~15%に生じると予測されている (Knight et al., 1973).

●King et al. (2000)は, NF1患者でのこれらの腫瘍の頻度と相対危険率を決定するため, Vincent M. Riccardi により1977年から1996年まで診察された 1,475例のコーホート患者をレビューした
 MPNST は, 34例 (2%)で証明された
 MPNSTの相対危険率は, 113と増加していた
 病変は18例 (53%) で四肢に生じ, 四肢病変の患者は, 四肢でない MPNSTs患者より長期生存した
 腫瘍に伴う疼痛は, MPNST 発達の最も強い疑いであった

●Leroy et al. (2001) は, NF1 395例でのコーホートで, 後方視的研究を行った
 17例 (4.3%) が腫瘍を生じ, 平均診断時年齢は32歳であった (SD = 14 歳)
 12例が高悪性度腫瘍をもっていた
 1例を除く全腫瘍が, 事前の結節性または叢状神経線維腫を生じた
 疼痛と拡大腫瘤が最初の優位なサインであった
 良性腫瘍に有為なp53 染色または p53 変異をもつものはなかった
 12悪性腫瘍中6は, p53 の有意な過剰発現をもっていた
 6中4は, p53 ミスセンス変異をもっていた
 中央生存は全体で18か月, 末梢位置で53か月, 軸位置で21か月であった
 Leroy et al. (2001) は, 有痛性で拡大する結節性または叢状神経線維腫の調査と深部生検は, NF1 患者で考慮すべきで, p53変異の後半での出現と過剰発現が悪性変態への予測マーカーとしての利用を除外すると結論した

●Evans et al. (2002) は, 障害のリスクを得るため MPNST をもつ NF1 患者を確認した
 彼らは MPNST を生じた NF1 21例を発見した
  年間発生 1.3/1,000 相当し, 生涯危険率は8-13%であった
 散発性 MPNST は37例あった
 NF1 患者でのMPNST診断の中央年齢は26歳であった (散発性 MONST 患者では62例)
  Kaplan-Meier 解析では, 診断後5年生存はMPNSTを伴う NF1では21%で, 散発例では42%であった
 1例の NF1 患者は, 以前にあった視神経グリオーマの放射線照射領域に2つの別々のMPNSTsを生じた

●McCaughan et al. (2007) は10年間のスコットランドのカルテを調べMPNST の診断をもつ NF1 患者14例を証明した
 彼らはMPNST発生の生涯リスクを5.9~10.3%と計算した
 腫瘍の平均診断年齢は42.1歳であった
 MPNST診断後の5年生存率は NF1 のない患者と比べるとNF1患者で有意に低かった (0% 対 54%, p > 0.01)

他の悪性疾患への感受性
●Crowe et al. (1956) は, 神経線維腫症168例で6つの二次性悪性病変を発見した
●D'Agostino et al. (1963) は, 神経線維腫症378例で21例の二次性新生物を発見した

●Knight et al. (1973) は, 単一神経線維腫をもつ69例と多発性神経線維腫をもつ45例をレビューした
 5例が全部で11の二次性悪性病変をもっていた
 →神経肉腫3例, 扁平上皮癌3例および神経線維肉腫1例など
●いくつかの早期の研究は, 神経線維腫症に伴うものとして主に肉腫を報告していた

●Clark and Hutter (1982) は, まれな疾患であるCMLと神経線維症の明らかな連関を報告した
 彼らは, ほかのタイプの非リンパ性白血病の頻度が増していると示唆したが, Riccardi (1982) は, これらはカフェオーレ斑のみをもつ家系であると疑問を述べた

●Kalff ら(1982) は, 高血圧を伴う神経線維腫症の18例で, 10例で褐色細胞腫を発見した
 診断時年齢は15歳から62歳であった
 神経線維腫症の臨床的特徴は, 褐色細胞腫の存在を予測しなかった
 若年患者が, 褐色細胞腫以外の高血圧の原因をもつ傾向があった
 高血圧のいくつかの原因が共存するかもしれない
 褐色細胞腫は, エピネフリンとノルエピネフリンを分泌し, 副腎またはその隣に存在した
 高血圧の調節は, 外科的に切除された褐色細胞腫のない患者で, よりうまくいかなかった
 褐色細胞腫のない患者1例は, 大動脈縮窄をもち, 1例は腎動脈狭窄をもっていた
  この患者は Turner 表現型をもつと記載された
 少なくとも2例の褐色細胞腫をもつ患者が, 腎動脈狭窄をもっていた
 3例は小腸+/-胃神経線維腫症をもっていた
 褐色細胞腫をもつ1例は, 転移をもつ副腎腫ももち, 別の1例は, 上部胃腸管起源と思われた未分化平滑筋肉腫の播種性転移をもっていた

●Voutsinas and Wynne-Davies (1983) は, NF での悪性変化のリスクは誇張されており, 真の値は2.0% (または21歳以上で4.2%)であると示唆した

●Crawford (1986) は, 12歳以下の116例の研究を報告し, 文献をレビューした
 通常てない提示は, 脛骨の先天性偽関節症ももつ女児1例での, 尿道からの平滑筋肉腫であった
 Crawford (1986)は, 神経線維症に伴う平滑筋肉腫の大多数は泌尿生殖器を含むと述べた

●Sayed ら(1987) は, 母から神経線維腫症が遺伝した兄弟3例で悪性シュワン細胞腫を記載した
 兄弟の2例は Herrmann (1950)により報告されていた

●Griffiths ら(1987)は, カルチノイド腫瘍をもつ神経線維腫症9例を調べた
 全てのカルチノイド腫瘍は, 十二指腸にあり, 組織学的に独特で, 広範なソマトスタチン免疫反応をもっていた
 さらに, 十二指腸はカルチノイド腫瘍と神経線維腫症の報告された20例中18例げ, 原発部位であった
 褐色細胞腫も神経線維腫症と十二指腸カルチノイド腫瘍をもつ27例中6例に存在した
 褐色細胞腫が生じうる von Hippel-Lindau 症候群 (193300)の症例で, Griffiths ら(1987) はカルチノイド腫瘍を発見しなかったが, 褐色細胞腫を伴う島部細胞腫瘍を発見した
●Swinburn ら(1988) は, 神経線維腫症と十二指腸カルチノイド腫瘍をもつ2例を報告した
 この連関をもつ患者数は全部で18となった
 彼らの2例と他の5例が, ソマトスタチノーマが陽性と証明された
 脳砂の組織学的所見は, 十二指腸ソマトスタチノーマの心d軟で重要である
 1例は副甲状腺選手ももっており, 剖検で発見された

●I 型神経線維腫症は末梢性神経線維腫症と呼ばれてきたが, 中枢神経腫瘍を伴っている
 →視神経路星状細胞腫, 上衣腫, 髄膜腫およびいくつかの神経外胚葉腫瘍がある
 I 型神経線維腫症での最も多い神経画像異常は, 基底核, 視床, 脳幹, 小脳または 'unidentified bright object' (UBO)と呼ばれる皮質下白質での高輝度病変である
 これらの UBOs は, 空胞変化部位を表すと考えられている
●Molloy et al. (1995) は, 脳幹腫瘍をもつ NF1 患者17例を調べた
 →MRI で T2シグナル増強ももっていた
 17例中15例は脳幹機能障害を示唆する神経学的サインと症状をもち, 35%はX線学的腫瘍進行の証拠をもっていた
 部分的切除を行った2例では, 病理は線維性または未分化星状細胞腫を証明した
 17例中15例は52か月の経過観察で生存していたので, これらは典型的な橋腫瘍より侵襲性が少ないことを示唆した
 →神経線維腫症患者の脳幹のどこかでみられる UBOs とは区別すべきである

●Hunerbein et al. (1996) は, NF1 の56歳男性を記載した
 6か月の反復性季肋部痛をもち, 十二指腸の多巣性悪性シュワン細胞腫が胆管閉塞を生じているのが発見された

●Sakaguchi ら(1996) は, NF1 と進行性呼吸不全をんもつ発作性高血圧をもつ48歳男性を記載した
 臨床検査は, 前縦隔と腎周囲に石灰化した腫瘍を明らかにした
 剖検での組織検査は, 褐色細胞腫と2つの部位の悪性末梢神経鞘腫瘍からなる, 合成腫瘍を明らかにした
  左副腎と下大静脈周囲で, おそらく右副腎に相当する
 さらに, 胃腸管は, 神経分化を示す間葉腫瘍を含んでいた

●Coffin et al. (2004) は, NF1 の小児と若年成人は一般集団より非神経原性肉腫をもつリスクと, 悪性末梢神経鞘腫瘍のリスクが高いことを示す情報をレビューした
 非神経原性肉腫が早期小児期で生じると, その後悪性末梢神経鞘腫瘍が二番目の悪性腫瘍として生じうる
 →特にアルキル化化学療法と放射線療法後に
 Coffin et al. (2004) は, 4例を提示した
 1例で胎児性横紋筋肉腫が2歳時診断され, 外科, 放射線および化学療法で治療された
 悪性末梢神経鞘腫瘍は13歳時に検出された
 2番目の患者は動揺に2歳時胎児性横紋筋肉腫が診断され, 7歳時にT細胞リンパ芽球性リンパ腫で同じ治療を受けた

●Oguzkan et al. (2006) は, 平滑筋肉腫を伴うNF1の2例を記載した
 第1例は, NF1 と Noonan 症候群のオーバーラップする表現型をもつ乳児1例であった
 →膀胱の平滑筋肉腫があった
 第2例の乳児は, NF1の特徴をもち, 膀胱平滑筋肉腫を伴っていた
 7つの遺伝子内マーカーと1つの遺伝子外多型マーカーを使っての LOH解析は, 膀胱平滑筋肉腫を伴う NF1-Noonan 症候群で NF1遺伝子の欠失を検出した

●Bausch et al. (2006) は, 褐色細胞腫登録での褐色細胞腫565例中15例 (3%) が NF1 変異をもっていたと報告した
 NF1 での褐色細胞腫研究に特に貢献した別の10例で, 彼らは92%が生殖細胞 NF1 変異をもつことを発見した
 NF1の2例が, 褐色細胞腫を伴う他の症候群患者と比較された
 →RET遺伝子変異による多発性内分泌腺腫2型の31例, SDHD 遺伝子変異による paragangliomas-1 (168000)の21例, SDHB 遺伝子変異による paragangliomas-4 (115310) の33例, VHL 遺伝子変異による von Hippel-Lindau 病の75例, 褐色細胞腫散発例380例
 NF1 に関係する褐色細胞腫患者の特徴は, 散発性褐色細胞腫の患者に類似していた
 NF1群と他の群に有意な差があった
 →診断時年齢 (von Hippel-Lindau 病と paragangliomas-1), 多巣性腫瘍の程度 (MEN2, von Hippel-Lindau 病と paragangliomas-1), 副腎外腫瘍 (MEN2, von Hippel-Lindau 病, paragangliomas-1, と paragangliomas-4)
 NF1 患者は比較的高い悪性疾患頻度があった (12%) (有意ではない)
 → SDHB の生殖細胞変異をもつ paragangliomas-4 患者(24%) に次ぐ
 いっしょにすると, 多センター, 多国籍登録での褐色細胞腫の全症状のある患者の33%が NF1 を含む5つの遺伝子の1つの生殖細胞変異をもっていた

血管症状
●'血管性神経線維腫症' による腎動脈狭窄は, NF1 巻じゃでの比較的多い高血圧の原因である
●Reubi (1945) が, 最初に血管性 NF1 を記載した
●Rosenquist et al. (1970)は心病変を記載しレビューした
 →腹部大動脈と腎動脈, 頸動脈および他の動脈病変もレビューした

●Salyer and Salyer (1974) は, Johns Hopkins 病院での神経線維腫症剖検18例中7例で特異な動脈病変を発見した
 彼らは, 動脈病変の機序は, いろんな外観をもつ病変となる, 線維症のような二次性変性変化を伴う動脈内のSchwann 細胞の増殖であると提唱した

●Stanley and Fry (1981) は, 腎血管性高血圧で手術した, 22か月から17歳の小児40例中 (女児16例と男児24例), 10例が神経線維腫症をもつことを発見した
 うち3例は腹部大動脈奇形をもっていた
 腹部大動脈縮窄は他の小児5例を障害していた
 高血圧の治癒は, 34例 (85%) で得られ, 5例で改善し, 1例は治療失敗と分類された
●神経線維腫症での腎血管性高血圧の孤発例はAllan and Davies (1970), Finley and Dabbs (1988), その他により報告された

●Brunner et al. (1974) は, 50歳男性で, 血管性神経線維腫症による慢性腸間膜動脈瘤不全を記載した
 慢性吸収不全と慢性小腸麻痺の30年の既往歴があった
 彼は, 全身性疾患兆候またはカフェオーレ斑をもっていなかった
 口囲と口唇色素沈着は, 長期の吸収不全症候群が原因であった

●Zochodne (1984) は, 腎血管性高血圧を合併した上腸間膜動脈瘤をもつ16歳女性を報告した
 腹腔動脈から下腸間膜動脈の腹部大動脈縮窄を伴っていた
 縮窄は, 腎, 腹腔および上腸間膜動脈狭窄を伴っていた
 患者は, 神経線維腫症の典型的皮膚症状をもち, 脛骨骨折癒着不能のため右膝以下の切断をもっていた
 母と同胞2例が患者であった
●神経線維腫症血管症または血管性神経線維腫症をもつ非常に似た患者がy Lehrnbecher et al. (1994)により報告された
 4歳男児が, 先天性右脛骨偽関節 (このよく知られた NF1の合併症の血管起源を示唆する), 多発性カフェオーレ斑, 低身長, および軽度の全身性高血圧をもっていた
 母と祖母が NF1 であった
 血管症のその後の合併症は, 高血圧, 三角筋の動脈瘤の細菌感染, 大腸分節の梗塞, 多発性動脈瘤の突然の出現, 静脈血栓であった
 腸検体の組織検査は, 血管性 NF1 の臨床診断を確定した
the proliferating cells seemed to have originated from myoblasts or myofibroblasts, and not from Schwann cells.

●Craddock et al. (1988) は, 近位腎動脈狭窄と狭窄後大動脈瘤変性による腎血管性高血圧をもつ24歳白人女性で, 神経線維腫症を報告した
 38歳の彼女の姉は, 同じ症状であったが, 神経線維腫症の臨床的証拠がなかった

●Uren ら(1988) は, 神経線維腫症の患者1例で先天性左心房壁動脈瘤を発見した
 連関は偶然かもしれない
●Fitzpatrick and Emanuel (1988) は, 典型的常染色体優性神経線維腫症と肥大型心筋症の連関を, 男女同胞2例で観察した

●Kousseff and Gilbert-Barness (1989) は, 彼らが血管性神経線維腫症と呼んだ疾患をもつ2例を報告した
 乳児期に, NF1 に類似しる血管変化をもつ本態性壊疽を生じた
 別の105例のレビューは, NF1 と腎性高血圧を伴う高度の血管変化をもつ27か月の男児を発見した
 彼らは, 線維性筋異形成との関係の可能性を論じた
●Stanley (1975) は, 線維性筋異形成の小児25例中5例が, NF1 をもつことを発見した

●Nopajaroonsri and Lurie (1996) は, 静脈瘤, 動脈異形成およびほぼ致死的出血を, 家族性神経線維腫症 (家族歴は記載ない) をもつといわれた62歳患者で記載した
 患者は, 頸動脈異形成を伴う内頸静脈瘤をもっていた
 神経線維腫組織が, 静脈瘤と小静脈壁にみられた
 静脈瘤の除去中と術後に, 患者は, 大量の出血を生じ, 頸部血腫の再検査と表かが必要となった
 手術時, 出血は血管の高度の脆弱性のため調節困難であった
 腫瘍による血管侵襲にもかかわらず, 10年後の経過観察で, 患者に悪性疾患や悪性変態の証拠はなかった

●Hamilton and Friedman (2000)は, neurofibromin は, 血管内皮と平滑筋細胞で発現されるので, NF1 血管症は, これらの細胞での neurofibromin 機能異常の結果かもしれないと示唆した

●Riccardi (2000) は, 動脈硬化の機序で重要にみえる内皮障害とその修復は, NF1 血管症でも役割をもつという考えを支持した
 彼は, エピソード性または持続性高血圧が記載されている NF1 小児での積極的抗高血圧療法のレジメを推奨した
 目的は, 血管内外傷の減少である
  NF1 患者では, 血管内外傷は, 直接血管病への進化に関係しているという推測による

●Lin et al. (2000) は, 1991-1998年に集められた National Neurofibromatosis Foundation International Databaseに記録された 2,322例で NF1症例と心血管奇形をレビューした
 心血管奇形は NF1 54 例 (2.3%) で報告されていた
  4例は Watson 症候群 (193520) または NF1-Noonan 症候群 (NFNS; 601321)であった
 54例中, 25は PS, 5例は CAであった
 予測より心血管奇形は効率であった
 著者らは, NF1 の全例で, NF関連検査の一部として, 注意深い聴診と血圧測定を行うように推奨した

●Hamilton et al. (2001) は, 突然死したそれまで健康だった33歳NF1男性を報告した
 剖検は, 多発性心異常を明らかにした
  NF1 でみられる血管病理に特徴的な, 心筋内血管症の証拠があった
 他の心所見には, 非特異的心筋変換, 心身線維症, およびフロッピーな僧帽弁があった
 著者らは, 適当な管理を提供するための, NF1 患者での血管病変認知の重要性を強調した

●Friedman et al. (2002) は, NF1 での心血管病をレビューした
 NF1 Cardiovascular Task Force は, NF1 の全患者, 特に Watson または NF1-Noonan 表現型をもつ患者は, 長身と血圧測定による注意深い心検査が必要だと示唆した

●Tomsick et al. (1976) は, NF1 で頭蓋内動脈閉塞性疾患を報告した
●Erickson et al. (1980) は, 神経線維症と側副血行路のもやもやパターンとなる頭蓋内動脈閉塞性疾患をもつ姉妹2例を記載した
 同胞8例中ほかの4例とその前の2世代の家族 (母を含む)は, 神経線維症をもっていた
●Yamauchi et al. (2000) は, NF1ともやもや病をもつ50例以上が記載されていると述べた
 → Woody et al. (1992) と Barrall and Summers (1996)の報告例を含む

●Benatar (1994) は, 3つの頭蓋内紡錘型動脈瘤を伴う神経線維腫症の27歳男性を記載した
 彼は, NF1 患者で大きな頭蓋内紡錘型動脈瘤の過去の3例を引用した
 彼は, 本疾患での腎および胃腸管血管病変より相当少ないと考えた

●Schievink et al. (2005) は, 他の理由で入院した NF1 39例で頭蓋内動脈瘤を検出した
 脳 MRI を受けた22例の患者に限定すると, 原発性または転移性脳腫瘍患者526例での0%に比べると有意に高い検出率9%であった
 この所見は, NF1 巻じゃは NF1 の血管症状と同じように, 頭蓋内動脈瘤を生じるリスクの増加があることを示唆した

中枢神経異常
●Adornato and Berg (1977) は, 神経線維腫症と視床下部腫瘍をもつ乳児2例で間脳症候群を観察した

●Horwich ら(1983) は, 水道狭窄が神経線維腫症で生じる証拠を提示した

●Senveli et al. (1989) は, 外科的介入を要した水道狭窄と水頭症をもつNF1の6例を報告した
 年齢は14~24歳であった
 類似した22例が文献で発見された

●Winter (1991) は, 脊椎安定性を破壊するに十分な, 骨びらんを生じる神経線維腫での硬膜拡張を記載した
●Eichhorn et al. (1995) は, 背部痛と下腿痛をもつ NF1 の20歳女性で硬膜拡張症を記載した
 悪化する背部痛のため調べると, L2 体部を貫通する硬膜拡張を伴う, L1-L4 茎の多発性骨折を示した
 硬膜の横断面直径は, そのレベルの椎体骨の2倍あり, 腰筋に達し, 持ち上げた

●Mukonoweshuro et al. (1999) は, NF1 での中枢神経症状と神経X線学的所見をレビューした

骨格異常
●NF1 の骨格異常には, 低身長, 側弯, 蝶形骨翼異形成, 脛骨偽関節がある
 →偽関節のように見える長管骨の湾曲 (Ferner et al., 2007 と Williams et al., 2009 のレビュー)

●Konishi et al. (1991) は, NF1 と典型的低リン酸血症性骨軟化症をもつ40歳女性を記載した
 骨痛, 多発性偽骨折, 骨生検での著明な涙骨の増加, および腎性リン酸喪失を伴う低リン酸血症が特徴であった
 経口燐酸塩とビタミンDによる治療が有効であった
 彼らは, 34の類似症例報告を発見し, Dent (1952)が集めた67例中2例が神経線維腫症をもつと指摘した

●Schotland et al. (1992) は, 父と2人の異なる母の子供3例で, NF1 と骨線維性異形成を記載した
 NF1 患者4例で, カフェオーレ斑と神経線維腫は4例全てにあり, Lisch 結節と巨大頭蓋は3例に, 側弯と長管骨湾曲は2例にあった
 Schotland et al. (1992) は, NF1 と骨線維性異形成が連関している少なくとも8例の報告があり, 家系との連関の記載はないことを発見した
 骨異形成は, 大腿骨軸末端と, 脛骨および腓骨の多発性病変と腓骨の湾曲からなっていた

●Stevenson et al. (1999) は, NF1 の大きなシリーズでの脛骨偽関節の記述を分析した
 男性優位が偽関節症患者でみられた
  著者らは, 男性が感受性因子だと示唆した
 偽関節症の自然歴調査は, 患者の半分は2歳以前に生じ, ほぼ16%が切断されたことを示した

●NF1 患者の2% (Ferner et al., 2007) ~ 5% (Stevenson et al., 2006) でみられる長管骨異形成は, 典型的には脛骨を含み, 骨折に進行し癒合しない前外側湾曲としてみられることが多い
 脛骨異形成は片側性が最も多く, 生後1年内に明らかである
 →通常, 部位の神経線維腫を伴わず, ランダムな分子的イベントを示唆する
●Stevenson et al. (2006) は, 偽関節組織での NF1 遺伝子の二重不活性化を記載し, neurofibromin-Ras signal transduction pathway の関与を示唆した
 NF1 2例の偽関節部位からの先方視的に得られた組織は, 神経線維腫の典型的免疫組織特徴を示さなかったが, NF1座をスパンする遺伝子マーカーはヘテロ接合体喪失を証明した
 Stevenson et al. (2006) の患者1は42歳男性で, NF1の父と切断を必要とする下肢偽関節を伴うNF1の兄弟1例をもっていた
 患者2は2歳男児で, 出生時に脛骨と腓骨の湾曲をもっていた
 →2週後に腓骨骨折を生じた
 NF1に一致する臨床所見には, 5個以上のカフェオーレ斑と脛骨偽関節があった
 母は NF1 をもっていた

●Lammert et al. (2006) は, NF1 55例で平均血清 25-hydroxyvitamin Dが対照より有意に低いことを発見した (患者 14.0 ng/ml , 対照 31.4 ng/ml)
 NF1 患者では, 血清ビタミンD 濃度と皮膚神経線維腫数に非常に有意な逆相関があった
 Lammert et al. (2006) は, 巣状骨異常と骨ミネラル濃度減少が NF1 患者でみられると述べた
 →不適切な循環ビタミンDと関係するのかもしれない
 血清ビタミンDと神経線維腫の関係は不明である

認知および神経精神症状
●Hofman et al. (1994) は, NF1 遺伝子の存在が, IQ低下で測定される全体的認知障害, または, より特異的認知障害または学習障害となるかどうかを, 患児1例, 患者でない同胞1例と両親もつ NF1 12家系を研究した
 さらに, 彼らは, 学習障害が脳 MRI 所見と相関するかどうかを探した
 家族は NF センターおよび機構により研究についてインフォームドコンセントを得た
 適当な構造をもつ12家系が選ばれた
 各々は, NF1 の小児1例と患者でない同胞1例をもち, 両親とも正常であった
 頭蓋内障害をもつ NF 小児は除外されたが, 学習障害または多動をもつ家族は除外されず, 結果のいくつかの解釈を困難にした
 フルスケール IQ は, NF1小児で 70-130, 患者でない同胞で 99-139 であった
 NF1 をもつ両親のスコアは 85-114 で, 患者でない両親は 80-134 であった
 NF1 小児は, 同胞に比し, 有意な言語および読書障害を示したが, 数学ではなかった
 彼らは, また, 視覚空間および神経運動能で障害をもっていた
 NF1 小児12例中11例で, T2 強調 MRI で高シグナル強度の巣がみられたが, 患者でない同胞ではなかった
 統計学的に有意な相関が IQ 低下と視覚空間障害, MRI での巣の数でみられた

●Legius et al. (1994) は, NF1 小児46例の神経心理学的プロフィールを調べた
 彼らは, トータル IQ の低下を発見したが, 全ての年齢群で行動より言語能力のほうが有意によかった
 集中障害が, 高い IQ をもつ小児で特に有意であった
 Legius et al. (1994) は, これらの小児はリタリン使用が有効かもしれないと示唆した

●T2 での 'unidentified bright objects' は NF1 小児の50-75%でみられる
 基底核, 脳梁および脳幹で最も多い
●Legius et al. (1995) は, この病変をもつ小児18例ともたない小児10例で, 平均知能に差がないことを発見した

●Silva et al. (1997) は, 明らかな神経病変がなくでも学習障害がNF1患者の30~45%でみられると述べた
 学習障害は平均IQ低下, 視知覚障害および空間認知能障害を含むかもしれない

●Schrimsher et al. (2003) は, NF1 患者で視知覚障害と注意欠陥多動性疾患との連関を発見した

まれな症状
●腸の神経線維腫症はまれではあるが von Recklinghausen 神経線維腫症の特徴として認められる
●Hashemian (1952, 1953) が記載した患者たちは明らかに von Recklinghausen 神経線維腫症をもつ
 →しかし, 皮膚変化は顕著ではなかった
  腸神経線維腫症をもっていた
 胃腸出血を生じた腸神経線維腫症は, Manley and Skyring (1961) により著明な皮膚変化をもつ患者1例で記載された
●Chu et al. (1999) は, 9か月の貧血と下部胃腸出血をもつ10歳女児1例で記載した
 画像データは外科での空腸の平滑筋腫の証明により確認された

●Massaro and Katz (1966) は, 76例の患者研究をもとに von Recklinghausen 神経線維腫症と間質性肺線維症 (線維性肺胞炎) との連関を確立した
●Porterfield ら(1986) は, 間質性肺線維症に二次的な肺高血圧を記載した

●Hayes et al. (1961) は, 典型的皮膚病変をもつ患者1例で大きな腹腔内腫瘍を伴う低血糖を報告した
●Diekmann et al. (1967)は, 例外的臨床症状を記載した
 腎動脈狭窄による高血圧, 陰核肥大
●Sutphen et al. (1995) は, NF1 患者4例で陰核肥大を記載した
 文献レビューで26例が記載されていた

●Kurotaki et al. (1993) は, 胸写で肺に小さな結節をもつことが発見された13歳の日本人男児を記載した
 彼は無症状であった
 NF1 の家族歴はなかったが, 彼は出生時から全身に多発性カフェオーレ斑をもち, 7歳から額と背中に軟部皮下組織腫瘍をもっていた
 生検で, 肺病変は II 型肺細胞の乳頭腺腫であることがわかった
 患者は, その後6年間無症状であった

●Zacharin (1997) は, NF1 の5歳女児と8歳男児で思春期早発症のまれな発生を報告した
 →画像は視神経路や視神経交叉の異常を証明できなかった
 以前の研究は, 視神経路病変が平均3.6歳で生じ, 経過研究は, 6歳以後は症状のある視神経路腫瘍を証明できないことを示していた
 Zacharin (1997) の2例あh報告時11歳と14.7歳であった

●Bahuau et al. (2001) は, I 型神経線維腫症の1家系を報告した
 女児2例が腸ニューロン異形成B型 (601223) による先天的巨大結腸をもっていた
 患児乳児は NF1 と GDNF 変異の二重ヘテロ接合体であることが発見された

神経線維腫性ニューロパチー
●神経線維腫性ニューロパチーは, NF2 の多い症状だが NF1 のまれな合併症で, 肥厚した末梢神経のびまん性神経線維腫性変化を伴う遠位感覚運動ニューロパチーが特徴である (Thomas et al., 1990)
 NF2 関連神経線維腫性ニューロパチーは, NF1 関連神経線維腫性ニューロパチーとは, 臨床的および組織学的に完全に異なる (Sperfeld et al., 2002)

●Ferner et al. (2004) は, 以前に報告されたニューロパチーと神経線維腫症の大多数の症例は, NF2 に連関していることに気付いた
 彼らは, NF1 と神経線維腫性ニューロパチーをもつ8例を記載した
 患者は, 診療所が提供した NF1 600例からのもので 1.3% であった
 患者は, 無痛性の対称性で主に感覚軸索性ニューロパチーと, 多数の神経線維腫の異常な早期発症をもっていた
 生検された神経は, びまん性神経線維腫性変化と神経周膜の破壊を示した
 2例は, 高悪性度末梢神経鞘腫瘍を生じた
 Ferner et al. (2004) は, 肥厚した大耳介神経をもつ患者の頸部側面の写真を示した
 彼らは, 全神経根を含むが脊髄圧迫を生じない神経線維腫を示す腰椎の写真を示した
 疾患原因変異が2例で証明された (162200.0040-162200.0041)
 分子研究は全遺伝子欠失を明らかにしなかった
 Ferner et al. (2004) は, 神経線維腫性ニューロパチーの原因は, Schwann 細胞, 線維芽細胞およびニューロン周囲細胞間の不適切なシグナリングによるびまん性ニューロパチープロせずかもしれないと示唆した

分節性神経線維腫症
●Nicolls (1969) は, 部分的 (または分節性) 神経線維腫症の2例を記載した
 →体細胞変異を表すともっともらしく解釈された
 1例は縦隔線維芽細をもち, 相当する皮膚領域には5つの小さな神経線維腫をもっていた
●Miller and Sparkes (1977) も, この現象を報告した

●Zonana and Weleber (1984)は, 身体右側の von Recklinghausen 型の多発性カフェオーレ斑をもつ1例を図示した
 虹彩過誤腫(Lisch 結節)は右眼のみに存在した
 この所見は NF1 の分節型に一致した

●Riccardi and Eichner (1986) は, 分節型を神経線維腫症V型と呼んだ
●Combemale et al. (1994) は, 分節性 NF1 の新しい2例を提示し, 関連する88例の報告をレビューした
 1例は71歳女性で, 41歳から存在する体幹左側に限定した多発性皮膚腫瘍をもっていた

● Ingordo et al. (1995) は, 17歳と18歳の 56,183 人の調査で, NF1 11例, 分節性 NF1 1例を発見した
 この群では, 比較頻度は NF が0.02%, 分節性NFが0.0018%であった
● Wolkenstein et al. (1995) は, 1988.11~1995.8までにNational Institutes of Health Consensus Development Conference (1988) の基準によるNF1 308例と, Riccardi (1982)の分類による分節性NF1 9例をみた
 これらの所見とIngordo et al. (1995) の所見は, 分節性 NF は NF I 型より約30倍少ないことを示唆した

●Tinschert et al. (2000) は, 分節性神経線維腫症が受精後 NF1 遺伝子変異を表すことの分子的確定を提供した
 FISH を使って, 彼らは分節性NF患者1レオで NF1 微細欠失を証明した
 →カフェオーレ斑と色素斑が単一身体領域に限定されていた
 変異アレルはカフェオーレ斑病変からの培養線維芽細胞でモザイクで存在したが, 正常皮膚線維芽細胞と末梢血白血球には存在しなかった

治療
●Gross et al. (2020) は, 手術不可の叢状神経線維腫をもつ小児で selumetinib の open-label phase II clinical trial を行った
 →25 mg/m2 1日2回 28日サイクル
 50例 (中央年齢10.2歳; 3.5-17.4 歳) が2015年8月〜2016年に参加した
 最も多かった神経線維腫関連症状は, 形態異常が44例, 運動機能障害が33例, 疼痛が26例であった
 全体で35例 (70%) が2019年3月29日現在で部分的反応が確認された
 うち28例は1年以上続く反応がみられた
 患者は 10-point pain scale で2点の平均降下をもち, 生活スコアの健康関連質と運動の強さと範囲の機能的改善をもった
 5例は副作用で治療を中止した (下痢, 体重増加, 爪周囲炎, 皮膚潰瘍, creatinine 上昇)
 6例は疾患の進行をもった
※Selumetinib (AZD6244) is a potent, highly selective MEK inhibitor with IC50 of 14 nM for MEK1 and Kd value of 530 nM for MEK2. It also inhibits ERK1/2 phosphorylation with IC50 of 10 nM, no inhibition to p38α, MKK6, EGFR, ErbB2, ERK2, B-Raf, etc. Phase 3

遺伝
●Crowe et al. (1956) は, NF1 患者の約50%新生変異だと推定した
 Crowe et al. (1956) は, 患者男性と患者女性の比較的妊孕性をそれぞれ0.41と0.75と推定した
●Samuelsson and Akesson (1988) は, 神経線維腫症症例の比較的妊孕性を78%, 変異率を 2.4 ~ 4.3 x 10(-5)と推定した

●Miller and Hall (1978, 1978) は, NF1 重症度への可能性のある母効果を報告した
 彼らは, 患者母から生まれた患者は, 患者父から生まれた患者より重症であることを発見した
 54家系62例で, 16例のみが新生変異であった

●Ritter and Riccardi (1985) は, NF1 の3世代111家系を調べた
 世代の飛び越え例はなかった
 彼らは, 常染色体優性NF1 の浸透度は完全で, 異質性, 最小臨床発現および非父性を確認できなかった

●Clementi et al. (1990)は, イタリア人NF1129家系での症例で, 予測されたメンデル分離比から偏差がるかどうかを調べるため, 古典的分離解析を使用した
 この方法で, 彼らは散発例比率の maximum likelihood estimate を得, NF1 の変異率を 6.5 x 10(-5) 配偶子/集団と推定した

●Jadayel et al. (1990) は, NF1 での新生変異の親起源を証明するため分子的方法を使った
 彼らは, 新生変異は NF1 の14家系中12家系で父起源であることを発見した
 推定変異率は1/10,000配偶子で, ヒト疾患で最も高いものの1つであった (Huson et al., 1989)
 NF1 遺伝子は大きく, いくつかの構造的奇妙さがあると示唆した
 新生変異の父起源への同じバイアスが, 網膜芽細胞腫でも証明されている
 どちらの疾患も変異発生に父年齢効果は示していない
  (しかし, Riccardi et al. (1984)は父年齢効果の増加を報告している)

● Stephens et al. (1992)は, NF1 変異の10家系で, 変異が父由来17番染色体で生じたことを発見した
 および母由来 NF1 遺伝子の変異を同じ頻度だとすると, 偶然にこの結果を観察する確率は 0.001 以下だと推定された
 彼らは, ゲノムインプリンティングの役割を示唆した
 →父NF1 遺伝子変異を促進するが, 母NF1 遺伝子の変異を保護するかもしれない

●Easton et al. (1993) は, 3つの量的形質 (カフェオーレ斑数, 皮膚神経線維腫の数, および頭囲) と2つの双対形質 (網状神経線維腫, 視神経グリオーマ, 側弯, てんかん, 特殊教育の有無)の多様性を調べた
 カフェオーレ斑と神経線維腫については, 相関は一卵性双生児間で最も高く, 1度近親者で次に高く, より遠縁で低かった
 一卵性双生児でのより高い相関は, 発現多様性での強い遺伝成分を示唆したが, 遠縁での低い相関は, NF1 座自体の変異タイプは小さな役割をもつのみであることを示唆した
 網状神経線維腫を除く5つの双対形質の全てが, 同様に有意な家族集積を示した
 これらの形質への家族効果は, ポリジーン遺伝子に一致したが, NF1 変異の有意な効果を含む, 他のモデルを除外するにはデータが不十分であった
 患者で異なる形質間の相関の証拠はなかった
 Easton et al. (1993) は, NF1 の表現型発現は, 他の修飾遺伝子座により大きく決定され, これらの修飾遺伝子は形質特異的であると結論した

●Lazaro et al. (1994) は, 完全に正常な両親と臨床的に重症型の NF1 をもつ息子1例娘1例の1家系を観察した
 同胞は, NF1 遺伝子のイントロン38のマーカーの父アレルを遺伝していなかった
 →彼らは他のNF1マーカーは両親かアレルを受け継いでいた
 NF1遺伝子のこの領域のプローブによる解析は, 患者同胞でエクソン32-39の 12 kb 欠失を示した
 父の精子では, 10%が同じNF1欠失をもつことがわかったが, 異常は彼のリンパ球DNAにはなかった
 したがって, これは生殖細胞モザイクの例のようだ

● Snajderova et al. (2012) は, NF1をもつチェコ人小児の後方視的データ解析で, 散発例の頻度が35.6%であることを発見した
 NF1散発例の出生時の平均父年齢は 32.0 で, 一般集団は28.8歳であった (p < 0.001)
 母年齢も一般集団より高かったが, 有意差はなかった
 この所見は, 散発性 NF1の発症と父年齢亢進との連関を確認した

診断
● 1988 National Institutes of Health Consensus Development Conference on Neurofibromatosis によれば, NF1 の診断は次の臨床症状のどれか2つをもつ患者でつけられる
 (1) 6 以上のカフェオーレ斑, (2) 腋窩または鼠径部色素斑, (3) 2 以上の Lisch 結節, (4) 2 以上の神経線維腫, (5) 視神経路グリオーマ (OPGs), (6) 骨異形成および (7) NF1 をもつ1度近親家族 (Ferner et al., 2007 and Williams et al., 2009によるレビュー).

●Crowe et al. (1956) は, 直径 1.5 cm 以上の6つの斑が神経線維腫症の診断に必要であると示唆した
●Crowe (1964) は, 腋窩色素斑が特に有用な診断的手がかりであると考えた
●まれな特徴には, 側弯, 脛骨の偽関節, 褐色細胞腫, 髄膜腫, グリオーマ, 聴神経腫, 視神経腫, 精神遅滞, 高血圧, および低血糖がある

●Johnson and Charneco (1970) は, 神経線維腫症のカフェオーレ斑は正常人で生じる無害の色素斑と McCune-Albright 症候群での色素領域から, 細胞質に巨大色素顆粒をもつ多数の DOPA 陽性メラニン細胞の存在で区別される
 叢状神経腫は von Recklinghausen 病に特異的である
 この特徴によってのみ病理学者は確定診断をつけられる

●Ward et al. (1990) は, 密に連鎖したフランクするDNAマーカーが98%以上の正確さで小児でのNF1を予測できると推定した
 彼らはNF1遺伝子がクローニングされた後でも, 連鎖検査はおそらく重要なものとして残るだろうと予測した
 連鎖マーカーは, 特定の家系でのNF1に責任のある多数の可能性のある変異のなかの1つの遺伝子異常をスクリーニングするよりコスト効果的であるとして残る

●Gutmann et al. (1997) は, NF1 とNF2 の診断評価と他分野での管理についてのガイドラインを提供した

●Cnossen et al. (1998) は, NF1 疑診のある小児209例での10年間の先方視的経過を報告した
 →150例は最終的にNF1 と診断された
 大頭, 低身長, 両眼開離や胸郭異常などのマイナーな疾患特徴は, NF1小児に多くみられ, 6歳児にNF1の診断と有意に連関していた
 さらに, 3または3以上のマイナー症状をもつ小児は, 6歳以下で全員がNF1と診断されていた
 Cnossen et al. (1998) は, 不十分な診断基準をmつ6歳未満の小児では, マイナー症状の記載がNF1診断の予測に手助けとなると結論した

●Park and Pivnick (1998) は, NF1 患者15例で変異のスクリーニングにタンパク短縮アッセーを用いた
 陽性結果を11例 (73%) で得た
  cDNA とゲノムDNAのシークェンシングは, 10の異なる変異を証明した
 遺伝子型と表現型に相関はなかった

●DeBella et al. (2000) は, NIH 診断基準に含まれる症状が出現する年齢を決定するため, National Neurofibromatosis Foundation International Database あら21歳以下の NF1 患者 1,893例を調べた
 散発性 NF1 の約46%が, 1歳までに NIH 診断基準に合致しなかった
 ほぼ全例の (97%; 95% CI: 94 - 98) NF1 患者が, 8歳までに診断基準に合致した
 全例が20歳までに合致した
 NIH 基準にリストされている臨床症状の通常の出現順序は, カフェオーレ斑, 腋窩色素斑, Lisch 結節, 神経線維腫であった
 症候性視神経グリオーマは, 通常3歳までに診断され, 特徴的骨病変は, 通常生後1年以内に明らかであった

●Ferner et al. (2007) は, 診断と臓器別のNF1管理, 遺伝カウンセリングへの示唆のガイドラインを提供した

● Parrozzani et al. (2015) は, 疾患の診断基準として NF1関連脈絡叢異常と標準的NIH診断基準を比較評価するため, NF1をもつ140例の連続的患者 (0-16歳), NH1が疑われる50例, 健康人42例で, near-infrared 画像を使って調べた
 NF1 関連異常は患者72例 (60.5%)とNF1疑診の小児1例で検出された
 このサインの可能性は82%であった
 健康人は脈絡叢異常をもっていなかっ
 NF1関連脈絡叢異常の, 感受性, 特異性および陽性と陰性予測値は, それぞれ 0.60, 0.97, 0.98, と 0.45であった
 標準 NIH 基準と比べ, NF1関連脈絡叢異常の存在は, 陽性予測値の3番目のパラメーターで, 感受性, 特異性および陰性予測値の4番目のパラメーターであった
 Lisch 結節と比べると, 脈絡叢異常は, より高い特異性と陽性予測値が特徴であった
 Parrozzani et al. (2015) は, 脈絡叢異常は小児でのNF1の診断的サインであると結論した

マッピング
● Barker et al. (1987, 1987) は, NF1 のユタ15家系の連鎖解析で, 17番染色体に遺伝子座を発見した
 →動原体から約 4 cM (lod score = 4.21; theta = 0.04)
 遺伝的異質性の証拠はなかった
●Seizinger et al. (1987, 1987) は, NF1遺伝子が 17q12-q22 の nerve growth factor receptor 遺伝子 (NGFR; 162010) と連鎖する証拠を提示した (peak lod score = 4.41; theta of 0.14)
 しかし, 2つの座の間の交叉は NGFR 変異は基本的異常ではないことを示唆した

● Stambolian and Zackai (1988) は, Fanconi (1933)が報告した1家系で神経線維腫症と galactokinase 欠乏症 (230200) の発生をもとに, NF1 座は17q24 の GALK1 遺伝子 (604313) と密に連鎖することを示唆した
 この家系の患者同胞の1例は, galactokinase 欠乏症の最初に酵素学的に証明された症例であった (Gitzelmann, 1965)
 この同胞の両親はいとこであり, 母はNF1をもっていた

●Ledbetter et al. (1989) は, 17q11.2 と 22番染色体との均衡型転座をもつ NF1 患者1例を記載した
 ヒトマウス体細胞癒合研究は, ERBA1 (THRA; 190120), ERBB2 (164870), および (CSF3; 138970)を 17q11.2 切断点の遠位に局在し, HHH202 (D17S33) と beta-crystallin (CRYB1; 123610) を 17q11.2 切断点の近位に局在した
●Schmidt et al. (1987) は, 均衡型 t(1;17)(p34.3;q11.2)をもつNF1の母と小児2例の1家系を報告した
●Menon et al. (1989) は, Schmidt et al. (1987)が記載した t(1;17) をさらに調べた
 派生染色体1のみを含む体細胞融合系で, 彼らは切断点が 14 cM 離れた SRC2 (164940) と D1S57の間で生じたことを示した
 転写切断点は, 4 cM 領域内のNF1にフランクするマーカーのD17S33 と D17S58の間の17番染色体に位置していた

●Vance et al. (1989) は, 17番染色体の動原体周囲にマップされる9つのマーカーを使って, 6世代家系での連鎖解析を報告した
 最も近いマーカーは HHH202 (lod score = 3.86)であった
 NF1 の two-point lod scores 対全マーカーold score が提示された
 →最も可能性のある遺伝子順序が決定された
●類似研究が Seizinger et al. (1989)により報告された
 →17番染色体の6つの密に連鎖したマーカーを使った multipoint linkage analysis を行った (lod score = 3.83; HHH202 で)
 著者らは, 連鎖データをもとに, NF1 遺伝子は17番染色体の短腕ではなく長腕にマップされると結論した

●さらに, NF1 座と17番染色体の動原体周囲マーカーを含む連鎖解析は, Diehl et al. (1989), Mathew et al. (1989), Upadhyaya et al. (1989), Kittur et al. (1989), Goldgar et al. (1989), および Stephens et al. (1989)により報告された
●Goldgar et al. (1989)は, NF1 連鎖の国際コンソーシアムの結果をまとめた
 8つのチームが, 17番染色体動原体周囲の31マーカーをつかって700例以上の患者をもつ142NF1家系を調べた
 ベストの遺伝子順序は, pter--pA10-41--EW301--cen--pHHH202--NF1--EW206--EW207--EW203-- CRI-L581--CRI-L946--HOX2--NGFR--qter であった

●17番染色体のNF1領域についての物理地図データは, O'Connell et al. (1989), Fountain et al. (1989), Fain et al. (1989), および Upadhyaya et al. (1989)により報告された

●Wallace et al. (1989) は, 17qを含む転座をもつNF1患者2例の切断点を検出するヒト17q11.2からのNot1 断片を記載した (Ledbetter et al., 1989; Schmidt et al., 1987)
●Fountain et al. (1989) は, 17番 Not1 連鎖クローンシリーズを 17q 近位にマップした
 NF1 2例での 17q11.2 均衡型転座での切断点領域を pulsed field gel electrophoresis を使って決定した
 1つのクローン D17S133 は2例中1例で切断点を証明した
 pulsed field 地図は, 切断点はクローニングされた分節の 10-240 kb 内であるkとを示した
●同様に, O'Connell et al. (1989) は, ヒトコスミドを単離し, NF1のすぐ近くにマップした
 1つのコスミドプローブは, 両患者の切断点とおそらくNF1遺伝子は 600-kb NruI 断片内に含まれることを証明した

●Yagle et al. (1990)は, 2つの NF1 転座の近位にマップされる5つのコスミドと遠位にマップされる11のコスミドを単離した
 各々の領域の2つのコスミドが疾患座に連鎖することが証明され, これら4つのコスミドのうち3つが組換を示さなかった
 1つの遠位コスミドは, pulsed field gel analysis により2つのNF1転座を検出し, Yagle et al. (1990) が転座をカバーする long-range 制限酵素マップをつくるのに使用した

分子遺伝学
NF1遺伝子の生殖細胞変異
●Wallace et al. (1990) は, NF13例で破綻している 17q11.2のNF1候補領域からの大きな転写産物を証明した
 2例は各々 t(17;22) と t(1;17)をもつとして Ledbetter et al. (1989) と Schmidt et al. (1987) により報告された患者であった
 3番目の患者は, 0.5 kb 挿入が発見された
 変化は全3例で NF1 産物の発現を破綻し, 腫瘍抑制遺伝子として作用するという仮説に一致した

● Upadhyaya et al. (1990) は pulsed field gel 泳動を使って, NF1の関連のない90例中1例で 17q の近位部分の 90 kb 欠失を証明した
●Viskochil et al. (1990) は, NF1患者3例の 17q 転座切断点に位置する遺伝子の190, 40, および 11 kb 欠失を検出した

● Wallace et al. (1991) は, NF1 患者1例で, NF1遺伝子の1つのイントロンに Alu 配列の1つの挿入を証明した
 →スプライシングとフレームシフト中に下流エクソンの欠失となった (613113.0001)
●Cawthon et al. (1990) は, NF1患者で NF1 遺伝子の2つの異なる点変異を証明した (L348P, 613113.0003 と R365X, 613113.0004)
●Upadhyaya et al. (1992) は, NF1患者で多数の生殖細胞NF1変異を証明した (例, 613113.0006-613113.0009)

●Heim et al. (1994) は, 1994年8月までに数百例のNF1患者で変異が探されたが, たった70の変異のみが78例で報告されたのみであると述べた
 R1947X (613113.0012) 変異のみが, 関連のない6例でみられている
 証明された NF1 変異には, 14の大きな欠失 (> 25 bp), 3 つの大きな挿入, 18 の小さな欠失 (< 25 bp), 8 つの小さな挿入, 6 つのナンセンス変異, 14 のミスセンス変異, および7つのイントロン変異がある
 少なくとも70変異中56 (80%) が, 早期翻訳終止のための短縮タンパクを潜在的にコードする

●Heim et al. (1995) は, 全 NF1コーディング領域を表す5つの RT-PCR 産物での in vitro 合成された異常ポリペプチドを証明するためタンパク短縮アッセーを使った
 短縮ポリペプチドは, 臨床的に診断された家族性または散発性 NF1 の患者20例中14例, およびカフェオーレ斑のみで他の診断基準のない患者1例で観察された
 異常ポリペプチド産生に責任のある変異は, DNAシークェンシングにより性状を明らかにされた
 →14例で13の以前に出版されていない変異が明らかにされた
 全NF1コーディング領域は各患者でスパンされたので, NF1 短縮変異の分布は初めて識別された
 変異はコーディング領域全体に比較的平均的に分布されていた
●Upadhyaya et al. (1995) は, 90変異以下の変異が NF1変異解析コンソーシアムで報告され, これらの76変異のいが詳細に出版されているの述べた
 彼らは SSCP 解析とheteroduplex 解析で証明された5つの新しい変異と, イントロン特異的マイクロサテライトマーカーで解析された家族で証明された3つの遺伝子内欠失を証明した

●Upadhyaya et al. (1997) は, エクソン20-27a によりコードされた生物学的機能が知られている, NF1 遺伝子の GAP (RASA1; 139150)-関連領域での変異について関連のないNF1患者320例をスクリーニングした
 NF1-GRD 領域の16の異なる病変が全部で20例で証明された
 これらの病変中, 14が新しく, 3つのミスセンス変異, 2つのナンセンス変異, 3つのスプライス部位変異と 1-4 bp の6つの欠失からなっていた

●Klose et al. (1998) は, 悪性シュワン細胞腫を含む古典的多症状性 NF1 表現型をもつ患者1例でNF1遺伝子のミスセンス変異を証明した (R1276P; 162200.0022)
 変異は特異的に neurofibromin のRas-GTPase-活性化機能を廃絶した
 → neurofibromin GAP 活性不全が NF1 機序の決定的要素である直接的証拠を提供した
 この所見は, 神経堤由来細胞の Ras-GTPレベル減少を目的とした治療的アプローチが効果的かもしれないことも示唆した

●Upadhyaya et al. (2003) は, 3例が NF1 の臨床的特徴をもつが, 各々がことなるNF1の基盤的異常をもつポルトガル人家系を記載した (613113.0030-613113.0032)
 著者らは, この異常状況のメカニズムを推測した

●Kluwe et al. (2003)は, NF1 に関連する臨床症状とNF1変異について17家系の脊髄腫瘍をもつ20例で調べた
 典型的NF1の特徴が11家系12例で発見され, NF1変異がこの群の発端者11例中10例で証明された
 →8つの短縮変異, 1つのミスセンス変異, および1つの全NF1遺伝子欠失
 6家系8例は多発性脊髄腫瘍以外に, 他のNF1関連症状はないか, またはほんの少数をもっていた
 →脊髄腫瘍は全例で対称性に分布し, 6例で38神経根の全てにみられた
 軽度のNF1変異のみがこの群の発端者6例中4例で発見された
 →1つのスプライシング変異, 2つのミスセンス変異, および1つの遺伝子3'末端のエクソン47のナンセンス変異
 データは, 脊髄腫瘍の患者は多様なNF1症状とNF1変異をもつ可能性があることを示した
 →しかし, 他のNF1症状がない, または少数もつ館じゃは, サブグループである, または, おそらく軽度のNF1変異をもつ, または他の遺伝子変異をもつNF1の独特の型かもしれない

体細胞モザイク
●Colman et al. (1996) は, NF1遺伝子領域の大きな母由来欠失の体細胞モザイクをもつNF1患者を報告した
 欠失は, 少なくとも遺伝子の5'末端のエクソン4近くから, 3'末端近くのイントロン39まで伸長し, 少なくとも 100 kb を含んでいた
 Colman et al. (1996) は, この患者でのNF1サインは分節性でなく, 中胚葉および外胚葉由来細胞の両方が障害されていたため, 欠失は比較的発生時期の早期で生じたと示唆した

●Vandenbroucke et al. (2004) は, 体全体のNF1症状をもつが, 復帰突然変異モザイクを示唆する, 障害されていない少数の明瞭に境界された皮膚分節を残す患者を記載した
 大きな遺伝子内欠失が long-range RT-PCR を使った変異解析で発見された
 エクソン内切断点はエクソン13とエクソン28で証明され, ゲノムの 99,571 bp 欠失となった
 いくつかの組織解析は, 2つの遺伝的に区別される細胞集団の存在を証明した
 →このNF1変異の体細胞モザイクを確認した
 復帰突然変異モザイクは, 欠失領域に残存するマーカーのヘテロ接合性を証明することで除外された
 この所見は, 患者は重症かつ全身性で, 古典的NF1巻じゃと臨床的には区別できないが, 細胞レベルでは遺伝的モザイクを示すことで重要である

NF1遺伝子の体細胞変異: ヘテロ接合性の喪失
●Skuse et al. (1989) は, NF1患者の悪性腫瘍DNAで 17q のNF1領域のDNAマーカーを, 同じ患者の非腫瘍組織と比較した
 遺伝症例では, 組織に残るNF1アレルは患者親由来であった
 この所見は, NF1での悪性腫瘍は, 腫瘍抑制遺伝子のホモ接合欠乏, すなわちホモ接合性喪失の結果であることを示唆した
 しかし, LOH は両性神経線維腫では検出されなかった
 この所見は, 神経線維腫はポリクローナルまたはモノクローナル起源であるが, NF1悪性腫瘍とな異なるメカニズムにより生じることを示唆する

●Menon et al. (1990)は, NF1 由来良性腫瘍検体で 17q 近位欠失を発見しなかった
 しかし, NF1 患者の神経線維肉腫は, NF1 マッピング領域外の 17pの多型DNAマーカーのアレル喪失を示した
 共通欠失領域にp53 遺伝子 (191170)が含まれるため, 彼らは PCR 増幅DNAの直接シークェンシングにより神経線維肉腫での p53 変化を調べた
 7つの神経線維肉腫中2つで, p53のエクソン4の点変異を発見した

●Shannon et al. (1992)は, NF1 での白血病発生をレビューした
 家族性NF1の小児での若年性CML21例中16例で, 遺伝性疾患は母から遺伝されていた
 小児21例中, 17例が男児であった
 骨髄性白血病は, NF1が母から遺伝された男児12例と女児4例と, 父から遺伝された男児5例で生じた
 父娘伝達は観察されなかった
 Shannon et al. (1992) は, 骨髄のモノソミー7 (Mo7) 5例中, 3例が NF1 をもち, 他の2例が NF1 を示唆する証拠をもつことを発見した
 まとめて, NF1 小児の白血病での7番染色体欠失の存在, NF1の母伝達が多い遺伝形式, および男児に白血病モノソミー7が生じる顕著な傾向が, エピジェネティック因子が役割をもつ発癌の多段階メカニズムを示唆した

● Legius et al. (1993) は, NF1巻じゃの神経繊維肉腫で, 1つの染色体のNF1遺伝子の体細胞欠失と全ての17番染色体多型のLOHを発見した
 したがって, NF1のホモ接合体性不活性化が分子レベルで証明され, NF1が腫瘍抑制遺伝子である概念を強く支持した

●Shannon et al. (1994) は, 悪性骨髄疾患をもつNF1章に11例中5例の骨髄で NF1 の LOHを発見した
 各症例で, NF1アレルはNF1の親から遺伝され, 正常アレルは欠失していた
 体質性ヘテロ接合性の喪失は, NF1 に伴う良性腫瘍では報告されておらず, 少数の悪性神経堤腫瘍およびいくつかの腫瘍由来細胞系でのみ検出されていた
 このデータは, NF1 は悪性骨髄疾患で腫瘍抑制アレルとして機能し, neurofibromin は早期骨髄造血での RAS 調節因子である証拠を提供した

●Colman et al. (1995) は, NF1 で良性神経線維腫での '2-hit' 仮説を試験した
 NF1遺伝子内多型と17番染色体にフランクする, およびより遠位のマーカーを使って, 彼らは関連のないNF1患者5例の22の神経線維腫で LOHを調べた
 これらのうち8つの腫瘍は NF1 を含む体細胞欠失を明らかにし, NF1 の不活性化は少なくともいくつかの神経線維腫と連関することを示した
●反対に, Stark et al. (1995)は, 神経線維腫 Schwann 細胞で単一細胞 PCR を行い, NF1 遺伝子の両方のアレルが存在することを発見しt
 すなわち, 不分離, 大きな欠失または体細胞組換によるLOH喪失の証拠はなかった
 彼らは, 野生型荒れるを不活性化する小さな変異は除外できないとした

●Shen et al. (1996) は, もう一つの遺伝子の2番目の変異が神経線維腫発生に必要である, または1つのアレル喪失により生じると推測した
 もう一つの可能性は, NF1の2番目の変異が必要であるというものであった

●NF1 遺伝子産物は RAS シグナル伝達系に関与する腫瘍抑制遺伝子であることを支持するいくつかの観察があるが, Sawada et al. (1996)の報告まで皮膚神経線維腫での両方のNF1アレルの変異は証明されなかった
 彼らの患者は以前に体細胞融合解析(Kayes et al., 1994) とリンパ芽球のFISH (Leppig et al., 1996)により NF1 座の大きな超顕微的欠失が示されていた
 欠失は少なくともNF1 の動原体側 125 kb, テロメア側 135 kb に広がっていた
 治療の一部として, 患者は頭皮神経線維腫が選択的に切除されていた
 Sawada et al. (1996)は, 腫瘍DNAは他方のアレルで NF1 エクソン4bの 4 bp 欠失をもつことを示した
 著者らは, これは体質性NF1変異がわかっているNF1患者の良性神経線維腫でのNF1座に限局した体細胞変異の最初の決定的証拠の報告であると述べた

●NF1若年小児での悪性骨髄疾患のリスクは, 正常の200~500倍である
●Side et al. (1997) は, 悪性骨髄疾患が合併したNF1小児の骨髄細胞で NF1アレルが不活性化されていることを発見した
 in vitro 転写および翻訳系を用いて, 彼らは短縮タンパクの原因となるNF1変異をもつそのような小児18例の骨髄検体をスクリーニングした
 変異は家族性NF1の患者と疾患をもつ両親のゲノムDNAの直接シークェンシングにより確認された
 正常NF1アレルは NF1遺伝子の短縮変異をもつ小児8例中5例の骨髄検体で欠損していた

●NF1患者に生じる凖悪性腫瘍は, Knudson の 2-hit 理論に一致する LOH を示すことが発見されている
 →1つのアレルが体質性に不活性化され, 1つの他のアレルが体細胞で変異している
 良性神経線維腫の体細胞NF1欠失は Colman et al. (1995) により記載された
 皮膚神経線維腫で両方のNF1遺伝子コピーの変異が Sawada et al. (1996)により報告された
●Serra et al. (1997) はm17例の60の神経線維腫でLOH解析を行った
 9例は家族歴があり, 8例は散発例であった
 LOH は, 神経線維腫の25%で発見された (患者の53%)
 さらに, 彼らは家系例の患者の神経線維腫で, 欠失が疾患を伝達しないアレルで生じていることを発見した
 →NF1遺伝子の両方のコピーがこれらの腫瘍で不活性化されていることを示す
 著者らは, 良性神経線維腫ではNF1遺伝子の二重不活性化があるようだと結論した

●Skuse and Cappione (1997) は, 同じ家系の患者でもみられるNF1の幅広い臨床的多様性の分子基盤をレビューした (Huson et al., 1989)
 選択的スプライシングやRNA編集の複雑性が含まれるかもしれない
 Skuse and Cappione (1997) は, NF1腫瘍発生の説明に使われる腫瘍抑制遺伝子不活性化の古典的 2-hit モデルは, NF1遺伝子発現の調節での翻訳後メカニズムまで拡大できると示唆した
 これらのメカニズムの変化が, 観察された臨床的多様性で役割をもつかもしれない

●Kluwe et al. (1999) は, 重症臨床症状を生じることが多い叢状神経線維腫がNF1患者の約30%にみられると述べた
 4つの遺伝子内多型マーカーを使って, 彼らはNF1患者の14の叢状神経線維腫中8つでLOHを証明した
 この所見は, 2番目のアレルの喪失, したがってNF1遺伝子の両方のアレルの不活性化が, 叢状神経線維腫の発生と連関することを示唆した
 14の叢状神経線維腫は, TP53遺伝子の変異でも説明された
 →変異は発見されなかった

●Eisenbarth et al. (2000) は, 神経線維腫でNF1遺伝子の体細胞不活性化検索の系統的アプローチを記載した
 これらの研究のなかで, 彼らは2つの新しく遺伝子内多型を証明した
 → tetranucleotide リピートと 21 bp 重複
 異なるNF1患者4例の7つの神経線維腫で, 彼らは3つの腫瘍特異性点変異と2つのLOHイベントを検出した
 結果は, 良性神経線維腫では LOHと同じくらいの頻度で小さな軽微な変異が生じていること, NF1遺伝子の体細胞不活性化は, これらの腫瘍で一般的イベントであることを示唆した
 Eisenbarth et al. (2000) は, NF1患者のいろんな腫瘍で生じる体細胞変異のスペクトラムは, NF1 表現型の多様な発現性の理解に貢献すると結論した

●神経線維腫は, S100+ Schwann 細胞ではおそらくNF1不活性化により生じる
●Rutkowski et al. (2000) は, 神経線維腫から単離された線維芽細胞は, 少なくとも1つの正常NF1アレルをもち, 両方のNF1 mRNA とタンパクを発現するが, 7つの同じ腫瘍の4つからのS100+ 細胞は, NF1転写産物を完全に欠いていることを証明した
 著者らは, 腫瘍からのS100+ 細胞で二番目のNF1変異を記載することができなかった
 → Schwann 細胞+/-他の神経堤由来物でのNF1不活性化以外の他の分子的イベントが, 神経線維腫形成に貢献すると推測した

● John et al. (2000) は, NF1での腫瘍発生に責任のある体細胞変異を証明するため, 82腫瘍とNF1患者45例の血液DNAを調べた
 LOHが調べた82腫瘍中10(12%)で発見された
 SCP/heteroduplex 解析は2つの体細胞変異と5つの新しい生殖細胞変異を証明した
 John et al. (2000) は, 体細胞変異の低い検出率はメチル化などの選択的メカニズムがNF1での腫瘍形成に関与することを示唆した
 しかし, 彼らは変異は存在するが, サイズ, 位置またはスクリーニング法の感受性により証明されない可能性についても同意した

●Serra et al. (2000)は, NF1 変異がわかっている10の神経線維腫由来のSchwann 細胞と線維芽細胞の純粋集団を培養し, 線維芽細胞ではなくSchwann 細胞が調べた腫瘍全てでNF1座の体細胞変異をもつことを発見した
 異なる in vitro 条件での培養神経線維腫由来Schwann 細胞により, 2つの遺伝的に異なるSchwann 細胞サブ集団が鰓得た
 → NF1 -/- および NF1 +/-
 著者らは, 線維芽細胞ではなくSchwann 細胞でのNF1変異が, 神経線維腫形成と相関し, 神経線維腫のSchwann 細胞のみが両方のNF1アレルの変異をもつと仮説をたてた

●Serra et al. (2001) は, 神経線維腫の多細胞構成とともに, NF1遺伝子の大きなサイズが, これらの腫瘍での体細胞NF1変異である2番目のhit の解明に大きな障害となると指摘した
 彼らは, かれらのグループが調べた神経線維腫の全セットの体細胞NF1変異解析を示した
 →NF1患者32例からの126腫瘍からなる
 彼らは45の独立した体細胞NF1変異を証明した
 →20は初めて報告されるものであった
 点変異のなかでは, NF1遺伝子の正しいスプライシングを障害するものが多く, 生殖細胞NF1変異で報告されたものと同じものであった
 大多数の例で, 彼らはNF1遺伝子の両方のコピーが不活性化されているのを確認できた
 同じ患者由来の1つの腫瘍以上の検査が, 生殖細胞変異の証明に有用で, 線維芽細胞を除いた神経線維腫培養が, 決定困難な症例でLOH検出を促進した

●Wiest et al. (2003) は, NF1患者2例からの多数の神経線維腫の変異スクリーニングを実施した
 点変異, 小さな欠失および2番目の hit 変異の挿入を両者で発見した
 いくつかの新しい変異が報告された
 他の患者の神経線維腫での有為な2番目hit としてLOHを示した研究結果とともに, これらの結果は異なる患者で, 異なる因子が体細胞変異率に影響し, したがって疾患重症度に影響すると示唆した

●Maertens et al. (2007) は, 関連のないNF1患者を報告した
 1例は神経線維腫と皮膚色素変化の両方が軽症で, 2例は各々単独神経線維腫と皮膚色素変化をもち, 分節性疾患に一致した
 いろんなそそ筋緊張低下と細胞型の詳細な分子解析は, 神経線維腫の Schwann 細胞での両アレル性NF1不活性化とカフェオーレ斑のメラニン細胞での両アレル性NF1不活性化を示した
 このデータは, 患者の独特の臨床像はNF1変異の体細胞モザイクにより, モザイク表現型は胎芽時期を反映する分子的証拠を提供した

●Bausch et al. (2007) は, NF1遺伝子変異のスキャンと, LOH解析をNF1遺伝子内と周囲のマーカーを使って行った
 →患者37例, 14~70歳, 褐色細胞腫とNF1をもつ
 相当する腫瘍が有用であった患者21例中, 67%がNF1座の非変異アレルの体細胞喪失を示し, 散発性腫瘍では0/12であった (p = 0.0002)
 全体では, 患者37例の86%がエクソン又はスプライス部位変異をもち, 14%が大きな欠失または重複をもっており, 変異の79%が新しいものであった
 cysteine-serine rich domain (CSR) が35%で変異していたが, RAS GTPase activating protein domain (RGD) 変異は13%のみであった
 臨床的特徴間に連関はなかった
 →特に褐色細胞腫と重症度, 変異型間に

Jaffe-Campanacci 症候群
●Jaffe-Campanacci 症候群 (JCS) は, 神経線維腫のない患者での, 長管骨の多発性非骨化性線維腫, 下顎巨細胞病変, およびカフェオーレ斑の複合が特徴である
 JCS は神経線維腫症1型の1つの型であるという可能性が示唆されていた
●Stewart et al. (2014) は, Jaffe-Campanacci 症候群または Jaffe-Campanacci 関連特徴をもつ患者で生殖細胞 NF1, SPRED1 (609291), および GNAS1 (139321) 変異試験を行った
 Stewart et al. (2014) は, また, 非骨化線維腫と巨細胞病変で体細胞 NF1 変異試験も行った
 病的生殖細胞 NF1 変異が, 多発性カフェオーレ斑および多発性非骨化穿刺副甲状腺機能低下症または巨細胞病変 ('古典的 Jaffe-Campanacci 症候群) の14例中13例で証明された
 全13例は, NF1 の NIH 診断基準も満たした
 体細胞 NF1 変異が2つの巨細胞病変で検出されたが, 2つの非骨化線維腫では検出されなかった
 SPRED1 または GNAS1 (exon 8)変異は, Jaffe-Campanacci 症候群, 非骨化線維腫または巨細胞病変をもつ NF1 陰性患者7例では検出されなかった
 Stewart et al. (2014) は, 彼らの研究は, 関連のない2例の2つの巨細胞病変で NF1 を障害する特異的な second-hit 変異の最初の証明であると結論した
 →これらは NF1 関連腫瘍であることを確立する

機序
●Benedict et al. (1968) は, Albright 多骨性繊維性異形成との関連から, 神経線維症の色素異常を調べた
 色素沈着の外観は常に信頼おけるものではなかった
 しかし, 特異的顕微鏡検査は, 正常皮膚および神経線維症班のマルピーギ細胞またはメラノサイトの巨大な色素顆粒を示したが, Albright 症候群にはほとんどなかった

●Fialkow et al. (1971) は, von Recklinghausen 病の G6PD A-B ヘテロ接合体での神経線維腫の解析から, 各々の腫瘍はおそらく少なくとも150の多くの細胞起源に違いないと結論した
 神経線維腫症の良性腫瘍は多クローン性であるが, 悪性病変(神経繊維肉腫) はモノクローナルである (Friedman et al., 1982)

●Schenkein et al. (1974) は, von Recklinghausen 病患者血清で神経成長刺激活性の増加を報告した
●Kanter et al. (1980) は, 中枢性神経線維腫症で神経成長因子の抗原活性のみの増加を, 末梢性神経線維腫症で機能活性のみの増加を示した

● Skuse et al. (1989) は, 関連のないNF1女性30例中8例で, PGK (311800) RFLP のヘテロ接合性を発見した
 →クローン性の検査に使用できた
 8例全例で, 神経線維腫はモノクローナル起源のようであった
 これらの結果は, NF1での良性腫瘍は悪性腫瘍とな異なるメカニズムで生じるという示唆を支持した

●良性および悪性腫瘍, カフェオーレ斑, Lisch 虹彩欠失などの NF1 の全ての病変は, おそらく, 2つの変異の結果である
 遺伝された変異と, 正常相同遺伝子の2番目の変異
●Collins (1993) は, 同じ家系家族での臨床症状の幅広い多様性は, どの細胞が, および, 発生のどの時期に2番目の変異をもつかに関係している
 本疾患の進行的性状も示唆されている

● Koivunen et al. (2000) は, NF1タンパクのポリクローナル抗体を使って, 高カルシウム培地で分化誘導すると, 培養ヒトケラチン細胞で NF1 タンパク発現の増加を発見した
 NF1 タンパクは, 中間線維性細胞骨格と連関し, デスモソーム形成中に最大levelで発現されるようであった
 NF1患者の培養ケラチン細胞は, 細胞臍部と形態で対照と比較すると多様性が増加し, NF1変異が細胞骨格構築を変化せることを示唆した
 著者らは, NF1腫瘍抑制遺伝子は細胞接触形成中に細胞骨格構築を調節することにより, 部分的にその効果を発揮すると提唱した

●Cook et al. (1998) は, いくつかのハプロ不全疾患は, 遺伝子発現の開始または干渉の確率論的遅延への感受性の増加によるという仮説を示した
 →伝子発現の開始または干渉は, 遺伝子コピー数の増加による正常な緩衝で, 量的代償へ比較的感受性がない
●Kemkemer et al. (2002) は, この癌替えと腫瘍抑制遺伝子である NF1 に応用し, 遺伝子のハプロ不全は培養NF1メラニン細胞で樹状形成の多様な増加となることを証明した
 NF1と対照メラニン細胞のこれらの形態的違いは, 数学的モデルで記載された
 →細胞は自己管理的自律であると考えらえる
 モデルは, 細胞のセット時点への調整を記載し, 確率論的プロセスを許すノイズを含んでいた
 モデルは対照とNF1メラニン細胞の実験データを記載した
 NF1がハプロ不全の細胞で, Kemkemer et al. (2002) は, 3つの調べた形態パラメーター中2つで樹状形成の多様性の増加として検出できる, シグナル-ノイズ比の変化を発見した
 彼らは, in vivo NF1 ハプロ不全は細胞調節でノイズ増加となり, ハプロ不全の効果は他の腫瘍抑制遺伝子でも発見されるかもしれないと示唆した

集団遺伝学
●Littler and Morton (1990) は, NF1 の4研究からのデータをレビューした
 出生時保因者頻度 0.0004
 遺伝子頻度 0.0002
 新生変異の比率 0.56
●Lazaro et al. (1994) は, NF1頻度を約 1/3,500 とした
 約半数が新生変異であると述べた

●Garty et al. (1994) は, イスラエル人の若者で NF1 頻度が異常に高いことを発見した
 兵役での17歳ユダヤ人 374,440 を調べ, NF1 390例を発見した
 罹患率は 1.04/1,000 (0.94/1,000 男性, 1.19/1,000 女性)
 →以前に報告された罹患率より2~5倍多い
 NF1 は両親が北アフリカおよびアジア起源である若者でより多かった (各々 1.81/1,000 と 0.95/1,000)
 →欧州および北米起源で少なかった (0.64/1,000)
 これらの差は全て統計学的に有意であった
 Garty et al. (1994) は, NF群では父年齢促進がある (北アフリカおよびアジア起源に子供が多いことで示唆される), または創始者効果, またはその両方で部分的に説明できるかもと示唆した

●Poyhonen et al. (2000) は, 北フィンランドでのNF1疫学を調べた
 観察された全体的NF1罹患率は, 1/4,436 で, 頻度は 1/3,647 であった
 NF1の地理的クラスター化の証拠はなく, DNA研究で連鎖不平衡はなかった

動物モデル
●Hinrichs et al. (1987) showed that the TAT gene of human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) under control of its own long terminal repeat was capable of inducing tumors in transgenic mice. The morphologic and biologic properties of these tumors indicated a close resemblance to NF1. Multiple tumors developed simultaneously in the transgenic tat mice at approximately 3 months of age, and the phenotype was successfully passed through 3 generations. The tumors arose from the nerve sheaths of peripheral nerves and were composed of perineural cells and fibroblasts. However, evidence of HTLV-1 infection in patients with neural and other soft tissue tumors would be needed in order to establish a link between infection by this human retrovirus and von Recklinghausen disease.

Silva et al. (1997) found that heterozygous Nf1-knockout mouse (Nf1+/-) showed a deficit of learning and memory similar to humans with NF1. The deficits were restricted to specific types of learning, were fully penetrant, could be compensated for with extended training, and did not involve deficits in simple associative learning.

Vogel et al. (1999) found that 100% of mice harboring null Nf1 and p53 (191170) alleles in cis developed soft tissue sarcomas between 3 and 7 months of age. The sarcomas exhibited loss of heterozygosity (LOH) at both gene loci, and expressed phenotypic traits characteristic of neural crest derivatives and human NF1 malignancies. Vogel et al. (1999) concluded that their data and those of Cichowski et al. (1999) indicated that an additional mutation in the p53 tumor suppressor gene is required to predispose Nf1+/- mouse neural crest-derived cells to malignant transformation. Vogel et al. (1999) stated that their analyses provided evidence that NF1-associated rhabdomyosarcomas and leiomyosarcomas may be of neural crest origin and provided a possible explanation for the development of malignant Triton tumors, or MTTs. Cell lines isolated from MTTs express both Schwann cell and smooth muscle markers, often in the same tumor cell. The phenotype of these tumors is consistent with immortalization of a pluripotent neural crest stem cell, which under normal circumstances adopts a glial, smooth muscle, or neuronal fate. Unlike humans, mice that are heterozygous for a mutation in Nf1 do not develop neurofibromas.

Cichowski et al. (1999) demonstrated that chimeric mice composed in part of Nf1-/- cells do develop neurofibromas, which demonstrated that loss of the wildtype NF1 allele is rate-limiting in tumor formation. In addition, Cichowski et al. (1999) showed that mice that carry linked germline mutations in Nf1 and p53 develop malignant peripheral nerve sheath tumors, which supported a cooperative and causal role for p53 mutations in malignant peripheral nerve sheath tumor development. Cichowski et al. (1999) concluded that the 2 mouse models, either chimeric for complete loss of Nf1 or carrying Nf1 and p53 LOH, provide the means to address fundamental aspects of disease development and to test therapeutic strategies.

Humans with NF1 have an increased risk of optic gliomas, astrocytomas, and glioblastomas. The TP53 tumor suppressor is often mutated in a subset of astrocytomas that develop at a young age and progress slowly to glioblastoma (termed secondary glioblastomas, in contrast to primary glioblastomas that develop rapidly de novo). Reilly et al. (2000) presented a mouse model of astrocytoma involving mutation of 2 tumor-suppressor genes, NF1 and Trp53 (TP53). that showed a range of astrocytoma stages, from low-grade astrocytoma to glioblastoma multiforme, and thus may accurately model human secondary glioblastomas involving TP53 loss. This was the first reported mouse model of astrocytoma initiated by loss of tumor suppressors, rather than overexpression of transgenic oncogenes.

Costa et al. (2001) generated mice lacking the alternatively spliced exon 23a, which modifies the GTPase-activating protein (GAP) domain of NF1, by targeted disruption. Nf1(23a) -/- mice were viable and physically normal and did not have increased tumor disposition, but showed specific learning impairments. These mice specifically lacked the neurofibromin type II isoform. Costa et al. (2001) found that spatial learning was impaired in Nf1(23a) -/- mice but that additional training alleviated learning deficits. Nf1(23a) -/- mice were impaired in contextual discrimination and had delayed acquisition of motor skills. The Nf1(23a) -/- mutation did not affect all forms of learning. Costa et al. (2001)demonstrated that the type II isoform of neurofibromin is important for brain function, but not for embryologic development or tumor suppression. Their data indicated that the learning deficits caused by mutations that inactivate NF1 in mice and humans are not the result of developmental deficits or undetected tumors. Instead, they suggested that learning deficits in individuals with NF1 are caused by the disruption of neurofibromin function in the adult brain, a finding with important implications for treatment of the learning disabilities associated with NF1. Exon 23a modifies the GAP domain of NF1, indicating that modulation of the RAS pathway is important to learning and memory.

Although approximately 10% of Nf1 +/- mice are prone to the development of juvenile myelomonocytic leukemia, they do not manifest pigmentary abnormalities or develop neurofibromas. Neurofibromin negatively regulates Ras activity in mouse hemopoietic cells through the Kit (164920) receptor tyrosine kinase, which is encoded by the dominant white spotting (W) locus. Ingram et al. (2000) generated mice with mutations at both the W locus (val831 to met, termed W41, which results in an abnormal mottled, white coat color) and the Nf1 gene. Mice homozygous for the W41 mutation and heterozygous at Nf1 had 60 to 70% restoration of coat color. However, Nf1 haploinsufficiency increased peritoneal and cutaneous mast cell numbers in wildtype and W41 mice, and it increased wildtype and W41/W41 bone marrow mast cells in in vitro cultures containing Steel factor (184745), the mouse Kit ligand and a mast cell mitogen. Ingram et al. (2000) proposed that increasing the neurofibromin-specific GAP for Ras activity could be a strategy for preventing or treating the complications of NF1.

Gutmann et al. (1999) reported that astrocytes from mice heterozygous for a targeted mutation in the Nf1 gene (Nf1 +/- astrocytes) showed a cell autonomous growth advantage associated with increased RAS pathway activation. In addition, Gutmann et al. (2001) demonstrated that Nf1 astrocytes exhibit decreased cell attachment, actin cytoskeletal abnormalities during the initial phases of cell spreading, and increased cell motility. Whereas these cytoskeletal abnormalities were also observed in Nf1 -/- astrocytes, astrocytes expressing a constitutively active RAS molecule showed increased cell motility and abnormal actin cytoskeleton organization during cell spreading, but exhibited normal cell attachment. Increased expression of 2 proteins implicated in cell attachment, spreading, and motility were seen in Nf1 +/- and Nf1 -/- astrocytes: GAP43 (162060) and T-cadherin (CDH13; 601364). The authors hypothesized that tumor suppressor gene heterozygosity may result in abnormalities in cell function that may contribute to the pathogenesis of nontumor phenotypes in NF1.

Costa et al. (2002) crossed Nf1 heterozygote mice with mice heterozygous for a null mutation in the Kras gene (190070) and tested the Nf1 descendants. They found that the double heterozygotes with decreased Ras function had improved learning relative to Nf1 heterozygote mice. Costa et al. (2002) also showed that the Nf1 +/- mice have increased GABA-mediated inhibition and specific deficits in long-term potentiation, both of which can be reversed by decreasing Ras function. Costa et al. (2002) concluded that learning deficits associated with Nf1 may be caused by excessive Ras activity, which leads to impairments in long-term potentiation caused by increased GABA-mediated inhibition.

Through use of a conditional (cre/lox) allele, Zhu et al. (2002) demonstrated that loss of NF1 in the Schwann cell lineage is necessary, but not sufficient, to generate tumors. In addition, complete NF1-mediated tumorigenicity requires both a loss of NF1 in cells destined to become neoplastic as well as heterozygosity in nonneoplastic cells, particularly mast cells. Zhu et al. (2002) concluded that the requirement for a permissive haploinsufficient environment to allow tumorigenesis may have therapeutic implications for NF1 and other familial cancers. Zhu et al. (2002) identified a non-cell-autonomous role for the development of tumors in NF1. The onset, growth potential, and multicellular nature of the NF1 -/- neurofibromas was suppressed when the cellular environment retained both functional NF1 alleles. Zhu et al. (2002) ruled out trivial explanations for the observed difference in tumor incidence that relate to the potential relative inefficiency of the Cre transgene. The fact that NF1 +/- mast cells invade preneoplastic nerves and remain present throughout the development of the tumor is in stark contrast to the absence of NF1 +/+ mast cells in the NF1 flox/flox;Krox20-cre hyperplasias that fail to form frank neurofibromas. Zhu et al. (2002) suggested that sensitized heterozygous mast cells homing to nullizygous NF1 Schwann cells in peripheral nerves would create a cytokine-rich microenvironment that is apparently permissive for tumor growth.

Although NF1 is characterized by proliferation and malignant transformation of neural-crest derivatives, affected individuals often have disorders that seem unrelated to the neural crest, including hypertension, renal artery stenosis, increased incidence of congenital heart disease (Friedman et al., 2002), especially valvular pulmonic stenosis, and vascular abnormalities in the CNS known as moyamoya (252350). Attempts to produce animal models of NF1 have been hampered by the fact that inactivation of Nf1 in mice leads to midgestation lethality from cardiovascular abnormalities. These defects include structural malformations of the outflow tract of the heart and enlarged endocardial cushions, which are the anlage of cardiac valves. Using tissue-specific gene inactivation, Gitler et al. (2003) showed that endothelial-specific inactivation of Nf1 recapitulates key aspects of the complete null phenotype, including multiple cardiovascular abnormalities involving the endocardial cushions and myocardium. This phenotype is associated with an elevated level of Ras signaling in Nf1 -/- endothelial cells and greater nuclear localization of the transcription factor NFATC1 (600489). Inactivation of NF1 in the neural crest does not cause cardiac defects but results in tumors of neural-crest origin resembling those seen in humans with NF1. These results established a new and essential role for NF1 in endothelial cells and confirmed the requirement for neurofibromin in the neural crest.

Somatic inactivation of murine Nf1 in Schwann cells is necessary, but not sufficient, to initiate neurofibroma formation (Zhu et al., 2002). Neurofibromas occur with high penetrance in mice in which Nf1 is ablated in Schwann cells in the context of a heterozygous mutant (Nf1 +/-) microenvironment. Mast cells infiltrate neurofibromas, where they secrete proteins that remodel the extracellular matrix and initiate angiogenesis. Yang et al. (2003) showed that homozygous Nf1 mutant (Nf1 -/-) Schwann cells secrete Kit ligand (KITLG; 184745), also known as mast cell growth factor (MGF), which stimulates mast cell migration. They also showed that Nf1 +/- mast cells are hypermotile in response to Kit ligand. Thus, these studies identified a novel interaction between Schwann cells carrying a homozygous Nf1-null mutation and mast cells heterozygous for the Nf1 mutation.

Viskochil (2003) pointed out that Riccardi (1981) had presented an 'NF cellular interaction hypothesis,' implicating that the mast cell is a major player in neurofibroma formation. He posited that 'the mast cell now is seen not as a secondary arrival in a developing neurofibroma but as an inciting factor contributing in a primary, direct fashion to tumor development.'

Tong et al. (2007) investigated the pathophysiology of NF1 in Drosophila melanogaster by inactivation or overexpression of the NF1 gene. NF1 gene mutants had shortened life spans and increased vulnerability to heat and oxidative stress in association with reduced mitochondrial respiration and elevated production of reactive oxygen species (ROS). Flies overexpressing NF1 had increased life spans, improved reproductive fitness, increased resistance to oxidative and heat stress in association with increased mitochondrial respiration, and a 60% reduction in ROS production. These phenotypic effects proved to be modulated by the adenylyl cyclase/cyclic AMP (cAMP) protein kinase A (see 176911) pathway, not the Ras/Raf pathway. Treatment of wildtype D. melanogaster with cAMP analogs increased their life span, and treatment of NF1 mutants with metalloporphyrin catalytic antioxidant compounds restored their life span. Thus, Tong et al. (2007) concluded that neurofibromin regulates longevity and stress resistance through cAMP regulation of mitochondrial respiration and ROS production. They suggested that NF1 may be treatable using catalytic antioxidants.

Yan et al. (2008) stated that osteoclasts from NF1 patients and Nf1 +/- mice show abnormal Ras (see190020)-dependent bone resorption. They found that Nf1 +/- osteoclast progenitors had elevated Rac1 (602048) GTPase activation. Knockdown of Rac1 in Nf1 +/- mice corrected the osteoclast defects and normalized Erk (see MAPK3; 601795) activation in Nf1 +/- osteoclasts.

Skeletal anomalies, such as short stature or bowing/pseudoarthrosis of the tibia, are relatively common in neurofibromatosis type I. Kolanczyk et al. (2007) created mice with Nf1 knockout directed to undifferentiated mesenchymal cells of developing limbs. Inactivation of Nf1 in limbs resulted in bowing of the tibia, diminished growth, and abnormal vascularization of skeletal tissues, consistent with findings in patients with neurofibromatosis type I. However, fusion of the hip joints and other joint abnormalities were also observed in mutant mice, a finding that had not been reported in patients with neurofibromatosis type I. Tibial bowing was caused by decreased stability of the cortical bone due to a high degree of porosity, decreased stiffness, and reduction in the mineral content, as well as hyperosteoidosis. Accordingly, cultured osteoblasts showed increased proliferation and decreased ability to differentiate and mineralize. The reduced growth in Nf1-knockout mice was due to reduced proliferation and differentiation of chondrocytes.

歴史
●Elephant Man (Howell and Ford, 1980) は von Recklinghausen 病をもつと考えられることが多かったが, Proteus 症候群がより可能性のある診断だと示唆されてもいる (Pyeritz, 1987)
 Cohen (1988) も, いくつかの診断の可能性を考慮後, Joseph Merrick の骨格所見は Proteus 症候群に最も一致すると結論した
 →足の 'moccasin' 病変が特にこの疾患で特徴的であると指摘した
 Graham and Oehlschlaeger (1992)による Joseph Merrick の症例研究をみよ

●Ruggieri and Polizzi (2003) は, 神経線維腫症モザイクと彼らが解釈したいくつかの歴史的例を発見した
 彼らは分節的病変は, 相当する非モザイク形質でみられるものと同等の重症度を示す患部t (1型分節病変) または, 著明により顕著で, 同じ形質の軽症の非分節性のヘテロ接合体症状に重なる (2型分節病変) のいずれかに限定されると示唆した

除外マッピング研究
● Darby et al. (1985) は, RFLPs を使って, 神経線維腫症1型の4家系での変異部位として 1p13のnerve growth factor-beta (NGFB; 162030) 遺伝子を除外した

● Dunn et al. (1985)により家系研究は, NF1 と8つのマーカー (ABO, Rh, MNSs, GC, PGP, ACP, GPT, HP)との密な連鎖を除外した (lod score < -2.0)
 θの全ての値での陰性 lod scores が, 他の研究者が NFと連鎖していると提唱した GC (4番染色体) と Se (19番染色体)の両方で得られた
●Dietz et al. (1985) は, NF と GCの連鎖を除外した
● DiLiberti et al. (1982) の所見は, NFと筋強直性ジストロフィー (DM1; 160900) との連鎖に対して total lod score > 3.0 を示した
 しかし, Huson et al. (1986) は, 筋強直性ジストロフィーと連鎖している19番染色体マーカーとの連鎖を除外した
 したがって, DM と NFの共遺伝の報告は, 2つの遺伝子座の密な連鎖によっては説明できなかった

●Korenberg et al. (1989) と Pulst et al. (1990, 1991) は, 軟骨無形成 (ACH) の多発家系で NF1 座とフランクするマーカーを調べた
 連鎖解析により, 彼らは軟骨無形成座を NF1 にフランクするマーカーの2つのグループの間の領域から除外した
 したがって, 1例での軟骨無形成と NF1 の共発生は偶然であった

(ノート2)
●1849年, ダブリン医学校の最初の外科教授 Robert Smith は, 神経線維腫症2例の臨床および剖検所見を報告した
 過去の文献から75文献について述べた
 彼は, 腫瘍が神経成分を含まないことを認めなかった
●1882年, Recklinghausen が, 神経線維腫症が独立疾患であることを医学会に確信させた
●最近の研究は Viskochil (1999) により編集された

●関連文献
●遺伝的観点
(Clementi M ら 1999, Cohen MM Jr 1999, Crowe FW ら 1956, Huson SM, Hughes RAC 1994, McGaughran JM ら 1999, North K 1993, Riccardi VM 1981, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Riccardi VM ら 1981, Wander JV, Das Gupta TK 1977)
●NF1 Recklinghausen 型
(Anonymous 1987, Barker D ら 1987, Cnossen MH ら 1998, Crowe FW ら 1956, Huson SM 1987, Huson SM, Hughes RAC 1994, Listerinck R, Charrow J 1990, Riccardi VM, Eichner JE 1992)
●NF2 聴神経型
(Biljsma EK ら 1995, Evans DGR ら 1998, Evans DGR ら 2000, Evans DGR ら 1983, Huson SM 1987, Martuza RL, Eldridge R 1988, McKennan KX, Bard A 1991, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Rouleau GA, ら 1987, Seizinger BR ら 1986)
●腫瘍と新生物
(Clark RD, Hutter JJ Jr 1982, Dreyfuss U ら 1978, Hayes DM ら 1964, Hope DG, Mulvihill JJ 1981, Knight WA ら 1973, Lewis RA ら 1984, Newell GB ら 1973, Walden PAM ら 1977, Wertelecki W ら 1987)
●皮膚症状
(Barker D ら 1987, Crowe FW, Schull WJ 1953, Crowe FW ら 1956, Izumi AK et a) 1971, Johnson BL, Chorneco DR 1970, Martuza RL ら 1985, Westerhof W, Konrad K 1982, Whitehouse D 1966, Yesudian P ら 1984)
●骨格所見
(Holt JF 1978, Holt JF, Wright EM 1948, Hunt JC, Pugh DG 1961, Jaffe HL 1958, Koblin I, Reil B 1975, Shapiro SD ら 1984)
●中枢神経症状
(Davidson KC 1966, Martuza RL, Eldridge R 1988, Rosman NP, Pearce J 1970)
●眼科所見
(Freeman AG 1987, Grant WM, Walton DS 1968, Hall BD 1986, Lewis RA ら 1984, Reese AB 1963, Zehavi C ら 1986)
●内分泌所見 (Saxena K1970)
●小児科観点
(Chao DH-C 1959, Crawford AH 1986, Crawford AH, Bagamery N 1986, Dunn DW 1987, Holt JF 1978, Saxena K1970, Whitehouse D 1966)
●動物モデル
(Hinrichs SH ら 1987, Schlumberger HG 1951, see Riccardi VM, Eichner JE 1992)

神経線維腫症のタイプ
●Cohen (Cohen MM Jr 1998) により分類されている

神経線維腫症 1 型 (NF1)
●神経線維腫症のこの古典的型は, 全例の約90%を占める
 変異率は 1 x 10-4 変異/配偶子/世代と計算されている (Crowe FW ら 1956)
 これは, ヒトで最大である
●Clementi ら (1990) は, 変異率 of 6.5 x 10-5 を発見した
●主な特徴は, 6個以上のカフェオーレ斑, 皮膚神経線維腫, および Lisch 結節である
 腋窩色素斑が, 全例の66%に生じる
 遺伝は常染色体優性で, 約50%が新生変異である

神経線維腫症 2 型 (NF2)
●認証は, 両側性聴覚神経腫からなる
 症状は, 通常前庭蝸牛および顔面神経複合の圧迫が原因である
 最初の症状は, 通常難聴で, 10歳代または20代早期に始まることが多い
  まれに, 10歳未満, または60歳代で生じることがある
●カフェオーレ斑と皮膚神経線維腫も存在するが, NF1 より少ない
 神経線維腫は, たやすく見逃される
 一般的に直径 2 mm 以下で, 軽度盛り上がり, 周囲の皮膚より毛がめだつ粗い表面をもつことが多い
 腋窩色素斑はまれである
 まれに, 深部叢状神経線維腫を触知されるかもしれない
 中枢神経腫瘍が特に多く, Schwann 細胞腫が最も多い
 しかし, 髄膜またはグリア起源の多発性腫瘍も生じうる
 他の Schwann 細胞腫が, 脳神経または脊髄根に沿ってしょうじるかもしれない (Martuza RL, Eldridge R 1988)
 NF2 のある患者は, 聴神経腫, 髄膜腫, または, 眼球異常がなくで, 多発性シュワン細胞腫をもつかもしれない (Jacoby LB ら 1997)
●Purcell と Dixon (1989) は, 髄膜腫, グリオーマおよび星状細胞腫を伴うシュワン細胞腫を報告した
 初老性水晶体混濁または水晶嚢下白内障白内障が, 約50%で生じる
 Lisch 結節はまれである
 NF2 は常染色体優性遺伝w, 浸透度は95%以上である
 NFI と NF2 は, 両方とも中枢および末梢症状をもつ可能性があるため, 以前に使用された NF1 に対しての末梢性神経線維腫症と, NF2 に対する中枢性神経線維腫症は, 誤解と混乱を生じるため破棄されている (Martuza RL, Eldridge R 1988)

神経線維腫症 3 型, Riccardi 型
●このタイプの神経線維腫症は, NF1 と NF2 の特徴をあわせもつ
 カフェオーレ斑は通常色が薄く, 数が少なく, 大きいかもしれない
 皮膚神経線維腫症は, 特に手掌の多い
 脳腫瘍の多発が生じ, 聴神経腫, 髄膜腫および脊髄/脊髄近傍神経線維腫を含む
 視神経グリオーマは生じない
 Lisch 結節はない
 脳腫瘍は, 通常早期発症で, 急速な経過をとり, 子供が作れくする
 今日まで, 全例が散発性である (Riccardi VM, Eichner JE 1992)

神経線維腫症 3 型, 腸型
●この型では, 神経線維腫症は胃腸管に限定される
 症状の発症は成人期まで遅れ, ある保因者は, 中年または老年期まで無症状である
 腸症状のリスクの増加には, 出血, 腸重積および閉塞が含まれる (Heimann R ら 1988, Lipton S, Zuckerbrod M 1966)
 遺伝は優性で, 常染色体性が最も可能性があるが, 男-男伝達は記録されていない (Heimann R ら 1988)
 12番と14番の相互転座が1家系で記載されている
  偶然または切断点である12q13 および 14q13に遺伝子座が連鎖するのかもしれない (Verhest A ら 1988)

神経線維腫症 4 型
●このタイプは, 他の型に合致しないバリアント表現型をもつ患者のカテゴリーである (Riccardi VM, Eichner JE 1992) (NF1 , NF2, または NF3, Riccardi 型).

神経線維腫症 5 型, 分節性神経線維腫症
●身体の一部に限定される神経線維腫症とカフェオーレ斑が多く報告されている
(Crowe FW ら 1956, Hager CM ら 1997, Jaakkola S ら 1990, Jung EG 1988, Kaplan DL, Pestana A 1989, Micali G ら 1993, Miller RM, Sparkes RS 1977, Moss C, Green SH 1994, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Rose I, Vakilzadeh F 1991, Roth RR ら 1987, Rubinstein AE ら 1983, Saul RA, Stevenson RE 1984, Tinschert S ら 2000)
 証拠は, NF1 変異の体細胞モザイクに一致する
●Combemale ら (1994) は, 88例をレビューした
●Wolkenstein ら (189)は, 分節性 NF は古典的 NF1 より約30倍少ないことを発見した

家族性脊髄神経線維腫症
●脊髄神経線維腫症は NF1 患者の1-2%の重篤な合併症で, NF2 により多く生じるが, 数家系は, 脊髄神経線維腫症のみをもつ (Ars E ら 1998, Cohen MM Jr 1998)

十二指腸カルチノイド症候群
●この三徴では, 十二指腸カルチノイド腫瘍と褐色細胞腫が, 神経線維腫症とともに生じる (Cohen MM Jr 1998)

病因
●NF1 と NF2 の遺伝的側面, 染色体マップ位置および分子生物学が, 多くの著者により論じられている
(Anonymous 1987, Bahuau M 1998, Barker D ら 1987, Carey JC ら 1979, Chao DH-C 1959, Cohen MM Jr 1998, Diehl SR ら 1989, Evans DGR ら 1998, Fialkow PJ ら 1971, Gutmann DH ら 1999, Hoffmeyer S ら 1998, Huson SM 1987, Huson SM, Hughes RAC 1994, Huson SM ら 1986, Jacoby LB ら 1997, Klose A ら 1999, MacCollin M ら 1994, Mandell GA ら 1985, Miller M, Hall JG 1978, Regnier V ら 1997, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Riccardi VM, Wald JS 1987, Riccardi VM ら 1984, Rouleau GA, ら 1987, Ruttledge MH ら 1996, Schmidt MA ら 1987, Seizinger BR ら 1986, Shen MH ら 1996, Skuse GR, Cappione AJ 1997, Tonsgard JH ら 1997, Verhest A ら 1988)
●遺伝は常染色体優性である
●一卵性双生児で報告されている (Vaughn AJ ら 1981)
●NF1 は, 17q11.2 にマップされる腫瘍抑制遺伝子の変異が原因である
 第1ヒットは生殖細胞変異で, 第2ヒットが発生中の腫瘍で生じる
 mRMA は 11-13 kb で, 少なくとも59のエクソンがある
 4つの選択的にスプライスされた転写産物が証明されている (Shen MH ら 1996)
 少なくとも11の NF1 関連配列がある
  9つは, 7つの異なる染色体の動原体配列の近くに位置する (Regnier V ら 1997, Schweigerer L 1996)
 今日まで明らかにされた生殖細胞変異の約82%は, 重度の短縮した neurofibromin を生じる
(Shen MH ら 1996, Upadhyaya 1992)
●Hoffmeyer ら (1998) は, 早期終止コドンを含むエクソンのスキッピングを報告した
●Klose ら (1999) は, 同じ家系に2つの独立した変異に気付いた

●NF2 は, 22q12.2 にマップされる腫瘍抑制遺伝子の変異が原因である
 これは, 染色体異常患者で聴神経腫が高率にみられることから認められている (Tommerup ら. 1992)
 変異は患者の約2/3で証明されている
 この遺伝子は, merlin または schwannomin と呼ばれるタンパクをつくる
 Merlin はほぼ全てのシュワン細胞腫で欠如している (Scoles DR ら 1998)
 merlin 発現の増加は, 細胞運動, 付着および拡散を障害する (Gutmann DH ら 1999)
 第1ヒット生殖細胞変異のあと, 発生中の腫瘍で第2ヒットが続く (MacCollin M ら 1994, Serra E ら 1997)
●Evans ら (1998) は, 体細胞モザイクは, 散発例の NF2 の多い原因の可能性があることを発見した
●Biljsma ら (1995) は, NH2 家系の患者とリスクのある家族で, エクソン5のドナースプライス部位の G->A transition に気付いた

表現型/分子相関
●NF1 では, 大きな欠失が, 精神遅滞, 重度学習障害, 小奇形および早期発症の多数の皮膚または叢状神経線維腫症をもつ患者で高頻度に生じる (Leppig KA ら 1997, Wu BL ら 1997)
 しかし, 大きな NF1 欠失は, 臨床表現型単独では予測することはできない (Tonsgard JH ら 1997)
●ミスセンス変異とスプライス部位変異をもつNF2 では, 軽症表現型が証明されている
 タンパク短縮変異では, 表現型はより重症である (Evans DGR ら 1998, Ruttledge MH ら 1996)

神経線維腫症の異常な側面
●神経線維腫症-Noonan 症候群は, 本物の症候群なのか, NF1 の差異のある表現なのかが, 論じられている
(Abuelo DN, Meryash DL 1988, Allanson JE, Watson GH 1987, Allanson JE ら 1985, Clayton-Smith J, Donnai D 1988, Kaplan P, Rosenblatt B 1985, Mendez HMM 1985, Opitz JM, Weaver DD 1985, Saul RA 1985, Tassabehji M ら 1993)
 Lisch 結節のない少数の報告例で生じうる明瞭な疾患は, 皮膚神経線維腫症はほとんどなく, 内臓神経線維腫症を欠く
  この疾患は患者家系で本当に繁殖する
 カフェオーレ斑も, 古典的 Noonan 症候群の特徴として知られている
 神経線維腫症-Noonan 症候群の大多数の症例では, Noonan 様症状は, NF1 の差異のある表現度を表している
 Noonan 症候群と NF1 が別々に分離する1家系が報告されている (Bahuau M 1998, Carey JC 1998)
●Watson 症候群は, PS, カフェオーレ斑および精神遅滞の組合せで, NF1 と Noonan 症候群の軽度の兆候をもつ
(Afifi AK ら 1988, Kumar BB 1972, Tassabehji M ら 1993, Watson GH 1967)
 Allanson ら (1991) は, NF1 遺伝子との連鎖を示した
●Asperen ら (1998) は, NF1 と Weaver 症候群様表現型をもつ母と息子1例を報告した
 発端者は, 6個以上のカフェオーレ斑, Lisch 結節, 腋窩色素斑, 多数の神経線維腫をもっていた
 NF1 は, 分子レベルで確認された
●Legius ら (1995) は, NF1 と脳頭蓋皮膚脂肪腫をもつ2歳男児を報告した
 5個以上のカフェオーレ斑, 基底核の T2 強調輝度の増加があった
 NF1 変異が確認された
 患者は, 半大脳症, 領域性禿頭, 後頭部脂肪腫およびけいれんももっていた

1 型神経線維腫症
●von Recklinghausen (1882)が記載した古典型神経線維腫症は, 1/2500-3000 出産の頻度で出現する
 精神遅滞患者の約1/200で生じる (Crowe FW ら 1956)
 米国では約 80, 000 人の患者がいる (Riccardi VM, Eichner JE 1992)
●遺伝は常染色体優性でほぼ100%の浸透度をもつ (Riccardi VM, Eichner JE 1992)
 全症例の25%が新生変異と示唆されている (Miller M, Hall JG 1978)
 早期の研究 (Crowe FW ら 1956) や, 最近の大規模研究 (Riccardi VM, Eichner JE 1992) は50%が新生変異を示す
 受精時の父年齢の増加が発見されている (Riccardi VM ら 1984)
●数人の著者ら (Miller M, Hall JG 1978) は, 母の神経線維腫症が, 母子供の全体的重症度を増加させると示唆しているが, 大きなよく調整された研究では (Riccardi VM, Wald JS 1987), 母患者, 父患者および散発例とに重症度の差はなかった
●カフェオーレ斑, 神経線維腫, 蝶形骨異形成および褐色細胞腫などの多くの特徴は, 神経堤起源である
(Riccardi VM, Eichner JE 1992, Riccardi VM ら 1981, Wander JV, Das Gupta TK 1977)
 大脳異所性皮質や視神経グリオーマなどの他の所見は, 神経管自体由来のようだ
 偽関節症, 大動脈縮窄, 腎動脈狭窄, 平滑筋肉腫および白血病などの所見は, 中胚葉起源のようだ
(Riccardi VM, Eichner JE 1992, Riccardi VM ら 1981)

自然歴
●自然歴は, 数人が記載している
(Bader JL 1986, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Spencer WG, Shattock SG 1908)
●患者の40%以上が, 出生時にいくつかの症状をもつ
 60%以上が生後2年までにいくつかの症状をもつ (Fernandez MT ら 1988)
●カフェオーレ斑は, 通常, 生後1年内に多数の病変を伴い, 最初に生じる
 約50%では, 腋窩色素斑が後に出現する
●皮膚神経線維腫は, 思春期発症あたりで出現する
 生涯を通して数が増加する
 数の増加は妊娠中に出現する (Dugoff L, Sujansky E 1996)
●Lisch 結節は, スリットランプで最もよく観察される
 早期小児期に出現しはじめ, ほぼ全ての成人患者で観察される (Huson SM 1987)
●平均身長は減少し, 16%が3パーセンタイル以下である (Riccardi VM, Eichner JE 1992)

●全患者の約33%が, 1つ以上の合併症をもつ
 叢状神経線維腫が30%で生じる
 18歳以上の約60%が, いくつかの型の悪性疾患を生じる
 他の重要な合併症には, 神経障害が10% (てんかん, 水道狭窄および脊髄神経線維腫), 側弯 (5%), 偽関節症 (3%), 胃腸神経線維腫 (2%), 内分泌腫瘍 (2%), および腎動脈狭窄 (2%) がある (Huson SM 1987)
●約8-9%が精神遅滞をもつが, いろんな種類の学習障害が25%にみられる (Riccardi VM, Eichner JE 1992)

成長
●Clementi ら (1999) は, NF1 528例で成長を調べた
 身長障害は, ごく一部の患者でみられ, 疾患の重症度とは関係ないようだ
 内分泌障害も成長に影響するが, 患者のたった3.8%にみられる
 軽度の体重過剰が NF1 成人で発見された (特に男性)
 
●大頭は, 大多数の患者の特徴であった
 患者の2.3%でみられる水頭症には関係していなかった
 NF1 女児での頭囲速度は, 正常な女児と同じであった
 NF1 男児では, 思春期の頭囲成長スパートは, より顕著で, 正常男児より遅れていた
 男児での頭囲と身長の不均衡が明らかで, 疾患重症度と関係しているようであった
 6歳以下の小児では, 大頭は50%, 低身長は25%, 両眼開離は64%, 胸部異常は37%でみられた (Cnossen MH ら 1998)

新生物
●最も顕著で多い皮膚新生物は, 神経線維腫で, 特に叢状のものである (Harkin JC, Reed RJ 1969)
●Fialkow ら (1971) は, glucose-6-phosphate dehydrogenase A-B ヘテロ接合体での神経線維腫を解析し, 各々の腫瘍は多発性細胞起源で, 腫瘍発生は最小で150細胞を侵すと結論した

●新生物は, 出生時に存在, または小児期に出現, またはそれより後に出現するかもしれない
 サイズは高度に差異があり, より大きな神経線維腫では, 多くの神経幹の限局性拡大を伴う
 皮膚で最も顕著であり, 数例は, 少数, 数百または数千の個々の神経線維腫をもち, 他の患者は大きな片側性有茎性腫瘤をもつ
 多数の器官がおかされる (胃, 腸, 腎, 膀胱, 喉頭, および心を含む)
(Buntin PT, Fitzgerald JF 1970, Chao DH-C 1959, Charrow JW, Gariepy G 1970, Diekmann L ら 1967, Hochberg FG ら 1974, Rosenquist GC ら 1970)
●頭部および頸部では, 最も侵される部位は, 頭皮, 頬部, 頸部および口腔である
(Griffith BH ら 1985, Kragh LV ら 1960, Maceri DS, Saxon KG 1984)
●神経線維腫肉腫への変態が3-12%で報告されている
(Fernandez MT ら 1988, Himstedt PD ら 1982, Holt JF, Wright EM 1948, Huson SM 1987, Knight WA ら 1973)
●シュワン細胞腫, 髄膜腫, 星状細胞腫 (特に視神経グリオーマ), 上衣腫, およびまれに髄芽腫が観察されている
(Davidson KC 1966, Hope DG, Mulvihill JJ 1981, Izumi AK et a] 1971, Riccardi VM, Eichner JE 1992, Rosman NP, Pearce J 1970)
●いろんな他の腫瘍が記録されている
 皮膚血管腫 (53%) (Wertelecki W ら 1987), 爪下グロムス腫瘍 (Kim YC 2000, Okaka O ら 1999), 皮下平滑筋腫 (Fernandez MT ら 1988), カルチノイド腫瘍 (Fernandez MT ら 1988, Hough DR ら 1983), 粘液肉芽腫 (若年患者に非常に多い) (Newell GB ら 1973, Riccardi VM, Eichner JE 1992), 頸髄および周囲の皮下神経線維腫 (2%-5%)(Riccardi VM, Eichner JE 1992), 褐色細胞腫 (1%以下) (Hope DG, Mulvihill JJ 1981, Riccardi VM, Eichner JE 1992), 神経芽細胞腫 (Hope DG, Mulvihill JJ 1981), 横紋筋肉腫 (Hope DG, Mulvihill JJ 1981), Wilms 腫瘍 (Hope DG, Mulvihill JJ 1981, Walden PAM ら 1977), 白血病 (非リンパ性が多い, 特に若年性 CML) (Clark RD, Hutter JJ Jr 1982, Hope DG, Mulvihill JJ 1981, Riccardi VM, Eichner JE 1992), 膵腺癌 (Riccardi VM, Eichner JE 1992), 脂肪腫 (Fernandez MT ら 1988), 脂肪肉腫 (Dreyfuss U ら 1978), および男性化副腎癌 (Fernandez MT ら 1988)

皮膚
●皮膚の結節性腫瘍に加え, カフェオーレ斑が99%以上でみられる
 辺縁がスムーズな色素斑が, 通常出生時に存在するが, 出現するのに数か月または1年かかるかもしれない
 生後10年内にサイズが増加し, 1-2 mm から15 cm まである
 分布は体全体でランダムで, 顔には不均衡に少ない (Riccardi VM 1981)
 色は, 黄色からチョコレート色までみられる
 6個以上の直径1.5 cm 以上のカフェオーレ斑が, 神経線維腫の診断基準としてあるが, 数例ではそれより少ない
(Crowe FW, Schull WJ 1953, Crowe FW ら 1956, Riccardi VM 1981, Ross DE 1965, Whitehouse D 1966)
●腋窩色素斑は, 約50%に存在する (Santos-Juanes. J ら 1997)
 もし存在すれば, 有意な診断の手がかりとなる
 鼠径部色素斑もみられうる (Clementi M ら 1999)
●巨大な色素顆粒が, カフェオーレ斑にみられる (Morris TJ ら 1982)
●色素性有毛性母斑も知られている (Harkin JC, Reed RJ 1969, Steinmetz JC ら 1988)
●皮膚の青赤色の偽萎縮性斑と, 手掌の黒色斑が, 報告されている
(Westerhof W, Konrad K 1982, Yesudian P ら 1984)
●皮膚紋理所見には, digital central pocket パターンの過剰がある (Vormittag W ら 1986)
●Stein ら (Steinmetz JC ら 1988) は, 表皮母斑症としてみられた NF1 の1例を報告した

中枢神経系
●精神遅滞 (IQ <70) が約8-9%で生じる
 学習障害が25%に存在する (伸延性, 衝動性, 視覚運動協調障害, 1つの試験項目から他への過剰な成績の散漫, 言語および語彙不足など) (Riccardi VM, Eichner JE 1992)
●けいれんが約5%でみられる (Riccardi VM, Eichner JE 1992)
 水道狭窄を伴う明らかな水頭症 (Horwich A ら 1983)
 および無症候性脳室拡大 (Horwich A ら 1983, Riccardi VM, Eichner JE 1992) が記載されている
 グリア増殖から大脳白質深部への異所性ニューロンなどの皮質構築異常が記載されている
(Davidson KC 1966, Harkin JC, Reed RJ 1969, Rosman NP, Pearce J 1970)
●Rosman と Pearce (1970) は, 異所性ニューロンは, 脳発生中の皮質ニューロンの移動停止により最もよく説明され, 精神遅滞と関連するかもと示唆した
 Chiari I 型を伴う脳室拡大が NF5 で観察されている (Afifi AK ら 1988)
●Riviello ら (1988) は, 水道狭窄の2例を報告し, 文献25例をレビューした
 頻度を約1%と推定した


●眼のいかなる部分も患部となりうる
 眼瞼の神経線維腫がまれに観察されている
 眼球内病変は, 眼球突出と眼筋麻痺を生じうる
 蝶形骨異形成は, 拍動性眼球突出を生じうる
 水晶体腫, 先天性緑内障, 角膜混濁, 網膜剥離, 視神経萎縮および先天性眼瞼下垂も報告されている
(Freeman AG 1987, Grant WM, Walton DS 1968, Hall BD 1986, Maceri DS, Saxon KG 1984, Reese AB 1963)
 いろんなサイズの Lisch 結節が, 虹彩のどの部位にもみられうる (Huson SM 1987)
  ほぼ一定した症状である
 これらの病変は, メラニン細胞性過誤腫であり, NF 患者でのみみられる
 Lisch 結節は, 患者年齢の増加と皮膚病変の重症度と直接関係している (Zehavi C ら 1986)

骨格
●骨異常が特にCrawford (1986) と Crawford と Bagamery (1986)により, よく記載されている
●側弯が, 最も多い NF でみられる骨格異常であった (Crawford AH, Bagamery N 1986)
 軽度ないし重度の湾曲まで
 病因は, 骨びらんを生じ浸潤する限局性神経線維腫に二次的と考えられる
●他の脊椎異常には, 後弯, 頸椎異常, および脊椎すべり症がある
 多く診られるものは, 骨膜とその上の軟部組織での増殖する神経線維腫による圧力が原因の, 骨膜下びらん性変化である
 骨の中央の嚢胞性病変は, 数例で, 髄腔内の神経線維腫の拡大性成長の結果である
  他に, 線維性結合織がみられている (Schotland HM ら 1992)
  他の症例では, 中央病変の原因は不明であった (Jaffe HL 1958)
●偽関節症 (脛骨と腓骨の湾曲が多い, まれに橈骨) も多くみられる
(Hofmann P, Galanski M 1976, Kameyama O, Ogawa R 1990)
●頭蓋骨欠損 (特に眼窩壁後上部), 頭蓋骨過成長, 頭蓋顔面非対称が, 報告されている
●大頭は, よく知られた連関である
(Riccardi VM, Eichner JE 1992, Riviello JJ Jr ら 1988)
●両眼開離が, Westerhof ら (1984) により報告されたシリーズでは24%にみられた
●その他の奇形として, 四肢または指趾の半身過形成, 二分脊椎, 膝蓋骨欠損, 肩甲骨上昇, 先天性脱臼 (特に股, 橈骨および尺骨), 内反足, 合指症および完全または部分四肢骨欠損が観察されるかもしれない
(Crawford AH, Bagamery N 1986, Crowe FW ら 1956, Harkin JC, Reed RJ 1969, Holt JF, Wright EM 1948, Hunt JC, Pugh DG 1961, Jaffe HL 1958, Norman ME 1972, Rittersma J ら 1972)
●軸後性多指症が, 1家系で知られている (Merlob ら 1987)

内分泌
●Saxena (1970)の良いレビューがある
 小児期の最も多い内分泌異常は, 性早熟である (Laue L ら 1985)
 その他, 下垂体機能低下, 性腺機能低下症, 巨人症, 末端肥大症, 性発達遅延, 肥満, 低血糖, 尿崩症, 甲状腺腫, 粘液腫および副甲状腺機能亢進症がある

心血管系
●心血管奇形は低頻度である
 肺動脈弁狭窄, 大動脈弁上部狭窄, 大動脈縮窄, ASD, 先天性心ブロック, 狭窄性腎動脈, およびその他の奇形
(Amorosi B ら 1998, Diekmann L ら 1967, Halpem M, Currarino G 1965, Harkin JC, Reed RJ 1969, Kaufman RL ら 1972, Rosenquist GC ら 1970, Smith CJ ら 1970)
 唾液腺の血管奇形が報告されている (Evans DGR ら 2000)

口腔
●過去には口腔病変の頻度は4-7%と述べられたが, Shapiro ら (1984) の臨床および完全なX線学的研究で得られた大きな患者シリーズの最近の研究は, もっと高い頻度を示唆した
●D'Ambrosio ら (1988) は, 下顎と頭蓋骨変化の優れた研究を報告した
 口腔内症状を66%に, 上顎と下顎の骨格病変を58%に認めた
 彼らの全検体は, 92%である程度の病変をもっていた
 年齢の範囲は6-66歳であったが, Gorlin らは, 小児が検体に少なかったのではと推測する
 最も多いのは, 口腔神経線維腫, 肥大したキノコ状乳頭, 骨内病変, 幅広い下部歯槽管, および, 大きな下顎孔である
(Baden E ら 1984, Shapiro SD ら 1984)
 腫瘍は, どの口腔軟部組織でも生じうるが, 舌に生じやすい傾向がいくらかある
  (Baden E ら 1955, Hankey GT 1933, Jacobs MH 1946, LeClerc G, Pont J 1932, Stein KM ら 1972, Storensen SA ら 1986, Weber FP 1910, Whitfield A 1903, Winters SE ら 1960)
 舌病変は, ほとんどが拒絶+/-単一または多発腫瘍からなり, ほぼ2男:1女の性比をもつ (Baden E ら 1984)
 上顎骨体部および下顎骨体部の病変はまれである
(Rittersma J ら 1972, Vincent SD, Williams TP 1983, Winters SE ら 1960)
 しかし, 顔の著明な病変により, 上顎-顴骨-側頭骨下顎低形成の組合せをもつかもしれない
  圧迫萎縮ではなく, これらの骨の発育異常による (Koblin I, Reil B 1975)
 軟部口腔組織の過形成が, 下部の骨低形成を伴って記載されている (Westphal D, Koblin I 1977)
●歯は, その結果, 位置異常で, 全または部分的停止を伴う
 エナメル質または歯髄異常は報告されていない (Westphal D, Koblin I 1977)
●Lee ら (1996) は, 骨濃度増加, 下顎孔拡大, 下顎枝の外側湾曲, 烏口切痕の次元の増加, および下顎角の減少を発見した
●Ruggieri ら (1999) と Ardekian ら (1999) は, 典型的 NF1 の患者1例で, 下顎と大腿骨の巨細胞性肉芽腫をもつユニークな1例を報告した (類似症例1例が S. Hersh, Cleveland, 2000により記載された)

その他
●線維性歯槽縁が合併することがある
(Porterfield JK ら 1986, Wander JV, Das Gupta TK 1977)
●詳しく検査しても原因不明の口蓋帆喉頭不全が, 7例で記録されている (Pollack MA. Shprintzen RJ 1981)
●他の低頻度の異常にはいくつかの報告を参照できる
(Chao DH-C 1959, Crowe FW ら 1956, Dunn DW 1987, Riccardi VM, Eichner JE 1992)

鑑別診断
●神経線維腫症は, 多発性粘膜神経腫症 (多発性内分泌腫瘍 2B 型), Klippel-Trenaunay 症候群, 多発性脂肪腫症, 半身過形成/多発性脂肪腫症候群, LEOPARD 症候群, および半身過形成 (半身肥大)と鑑別すべきである
●McCune-Albright 症候群のカフェオーレ斑は, より顕著にスカラップ型である (Maine 海岸型)
 神経線維腫症では, スムースな辺縁である (カリフォルニア海岸型)
(Ross DE 1965, Whitehouse D 1966)
●Stephan ら (1952) は, 皮膚血管腫症と大頭, Klippel-Trenaunay 症候群を孤発例で記載した
●Bannayan-Riley-Ruvalcaba 症候群 (Zehavi C ら 1986)は, 大頭, 多発性脂肪腫および血管腫が特徴の優性遺伝疾患である
●Proteus 症候群も除外すべきである (Cohen MM Jr 1998, Cohen MM Jr 1999)
●affe-Campanacci 症候群では, カフェオーレ斑は, 長管骨と下顎の播種性非骨化性線維腫を伴っている
(Campanacci M ら 1983, Mirra JM ら 1982, Steinmetz JC ら 1988)
●下顎病変は, 巨細胞肉芽腫に類似している
●カフェオーレ斑自体は, 常染色体優性形質かもしれない
 遺伝子は, NF1 部位にマップされない (Brunner HG ら 1993, Charrow J ら 1993)
 しかし, Abeliovich ら (1995) は, NF1 との連鎖を発見した
●Noonan 様/多発性巨細胞病変症候群では, 重度の Noonan 様表現型が, 骨, 関節+/-軟部組織とともに生じる
 肺動脈狭窄は数例ではみられない (Cohen MM Jr, Gorlin RJ 1991)
●Gorlin と Koutlas (1998) は, 多発性皮膚シュワン細胞腫, 多発性メラニン性母斑および多発性膣平滑筋腫からなる, 常染色体優性症候群を報告した
●Johnson-McMillan 症候群は, 禿頭, 嗅覚減退, 伝音性難聴, 小耳, および性腺機能低下症が特徴である
 本症候群をもつ母と息子1例は, 多発性カフェオーレ斑と軽度の遅滞ももっていた
(Hennekam RCM, Holtus FJAM 1993, Johnson VP ら 1983, Johnston K ら 1987)
●神経線維腫症を伴わない, 単一または多発性神経線維腫またはシュワン細胞腫は, 外科医または病理医によりよく観察されることは知っておくべきである
●家族性グリア芽細胞腫が, 神経線維腫症なしに報告された (Chemke ら 1985)

検査
●個々の病変の生検は, 疑問例の診断を確定するのに有用である
●NF1 のカフェオーレ斑は, McCune-Albright 症候群より, 大きな色素顆粒をもつ傾向がある (Benedict PH ら 1968)
●Johnson と Chorneco (1970) は, 正常人より, 神経線維腫症のカフェオーレ斑で, 多くのドーパ陽性メラニン細胞/mm2 を報告した
●メラニン macroglobules の濃度は, NF2 患者や正常人のカフェオーレ斑の生検より, 有意に高かった (Martuza RL ら 1985)
●軟部組織神経線維腫は, 99mTc DTPAを取り込むことが発見された
 NF の軟部組織腫瘍でのこのラジオアイソトープの局在は, シンチグラフィーにより証明できる (Jacoby LB ら 1997)
 疑問例では, NF1 変異が証明されるかもしれない
 MRI が NF2 を症状のでる前に診断するのに使用されている (Evans DGR ら 1983)

(文献)
(1) Smith RW: Treatise on the Pathology. Diagnosis and Treatment of Neuroma, Hodges and Smith, Dublin, 1849
(2) von Recklinghausen F: Ueber die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. Berlin: August Hirschwald, 1882
(3) Whitfield A: A case of cutaneous neurofibromatosis in which newly formed nerve fibers were found in the tumors. Lancet 1: 1230-1232, 1903
(4) Spencer WG, Shattock SG: A case of macroglossia neurofibromatosa. Proc R Soc Med 1:8, 1908
(5) Weber FP: Neurofibromatosis of the tongue in a child, together with a note on the classification of incomplete and anomalous cases of Recklinghausen's disease. Br J Child Dis 7: 13-16, 1910
(6) LeClerc G, Pont J: Un cas de maladie de Recklinghausen avec tumeur majeure siegeant dans l'espace maxillopharyngien et provoquant des troubles dans le domaine du sympathique cervical. Rev Chir (Paris) 70:735-737, 1932
(7) Fanconi G: Hochgradige Galaktose-intoleranz (Galaktose-Diabetes) bei einem Kinde mit Neurofibromatosis Recklinghausen. Jahrb Kinderheilk 138: 1-8, 1933
(8) Hankey GT: Von Recklinghausen's disease with local tumors of the palate. Proc R Soc Med 26:959-961, 1933
(9) Sakurai T: Multiple neurofibroma patient showing multiple flecks on the anterior surface of the iris. Acta Soc Ophthal Jpn 39: 87-93, 1935
(10) Lisch K: Ueber Beteiligung der Augen, insbesondere das Vorkommen von Irisknotchen bei der Neurofibromatose (Recklinghausen). Augenheilkunde 93: 137-143, 1937
(11) Reubi F: Neurofibromatose et lesions vasculaires. Schweiz. Med Wochenschr. 75: 463-465, 1945
(12) Jacobs MH: Oral manifestations in von Recklinghausen's disease (neurofibromatosis). Am J Orthod (Oral Surg) 32:28-33, 1946
(13) Holt JF, Wright EM: The radiologic features of neurofibromatosis. Radiology 51 :647-663, 1948
(14) Herrmann J: Sarcomatous transformation in multiple neurofibromatosis (von Recklinghausen's disease). Ann Surg 131: 206-217, 1950
(15) Borberg A: Clinical and genetic investigations into tuberous sclerosis and Recklinghausen's neurofibromatosis: contribution to elucidation of interrelationship and eugenics of the syndromes. Acta Psychiat Neurol 71 (suppl.): 1-239, 1951
(16) Schlumberger HG: Limbus tumors as a manifestation of von Recklinghausen's neurofibromatosis in goldfish. Am J Ophthalmol 34:415-422, 1951
(17) Dent CE: Rickets and osteomalacia from renal tubular defects. J Bone Joint Surg 34B: 266-274, 1952
(18) Stillman FS: Neurofibromatosis. J Oral Surg 10: 112-117, 1952
(19) Crowe FW, Schull WJ: Diagnostic importance of cafe-au-lait spot in neurofibromatosis. Arch Intern Med 91:758-766, 1953
(20) Hashemian H: Familial fibromatosis of small intestine. Brit J Surg 40: 346-350, 1953
(21) Baden E et al: Multiple neurofibromatosis with oral lesions: Review of the literature and report of a case. Oral Surg 8:268- 280, 1955
(22) Crowe FW et al. A Clinical, Pathological and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield, Ill.: Charles C Thomas, 1956
(23) Crowe FW et al: Multiple Neurofibromatosis. Charles C Thomas, Springfield, Ill., 1956
(24) Jaffe HL: Tumors and Tumorous Conditions of the Bones and Joints, Lea & Febiger, Philadelphia, pp 242-255 , 1958
(25) Chao DH-C: Congenital neurocutaneous syndromes in childhood. I Neurofibromatosis J Pediatr 55: 189-199, 1959
(26) Kragh LV et al: Neurofibromatosis of the head and neck. Plast Reconstr Surg 25:565-573, 1960
(27) Winters SE et al: Neurofibromatosis (von Recklinghausen's disease) with involvement of the mandible. Oral Surg 13:76-79, 1960
(28) Hayes DM et al: Von Recklinghausen's disease with massive intraabdominal tumor and spontaneous hypoglycemia: Metabolic studies before and after perfusion of abdominal cavity with nitrogen mustard. Metabolism 10: 183-199, 1961
(29) Hunt JC, Pugh DG: Skeletal lesions in neurofibromatosis. Radiology 76: 1-20, 1961
(30) Manley KA, Skyring AP: Some heritable causes of gastrointestinal disease: special reference to hemorrhage. Arch Intern Med 107: 182-203, 1961
(31) Philippart M: Neurofibromatose hereditaire a large spectre phenotypique (famille SN). J Genet Hum 10: 338-346, 1961
(32) Taylor PE: Encapsulated glioma of the sylvian fissure associated with neurofibromatosis. Report of a case with histopathological comparison of surgical lesion and autopsy specimen following recurrence. J Neuropath. Exp Neurol 21: 566-578, 1962
(33) D'Agostino AN et al. Sarcomas of the peripheral nerves and somatic soft tissue associated with multiple neurofibromatosis. Cancer 16: 1015-1027, 1963
(34) Reese AB : Tumors of the Eye, 2nd ed. Hoeber, New York, 1963
(35) Crowe FW: Axillary freckling as a diagnostic aid in neurofibromatosis. Ann Intern Med 61: 1142-1143, 1964
(36) Nager GT: Association of bilateral VIIIth nerve tumors with meningiomas in von Recklinghausen's disease. Laryngoscope 74: 1220-1261, 1964
(37) Gitzelmann R: Deficiency of erythrocyte galactokinase in a patient with galactose diabetes. Lancet II: 670-671, 1965
(38) Halpem M, Currarino G: Vascular lesions causing hypertension in neurofibromatosis. N Engl J Med 273:248-252, 1965
(39) Ross DE: Skin manifestations of von Recklinghausen's disease and associated tumors (neurofibromatosis). Am Surg 31 :729-740, 1965
(40) Davidson KC: Cranial and intracranial lesions in neurofibromatosis. AJR Am J Roentgenol 98:550-556, 1966
(41) Lipton S, Zuckerbrod M: Familial enteric neurofibromatosis. Med Times 94:544-548, 1966
(42) Massaro D, Katz S: Fibrosing alveolitis: its occurrence, roentgenographic, and pathologic features in von Recklinghausen's neurofibromatosis. Am Rev Resp. Dis 93: 934-942, 1966
(43) Whitehouse D: Diagnostic value of the cafe-au-lait spot in children. . Arch Dis Child 41 :416-419, 1966
(44) Diekmann L et al: Ungewahohnliche Erscheinungsformen der Neurofibromatose (von Recklinghausensche Krankheit) im Kindesalter. Z Kinderheilkd 101 : 191-222, 1967
(45) Watson GH: Pulmonary stenosis, cafe'-au-lait spots and dull intelligence. Arch Dis Child 42:303-307, 1967
(46) Benedict PH et al. Melanotic macules in Albright's syndrome and in neurofibromatosis. JAMA 205: 618-626, 1968
(47) Grant WM, Walton DS: Distinctive gonioscopic findings in glaucoma due to neurofibromatosis. Arch Ophthalmol 79: 127-134, 1968
(48) Harkin JC, Reed RJ: Tumors of the Peripheral Nervous System, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C., 1969
(49) Miles J et al. Intrathoracic meningocele. Its development and association with neurofibromatosis. J Neurol NeuroSurg Psychiat 32: 99-110, 1969
(50) Nicolls EM: Somatic variation and multiple neurofibromatosis. Hum Hered 19: 473-479, 1969
(51) Allen TNK, Davies ER: Neurofibromatosis of the renal artery. Brit J Radiol 43: 906-908, 1970
(52) Boudin G et al. Les tumeurs multiples du systeme nerveux au cours de la maladie de Recklinghausen: a propos d'une observation anatomo-clinique avec adenome chromophobe de l'hypophyse. Presse Med 78: 1427-1430, 1970
(53) Buntin PT, Fitzgerald JF: Gastrointestinal neurofibromatosis: a rare cause of chronic anemia. Am J Dis Child 119: 521-523, 1970
(54) Charron JW, Gariepy G: Neurofibromatosis of bladder: case report and review of the literature. Canad. J Surg 13: 303-306, 1970
(55) Charrow JW, Gariepy G: Neurofibromatosis of the bladder: Case report and review of the literature. Can J Surg 13:303-306, 1970
(56) Fienman NL, Yakovac WC: Neurofibromatosis in childhood. J Pediat 76: 339-346, 1970
(57) Johnson BL, Chorneco DR: Cafe-au-lait spots in neurofibromatosis and in normal individuals. Arch Dermatol 102:442-446, 1970
(58) Rosenquist GC et al. Acquired right ventricular outflow obstruction in a child with neurofibromatosis. Am Heart J 79: 103-108, 1970
(59) Rosman NP, Pearce J: The brain in neurofibromatosis Brain 90:829-838, 1970
(60) Saxena K. Endocrine manifestations of neurofibromatosis in children. Am J Dis Child 120:265-271, 1970
(61) Smith CJ et al: Renal artery dysplasia as a cause of hypertension in neurofibromatosis. Arch Intern Med 125: 1022-1026, 1970
(62) Wallis K et al. Hypertension in a case of Von Recklinghausen's neurofibromatosis. Helv. Paediat Acta 25: 147-153, 1970
(63) Fialkow PJ et al. Multiple cell origin of hereditary neurofibromas. New Eng J Med 284: 298-300, 1971
(64) Izumi AK et a]: Von Recklinghausen's disease associated with multiple neurilemomas. Arch Dermatol 104: 172-176, 1971
(65) Newman A, So SK: Bilateral neurofibroma of the intrathoracic vagus associated with von Recklinghausen's disease. Am J Roentgen 112: 389-392, 1971
(66) Kaufman RL et al: Family studies in congenital heart disease. IV. Congenital heart disease associated with neurofibrornatosis. Birth Defects 8(5):92-95, 1972
(67) Kumar BB: Watson's syndrome. Am J Dis Child 123:612, 1972
(68) Norman ME: Neurofibromatosis in a family. Am J Dis Child 123: 159-160, 1972
(69) Rittersma J et al: Neurofibromatosis with mandibular deformities. Oral Surg 33:718-727, 1972
(70) Stein KM et al: Neurofibromatosis presenting as the epidermal nevus syndrome. Arch Dermatol 105:229-232, 1972
(71) Knight WA III et al. Neurofibromatosis associated with malignant neurofibromas. Arch Derm 107: 747-750, 1973
(72) Newell GB et al: Juvenile xanthogranuloma and neurofibromatosis. Arch Dermatol 107:262, 1973
(73) Hochberg FH et al. Gastrointestinal involvement in von Recklinghausen's neurofibromatosis. Neurology 24: 1144-1151, 1974
(74) Schenkein I et al. Increased nerve-growth stimulating activity in disseminated neurofibromatosis. New Eng J Med 290: 613-614, 1974
(75) Schenkein I et al. Increased nreve-growty-stimulating activity in disseminated neurofibromatosis. New Eng J Med 292: 1134-1136, 1974
(76) Koblin I, Reil B: Changes in the facial skeleton in cases of neurofibromatosis. J Maxillofac Surg 3:23-27, 1975
(77) Sands MJ et al. Fatal malignant degeneration in multiple neurofibromatosis. JAMA 233: 1381-1382, 1975
(79) Siggers DC et al. Nerve-growth factor in disseminated neurofibromatosis. New Eng J Med 292: 1134, 1975
(80) Stanley JC: Arterial fibrodysplasia. Arch Surg 110: 561-566, 1975
(81) Stephan MJ et al: Macrocephaly in association with unusual cutaneous angiomatosis. J Pediatr 87:353-359, 1975
(82) Dunn FG et al. Pheochromocytoma crisis induced by saralasin: relation of angiotensin analogue to catecholamine release. New Eng J Med 295: 605-607, 1976
(83) Hofmann P, Galanski M: Kongenitale Unterschenkelverbiegung bei Neurofibromatose von Recklinghausen. Roefo 125 :417-421, 1976
(84) Zonana J et al: Macrocephaly with multiple lipomas and hemangiomas. J Pediatr 89:600-603, 1976
(85) Adornato BT, Berg B: Diencephalic syndrome and von Recklinghausen's disease. Ann Neurol 2: 159-160, 1977
(86) Clark SS et al. Neurofibromatosis of the bladder in children: case report and literature review. J Urol. 118: 654-656, 1977
(87) Cotlier E: Cafe-au-lait spots of the fundus in neurofibromatosis. Arch Ophthal 95: 1990-1992, 1977
(88) Miller RM, Sparkes RS: Segmental neurofibromatosis. Arch Derm 113: 837-838, 1977
(89) Riccardi VM, Kleiner B. Neurofibromatosis: a neoplastic birth defect with tow age peaks of severe problem. BDOAS 13(3C): 131-138, 1977
(90) Walden PAM et al: Wilms' tumour and neurofibromatosis. Br Med J 1 : 813, 1977
(91) Wander JV, Das Gupta TK: Neurofibromatosis. In: Current Problems in Surgery, Vol. XIV, Year Book Medical Publishers, Chicago, February, 1977
(92) Westphal D, Koblin I: Zahn-und Kieferbefunde bei Neurofibromatose im Kiefer-und Gesichtsbereich. Deutsch Zahnarztl Z 32:418-420, 1977
(93) Bader JL, Miller RW: Neurofibromatosis and childhood leukemia. J Pediat 92: 925-929, 1978
(94) Dreyfuss U et al: Liposarcoma - a rare complication in neurofibromatosis. Plast Reconstr Surg 61 :287-290, 1978
(95) Holt JF: Neurofibromatosis in children. Am J Roentgen 130: 615-639, 1978
(96) Miller M, Hall JG: Possible maternal effect of severity of neurofibrornatosis. Lancet 2: 1071-1074, 1978
(97) Miller ME, Hall JG: Maternal effect in neurofibromatosis. Am J Hum Genet 30: 60A, 1978
(98) Muller-Wiefel DE: Renovaskulare Hypertension bei Neurofibromatose von Recklinghausen. Mschr. Kinderheilk. 126: 113-118, 1978
(99) Carey JC et al: Penetrance and variability in neurofibromatosis: A genetic study of 60 families. Birth Defects 15(5B):271-281, 1979
(100) Kohn SR: The elephant man. New Eng J Med 301: 947, 1979
(101) Riccardi VM et al. Neurofibromatosis: variable expression is no intrinsic to the mutant gene. BDOAS 15(5B): 283-290, 1979
(102) Erickson RP et al. Familial occurrence of intracranial arterial occlusive disease (moyamoya) in neurofibromatosis. Clin Genet 18: 191-196, 1980
(103) Howell M, Ford P. The True History of the Elephant Man. New York: Penguin, 1980
(104) Kanter WR et al. Central neurofibromatosis with bilateral acoustic neuroma: genetic, clinical and Biochemical distinctions from peripheral neurofibromatosis. Neurology 30: 851-859, 1980
(105) Pellock JM et al. Childhood hypertensive stroke with neurofibromatosis. Neurology 30: 656-659, 1980
(106) Satran L et al. Neurofibromatosis with congenital glaucoma and buphthalmos in a newborn. Am J Dis Child 134: 182-183, 1980
(107) Fabricant RN et al. Increased serum levels of nerve growth factor in von Recklinghausen's disease. Arch Neurol 38: 401-405, 1981
(108) Hope DG, Mulvihill JJ: Malignancy in neurofibromatosis. In: Advances in Neurology, Vol 29, Neurofibromatosis (von Recklinghausen Disease), Riccardi VM, Mulvihill JJ (eds), Raven Press, New York, pp 33-56, 1981
(109) Pollack MA. Shprintzen RJ: Velopharyngeal insufficiency in neurofibromatosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 3 :257-262, 1981
(110) Riccardi VM et al: Neurofibromatosis (von Recklinghausen Disease). Advances In Neurology. Vol 29, Raven Press, New York, 1981
(111) Riccardi VM, Mulvihill JJ: Neurofibromatosis (von Recklinghausen Disease): Genetics, Cell Biology, and Biochemistry. Advances in Neurology. New York: Raven Press, Pp. 304, 1981
(112) Riccardi VM: Von Recklinghausen neurofibromatosis. New Eng J Med 305: 1617-1626, 1981
(113) Vaughn AJ et al: Neurofibromatosis in monozygotic twins. Am J Med Genet 8: 155-158, 1981
(114) Clark RD, Hutter JJ Jr: Familial neurofibromatosis and juvenile chronic myelogenous leukemia. Hum Genet 60:230- 232, 1982
(115) DiLiberti JH et al. Myotonic dystrophy, hyperparathyroidism and multiple endocrine adenomatosis type 2A. Am J Hum Genet 34: 86A, 1982
(116) Friedman JM et al. JProbable clonal origin of neurofibrosarcoma in a patient with hereditary neurofibromatosis. J Nat Cancer Inst. 69: 1289-1292, 1982
(117) Himstedt PD et al: Sarkomatbse Entartung bei Neurofibromatose v. Recklinghausen. Hautarzt 33 :529-532, 1982
(118) Kalff V et al. The spectrum of pheochromocytoma in hypertensive patients with neurofibromatosis. Arch Intern Med 142: 2092-2098, 1982
(119) Kaplan J et al. Familial T-cell lymphoblastic lymphoma: association with von Recklinghausen neurofibromatosis and Gardner syndrome. Am J Hemat. 12: 247-250, 1982
(120) Mirra JM et al: Disseminated nonossifying fibromas in association with cafe-au-lait spots (Jaffe-Campanacci syndrome). Clin Orthop 168: 192-205, 1982
(121) Morris TJ et al: Giant pigment granules in biopsy specimens from cafe-au-lait spots in neurofibromatosis Arch Dermatol 118:385-388, 1982
(122) Perry HD et al. Iris nodules in von Recklinghausen's neurofibromatosis: electron microscopic confirmation of their melanocytic origin. Arch Ophthal 100: 1635-1640, 1982
(123) Rockower S et al. Dislocation of the spine in neurofibromatosis: a report of two cases. J Bone Joint Surg 64A: 1240-1242, 1982
(124) Westerhof W, Konrad K: Blue-red macules and pseudoatrophic macules: Additional cutaneous signs in neurofibromatosis. Arch Dermatol 118:577-581, 1982
(125) Bidot-Lopez P et al. Enhanced viral transformation of skin fibroblasts from neurofibromatosis patients. Ann Clin Lab. Sci 13: 27-32, 1983
(126) Campanacci M et al: Multiple non-ossifying fibromata with extraskeletal anomalies: A new syndrome? J Bone Joint Surg Br 65:627-632, 1983
(127) Farag MZ: Vascular malformation of the parotid gland in von Recklinghausen's disease. J Laryngol Otol 97:57 1-574, 1983
(129) Horwich A et al: Brief clinical report: Aqueductal stenosis leading to hydrocephalus-an unusual manifestation of neurofibromatosis. J Med Genet 14:577-581, 1983
(130) Hough DR et al: Von Recklinghausen's disease associated with gastrointestinal carcinoid tumors. Cancer 51 :2206-2208, 1983
(131) Johnson VP et al: A newly recognized ectodermal syndrome of familial alopecia, anosmia, deafness, and hypogonadism. Am J Med Genet 15:497-506, 1983
(132) Rubinstein AE et al: Familial transmission of segmental neurofibromatosis. Neurology 33:76, 1983
(133) Vincent SD, Williams TP: Mandibular abnormalities in neurofibromatosis. Oral Surg 55:253-255, 1983
(134) Voutsinas S et al. The infrequency of malignant disease in diaphyseal aclasis and neurofibromatosis. J Med Genet 20: 345-349, 1983
(135) Westerhof W et al. Neurofibromatosis and hypertelorism. Brit J Derm 109: 475-477, 1983
(136) Baden E et al: Neurofibromatosis of the tongue: A Iight and electronmicroscopic study with review of the literature from 1849 to 1981. J Oral Med 39:157-164, 1984
(137) Lewis RA et al: Von Recklinghausen neurofibromatosis. II. Incidence of optic gliomata. Ophthalmology 91 :929-935, 1984
(138) Maceri DS, Saxon KG: Neurofibromatosis of the head and neck Head Neck Surg 6:842-850, 1984
(139) Riccardi VM et al: The pathophysiology of neurofibromatosis: IX. Paternal age as a factor in the origin of new mutations. Am J Med Genet 18: 169-176, 1984
(140) Saul RA, Stevenson RE: Segmental neurofibromatosis: A distinct type of neurofibromatosis? Proc Greenwood Genet Ctr 3:3-6, 1984
(141) Shapiro SD et al: Neurofibromatosis: Oral and radiographic manifestations. Oral Surg 58:493-498, 1984
(142) Westerhof W et al: Neurofibromatosis and hypertelorism. Arch Dermatol 120: 1579-1581, 1984
(143) Yesudian P et al: Palmar melanotic macules. A sign of neurofibromatosis. Int J Dermatol 23:468-471, 1984
(144) Zochodne D: Von Recklinghausen's vasculopathy. Am J Med Sci 287: 64-65, 1984
(145) Zonana J, Weleber RG: Segmental neurofibromatosis and iris hamartomata (Lisch nodules). Proc Greenwood Genet Center 3: 140-141, 1984
(146) Allanson JE et al: Noonan phenotype associated with neurofibromatosis. Am J Med Genet 21 :457-462, 1985
(147) Chenke J et al: Familial glioblastoma multiforme without neurofibromatosis. Am J Med Genet 21 :731-735, 1985
(148) Darby JK et al. A discordant sibship analysis between beta-NGF and neurofibromatosis. Am J Hum Genet 37: 52-59, 1985
(149) Dietz JN et al. Linkage analysis of neurofibromatosis: chromosomes 4 and 19. Am J Hum Genet 37: A193, 1985
(150) Dunn BG et al. A genetic linkage study in 15 families of individuals with von Recklinghausen neurofibromatosis. Am J Med Genet 22: 403-407, 1985
(151) Griffith BH et al: Neurofibromas of the head and neck. Surg Gynecol Obstet 160:534-538, 1985
(152) Kaplan P, Rosenblatt B : A distinctive facial appearance in neurofibromatosis von Recklinghausen. Am J Med Genet 21 :463-470, 1985
(153) Laue L et al. Precocious puberty associated with neurofibromatosis and optic gliomas. Treatment with lutenizing hormone releasing hormone analogue. Am J Dis Child 139: 1097-1100, 1985
(154) Mandell GA et al: Neurofibromas: Location by scanning with Tc-99 in DTPA. Radiology 157:803-806, 1985
(155) Martuza RL et al: Melanin macroglobules as a cellular marker of neurofibromatosis: A quantitative study. J Invest Dermatol 85:347-350, 1985
(156) Mendez HMM: The neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am J Med Genet 21 :471-476, 1985
(157) Opitz JM, Weaver DD: The neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am J Med Genet 21 :477-490, 1985
(158) Pullara TJ et al. Cutaneous segmental neurofibromatosis. J Am Acad Demmatol 13: 999-1003, 1985
(159) Ritter JL, Riccardi, VM: Von Recklinghausen neurofibromatosis (NF-I): an argument for very high penetrance and a comparison of sporadic and inherited cases. Am J Hum Genet 37: A135, 1985
(160) Saul RA: Noonan syndrome in a patient with hyperplasia of the myenteric plexuses and neurofibromatosis. Am J Med Genet 21 :491-492, 1985
(161) Warrier RP et al. Neurofibromatosis and malignancy. Clin Pediatr 24: 584, 1985
(162) Bader JL: Neurofibromatosis and cancer. Ann N Y Acad Sci 486:57-65, 1986
(163) Carey JC et al. The genetic aspects of neurofibromatosis. Ann NY Acad Sci 486: 45-46, 1986
(164) Crawford AH, Bagamery N: Osseous manifestations of neurofibromatosis in childhood. J Pediatr Orthop 6:72-88, 1986
(165) Crawford AH: Neurofibromatosis in children. Acta Orthop Scand 57: 1-60, 1986
(166) Flueler U et al. Iris hamartomata as diagnostic criterion in neurofibromatosis. Neurofibromatosis 17: 183-185, 1986
(167) Hall BD: Congenital lid ptosis associated with neurofibromatosis (Letter). Am J Med Genet 25: 595-597, 1986
(168) Huson SM et al. Linkage analysis of peripheral neurofibromatosis (Von Recklinghausen disease) and chromosome 19 markers linked to myotonic dystrophy. J Med Genet 23: 55-57, 1986
(169) Kreel L: Goitre and neurofibroma: diagnositc images. Postgrad Med J 62: 463-465, 1986
(170) Krone W, Hogemann I: Cell culture studies on neurofibromatosis (von Recklinghausen): V. Monosomy 22 and other chromosomal anomalies in cultures from peripheral neurofibromas. Hum Genet 74: 453-455, 1986
(171) Mulvihill JJ: Neurofibromatosis: a genetic epidemiollgist's point of view. Ann NY Acad Sci 486: 38-44, 1986
(172) Porterfield JK et al. Pulmonary hypertension and interstitial fibrosis in von Recklinghausen neurofibromatosis. Am J Med Genet 25: 531-535, 1986
(173) Qualman SJ et al. Neurofibromatosis and associated neuroectodermal tumors: a congenital neurocristopathy. Pediatr Pathol 5: 65-78, 1986
(174) Riccardi VM, Eichner JE: Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press, 1986
(175) Rubenstein AE: Neurofibromatosis: a review of the clinical problem. Ann NY Acad Sci 486: 1-13, 1986
(176) Seizinger BR et al: Loss of genes on chromosomes 22 in tumorigenesis of human acoustic neuroma. Nature (London) 322:644-647, 1986
(177) Sorensen SA et al. Long-term follow-up of von Recklinghausen neurofibromatosis: survival and malignant neoplasms. New Eng J Med 314: 1010-1015, 1986
(178) Spadaro A et al. Non-tumoral aqueductal stenosis in children affected by von Recklinghausen's disease. Surg Neurol 26: 487-495, 1986
(179) Storensen SA et al: On the natural history of von Recklinghausen neurofibromatosis. Ann N Y Acad Sci 486:30-44, 1986
(180) Vormittag W et al: Dermatoglyphics and creases in patients with neurofibromatosis von Recklinghausen. Am J Med Genet 25:389-395, 1986
(181) Wolters ECH et al. Hypertelorism in neurofibromatosis. Neuropediatrics 17: 175-177, 1986
(182) Zehavi C et al. Iris (Lisch) nodules in neurofibromatosis. Clin Genet 29: 51-55, 1986
(183) Allanson JE, Watson GH: Watson syndrome-nineteen years on. Proc Greenwood Genet Ctr 6: 173, 1987
(184) Anonymous: Neurofibromatosis. Lancet 1:663-664, 1987
(185) Bader IL: Neurofibromatosis and cancer: an overview. Dysmorph Clin Genet 1: 43-49, 1987
(186) Barker D et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17. Science 236: 1100-1102, 1987
(187) Barker DF et al. The gene for NF1 (von Recklinghausen neurofibromatosis) is on chromosome 17 near the centromere. Cytogenet Cell Genet 46: 576, 1987
(188) Barker DR et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17. Science 236: 1100-1102, 1987
(189) Blickstein I, Lancet M: Fetal growth retardation as a complication of pregnancy in patients with neurofibromatosis. Am J Obstet Gynecol 157: 343, 1987
(190) Bridge Denckla M: Cognitive impairments in neurofibromatosis. Dysmorph Clin Genet 1: 49-58, 1987
(191) Claman HN: New hope for neurofibromatosis? The mast cell connection. JAMA 258: 823-831, 1987
(192) Duncan AMV et al. Neurofibromatosis in a man with a ring 22: in situ hybridization studies. Cancer Genet Cytogenet 25: 169-174, 1987
(193) Dunn DW: Neurofibromatosis in childhood. In: Current Problems in Pediatrics, Vol 17, Lockhart JD (ed), Year Book Medical Publishers, Chicago, August , 1987
(194) Floyd A et al. The elephant woman: neurofibromatosis associated with pseudoarthrosis of the humerus. J Bone Joint Surg 69B: 121-123, 1987
(195) Freeman AG: Proptosis and neurofibromatosis. Lancet 1: 1032-1033, 1987
(197) Griffiths DFR et al. Duodenal carcinoid tumours, phaeochromocytoma and neurofibromatosis: islet cell tumour, phaeochromocytoma and the von Hippel-Lindau complex: two distinctive neuroendocrine syndromes. Quart J Med 245: 769-782, 1987
(198) Hinrichs SH et al: A transgenic mouse model for human neurofibromatosis. Science 237: 1340-1343, 1987
(199) Huson SM: Ophthalmic manifestations ofneurofibromatosis BrJOphthalmol 71 :235-238, 1987
(200) Huson SM: The different forms of neurofibromatosis. Br Med J 294: 1113-1114, 1987
(201) Ishida O, Jumbow KA: A computed image analyzingg system for quantitation of melanocyte morphology in cafe-au-lait macules of neurofibromatosis. J Invest Dermatol 88: 287-291, 1987
(202) Johnston K et al: Alopecia, anosmia, deafness, hypogonadism syndrome revisited: Report of a new case. Am J Med Genet 26:925-927, 1987
(203) Mashiyama S et al. Multiple brain tumours with von Recklinghausen's disease. Acta Neurochir 84: 29-35, 1987
(204) Mayer JS et al. Craniocervical manifestations of neurofibromatosis: MR bersus CT studies. J Comp Assist Tomogr 11: 839-844, 1987
(205) Merlob P et al. Postaxial polydactyly in association with neurofibromatosis. Clin Genet 32: 202-205, 1987
(206) Riccardi VM, Wald JS. Discounting an adverse maternal effect on severity of neurofibromatosis. Pediatrics 79: 386-393, 1987
(207) Riccardi VM: Neurofbromatosis: the importance of localized or otherwise atypical forms. Arch Dermatol 123: 882-883, 1987
(208) Roth RR et al: Segmental neurofibromatosis. Arch Dermatol 123: 917-920, 1987
(209) Rouleau GA et al. Genetic linkage of bilateral acoustic neurohbromatosis to a DNA marker in chromosome 22. Nature 329: 246-247, 1987
(210) Sayed AK et al. Malignant schwannoma in siblings with neurofibromatosis. Cancer 59: 829-835, 1987
(211) Schmidt MA et al. Cases of neurofibromatosis with rearrangements of chromosome 17 involving band 17q11.2. Am J Med Genet 28: 771-777, 1987
(212) Seizinger BR et al. Genetic linkage of von Recklinghausen neurofibromatosis to the nerve growth factor receptor gene. Cell 49: 589-594, 1987
(213) Seizinger BR et al. Genetic linkage of von Recklinghausen neurofibromatosis to the nerve growth factor receptor gene. Cytogenet Cell Genet 46: 690, 1987
(214) Stone JW et al. Dural ectasia associated with spontaneous dislocation of the upper part of the thoracic spine in neurofibromatosis. A case report and review of the literature. J Bone Joint Surg 69A: 1079-1083, 1987
(215) Toonstra J et al. Are Lisch nodules an ocular marker of the neurohbromatosis gene in otherwise unaffected family members? Denmatologica 174: 232-235, 1987
(216) Wallis CE et al. , Slater CP. Neurohbromatosis in the South African Indian community: further evidence for heterogeneity. S Afr Med J 72: 478-479, 1987
(217) Wertelecki W et al: Multiple cutaneous angiomas in neurofibromatosis. Proc Greenwood Genet Ctr 6: 105-106, 1987
(218) Abuelo DN, Meryash DL: Neurofibromatosis with fully expressed Noonan syndrome. Am J Med Genet 29:937-941, 1988
(219) Afifi AK et al: Ventriculomegaly in neurofibromatosis -- 1. Neurofibromatosis 1:299-305, 1988
(220) Archer CB et al. Segmental neurofibromatosis with generalized cafe au lait spots. Br J Demmatol 119(Suppl.33): 96, 1988
(221) Atlas SW et al. Neurohbromatosis and agenesis of the corpus callosum in identical twins: MR diagnosis. Am J Neurorad 9: 598-601, 1988
(222) Bognanno JR et al. Cranial MR imaging in neurohbromatosis. Am J Neurorad 9: 461-468, 1988
(224) Bourgouin PM et al. Plexiform neurohbromatosis of the mediastinum: CT appearance. Am J Roentgenol 151: 461-464, 1988
(225) Clayton-Smith J, Donnai D: Neurofibromatosis-Noonan syndrome -- independent segregation of the two conditions within a family. Third Manchester Birth Defects Conference, Manchester, U.K., October 25-28, 1988
(226) Cohen MMJr: Further diagnostic thoughts about the Elephant Man. Am J Med Genet 29: 777-782, 1988
(227) Craddock G Jr et al. Neurofibromatosis and renal artery stenosis: a case of familial incidence. J Vasc Surg 8: 489-494, 1988
(228) D'Ambrosio JA et al: Jaw and skull changes in neurofibromatosis. Oral Surg 66:391-396, 1988
(229) De Boer HH et al. Free vascularized hbular graft for tibial pseudarthrosis in neurohbromatosis. Acta Orthop Scand 59: 425-429, 1988
(230) Fernandez MT et al: Von Recklinghausen neurofibromatosis with carcinoid tumors and subcutaneous leiomyomas of the duodenum. Neurofibromatosis 1:294-298, 1988
(231) Fitzpatrick AP, Emanuel RW: Familial neurofibromatosis and hypertrophic cardiomyopathy. Brit Heart J 60: 247-251, 1988
(232) Gardiner G Jr: Percutaneous transluminal angioplasty: delayed response in neurohbromatosis. Radiology 169: 79-80, 1988
(233) Heimann R et al: Hereditary intestinal neurofibromatosis. I. A distinctive genetic disease. Neurofibromatosis 1:26-32, 1988
(234) Huson SM et al. Von Recklinghausen neurofibromatosis. A clinical and population study in south-east Wales. Brain 111: 1355-1381, 1988
(235) Jung EG: Segmental neurofibromatosis (NF-5). Neurofibromatosis 1 :306-311, 1988
(236) Kraiem C et al. Bone anomalies in Von Recklinghausen's disease (in French - summary in English). J Radiol 69: 291-295, 1988
(237) Lichtman SM: Von Recklinghausen neurohbromatosis and myeloproliferative disorders in adults. Lancet 2: 1197, 1988
(238) Lin AE, Garver KL. Cardiac abnormalities in neurofibromatosis. Neurofibromatosis 1: 146-151, 1988
(239) Major MR, Huizenga BA. Spinal cord compression by displaced ribs in neurohbromatosis. A report of three cases. J Bone loint Surg 70A: 1100-1102, 1988
(240) Martuza RL, Eldridge R: Neurofibromatosis 2 (bilateral acoustic neurofibromatosis). N Engl J Med 318:684-688, 1988
(241) Neurofibromatosis: conference stateMent Arch Neurol 45: 575-578, 1988
(242) NIH Consensus Development Conference: Arch Neurol 45: 575-578, 1988
(243) Obringer AC et al. The neurohbromatosis clinic of the Children's Hospital of Philadelphia. Neurofibromatosis 1: 179-181, 1988
(244) Powell PP: An overview of childhood von Recklinghausen neurofbromatosis for parents. Neurofibromatosis 1: 50-53, 1988
(245) Riccardi VM, Lewis RA. Penetrance of von Recklinghausen neurohbromatosis: a distinction between predecessors and descendants. Am J Hum Genet 42: 284-289, 1988
(246) Riccardi VM: Neurocutaneous syndromes. Curr Opin Neurol Neu 1: 357-360, 1988
(247) Riviello JJ Jr et al: Aqueductal stenosis in neurofibromatosis. Neurofibromatosis 1 :312-317, 1988
(248) Robert JM: Recklinghausen (neurohbromatosis) pattern. Numberless phenotypes and scarce genotypes. J Genet Hum 36: 147-162, 1988
(249) Samuelsson B, Akesson HO: Relative fertility and mutation rate in neurofibromatosis. Hereditas 108: 169-171, 1988
(250) Stambolian D, Zackai EH: Gene location in neurofibromatosis. Am J Med Genet 29: 963-965, 1988
(251) Steinmetz JC et al: Campanacci syndrome. J Pediatr Orthop 8:602-604, 1988
(252) Swinburn BA et al. Neurofibromatosis associated with somatostatinoma: a report of two patients. Clin Endocr 28: 353-359, 1988
(253) Thomas PK: Generalized neuropathy in neurohbromatosis: an unusual manifestation. Br J Demmatol 119(Suppl 33): 31, 1988
(254) Toutain A et al. Genetic counselling in neurohbromatosis. A study of 53 families. J Genet Hum 36: 163-172, 1988
(255) Uren N et al. Congenital left atrial wall aneurysm in a patient with neurofibromatosis. Brit Heart J 59: 391-394, 1988
(256) Verhest A et al: Hereditary intestinal neurofibromatosis. II. Translocation between chromosomes 12 and 14. Neurofibromatosis 1 :33-36, 1988
(257) Wertelecki W et al: Neurofibromatosis: Clinical and DNA Iinkage studies of a large kindred. N Engl J Med 319:278-283, 1988
(258) Aoki S et al. Neurohbromatosis types I and 2: cranial MR findings. Radiology 172: 527-534, 1989
(259) Calvert PT et al. Scoliosis in neurofibromatosis. J Bone Joint Surg 71B: 246-251, 1989
(260) Collins FS et al. Progress towards identifying the neurohbromatosis (NFI) gene. Trend Genet 5: 217-221, 1989
(261) Diehl SR et al. A refined genetic map of the region of chromosome 17 surrounding the von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1) gene. Am J Hum Genet 44: 33-37, 1989
(262) Eldridge R et al. Neurofibromatosis type 1 (Recklinghausen's disease). Am J Dis Child 143: 833-840, 1989
(263) Fain PR et al. Markers tightly linked to the NF1 locus on chromosome 17. Cytogenet Cell Genet 51: 996, 1989
(264) Fain PR et al. Refined physical and genetic mapping of the NFI region on chromosome 17. Am J Hum Genet 45: 721-728, 1989
(265) Fain PR et al. The order of loci in the pericentric region of chromosome 17, based on evidence from physical and genetic breakpoints. Am J Hum Genet 44: 68-72, 1989
(266) Fountain JW et al. Physical mapping of a translocation breakpoint in neurofibromatosis. Science 244: 1085-1087, 1989
(267) Fountain JW et al. Physical mapping of a translocation breakpoint in neurohbromatosis. Am J Hum Genet 44: 58-67, 1989
(268) Goldgar DE et al. Multipoint linkage analysis in neurofibromatosis type 1: an international collaboration. Am J Hum Genet 44: 6-12, 1989
(269) Huson SM et al. A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. I. Prevalence, fitness, mutation rate, and effect of parental transmission on severity. J Med Genet 26: 704-711, 1989
(270) Huson SM et al. A genetic study of von Recklinghausen neurofibromatosis in south east Wales. II. Guidelines for genetic counselling. J Med Genet 26: 712-721, 1989
(271) Huson SM: Recent developments in the diagnosis and management of neurohbromatosis. Arch Dis Child 64: 745-749, 1989
(272) Kaempffe FA, Gillespie R. Pseudarthrosis of the radius after fracture through normal bone in a child who had neurohbromatosis. A case report. J Bone Joint Surg 71A: 1419-1421, 1989
(273) Kaneko Y et al. Chromosome pattern in juvenile chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, and acute leukemia associated with neurofibromatosis. Leukemia 3: 36-41, 1989
(274) Kaplan DL, Pestana A: Cutaneous segmental neurofibromatosis. South Med J 82:516-517, 1989
(275) Kittur SD et al. Linkage analysis of neurofibromatosis type 1, using chromosome 17 DNA markers. Am J Hum Genet 44: 48-50, 1989
(276) Korenberg JR et al. Achondroplasia is not tightly linked to the locus for neurofibromatosis 1. Cytogenet Cell Genet 51: 1025, 1989
(277) Kousseff BG et al. 'Vascular neurofibromatosis' and infantile gangrene. Am J Med Genet 34: 221-226, 1989
(278) Ledbetter DH et al. Precise localization of NF1 to 17q11.2 by balanced translocation. Am J Hum Genet 44: 20-24, 1989
(279) Listernick R et al. Optic gliomas in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr 114: 788-792, 1989
(280) Mathew CGP et al. Linkage analysis of chromosome 17 markers in British and South African families with neurofibromatosis type 1. Am J Hum Genet 44: 38-40, 1989
(281) Menon AG et al. Characterization of a translocation within the von Recklinghausen neurofibromatosis region of chromosome 17. Genomics 5: 245-249, 1989
(282) Obringer AC et al. The diagnosis of neurofibromatosis-1 in the child under the age of 6 years. Am J Dis Child 143: 717-719, 1989
(283) O'Connell P et al. Fine structure DNA mapping studies of the chromosomal region harboring the genetic defect in neurofibromatosis type 1. Am J Hum Genet 44: 51-57, 1989
(284) O'Connell P et al. Two NF1 translocations map within a 600-kilobase segment of 17q11.2. Science 244: 1087-1088, 1989
(285) Pai GS et al. Exclusion of allelism and close linkage between neurohbromatosis and multiple cartilaginous exostoses (Letter). Am J Med Genet 32: 145, 1989
(286) Pallotta R et al. Dermatoglyphics in von Recklinghausen neurofibromatosis. Am J Med Genet 34: 233-236, 1989
(287) Pensak ML et al. Neuroaudiologic abnormalities in patients with type 1 neurohbromatosis. Laryngoscope 99: 702-706, 1989
(288) Purcell SM, Dixon SL. Schwannomatosis: an unusual variant of neurohbromatosis or a distinct clinical entity? Arch Dermatol 125: 390-393, 1989
(289) Samango-Sprouse CA et al. The incidence of developmental disabilities in infants and toddlers with von Recklinghausen neurohbromatosis (Abstract). Pediatr Res 25/4(2): 144A, 1989
(290) Samuelsson B et al. Background, study design and epidemiology. Neurofibromatosis. Neurofibromatosis 2: 6-22, 1989
(291) Sartori P et al. Adrenal cortical adenoma in a 13-year-old girl with neurofibromatosis. Case report and review of the literature. Acta Paediatr Scand 78: 476-478, 1989
(292) Seizinger BR et al. Flanking markers for the gene causing von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1). Am J Hum Genet 44: 30-32, 1989
(293) Senveli E et al. Association of von Recklinghausen's neurofibromatosis and aqueduct stenosis. Neurosurgery 24: 99-101, 1989
(294) Skovby F, Lund A. The natural history of optic gliomas in children with neurohbromatosis (Abstract). Pediatr Res 25/4(2): 145A, 1989
(295) Skuse GR et al. Molecular genetic analysis of tumors in von Recklinghausen neurofibromatosis: loss of heterozygosity for chromosome 17. Genes Chromosomes Cancer 1: 36-41, 1989
(296) Stephens K et al. Genetic analysis of eight loci tightly linked to neurofibromatosis 1. Am J Hum Genet 44: 13-19, 1989
(297) Upadhyaya M et al. Close flanking markers for neurofibromatosis type 1 (NF1). Am J Hum Genet 44: 41-47, 1989
(298) Upadhyaya M et al. Genetic linkage mapping of chromosome 17 markers and neurofibromatosis type I (NF1). Cytogenet Cell Genet 51: 1094, 1989
(299) Vance JM et al. Genetic linkage mapping of chromosome 17 markers and neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 44: 25-29, 1989
(300) Vogelzang PJ et al. Parathyroid adenoma associated with neurohbromatosis: correlative scintigraphic and magnetic resonance imaging. Clin Nucl Med 14: 168-170, 1989
(301) Wallace M et al. A NotI linking clone detects the 17q11.2 breakpoints in two patients with von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1). Cytogenet Cell Genet 51: 1101, 1989
(302) Xu W et al. Enrichment of regional cosmid clones from a human chromosome 17 transfectant PLT-6B constructed by chromosome mediated gene transfer. Cytogenet Cell Genet 51: 1112, 1989
(303) Yagle M et al. Isolation of cosmids flanking the translocations for acute promyelocytic leukaemia (APL) and von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1). Cytogenet Cell Genet 51: 1112, 1989
(304) Buchberg AM et al. Sequence homology shared by neurofibromatosis type-1 gene and IRA-1 and IRA-2 negative regulators of the RAS cyclic AMP pathway. Nature 347: 291-294, 1990
(305) Cawthon RM et al. A major segment of the neurofibromatosis type 1 gene: cDNA sequence, genomic structure, and point mutations. Cell 62: 193-201, 1990
(306) Cawthon RM et al. Identification and characterization of several genes between or nearby neurofibromatosis type I translocation breakpoints. Am J Hum Genet 47 (suppl.): A109, 1990
(307) Clementi M et al: Neurofibromatosis 1: A maximum likelihood estimation of mutation rate. Hum Genet 84: 116-118, 1990
(308) DeClue JE et al. Abnormal regulation of mammalian p21(ras) contributes to malignant tumor growth in von Recklinghausen (type 1) neurofibromatosis. Cell 69: 265-273, 1990
(309) Jaakkola S et al: Segmental neurofibromatosis: Immunocytochemical analysis of cutaneous lesions. J Am Acad Dermatol 22:617-622, 1990
(310) Jadayel D et al. Paternal origin of new mutations in Von Recklinghausen neurofibromatosis. Nature 343: 558-559, 1990
(311) Kameyama O, Ogawa R: Pseudoarthrosis of the radius associated with neurofibromatosis: Report of a case and review of the literature. J Pediatr Orthop 10:128-131, 1990
(312) Listerinck R, Charrow J: Neurofibromatosis type I in childhood. J Pediatr 116:845-853, 1990
(313) Littler M, Morton NE: Segregation analysis of peripheral neurofibromatosis (NF1). J Med Genet 27: 307-310, 1990
(314) Menon AG et al. Chromosome 17p deletions and p53 gene mutations associated with the formation of malignant neurofibrosarcomas in von Recklinghausen neurofibromatosis. Proc Nat Acad Sci 87: 5435-5439, 1990
(315) Pulst S-M et al. The achondroplasia gene is not linked to the locus for neurofibromatosis 1 on chromosome 17. Hum Genet 85: 12-14, 1990
(316) Ratner N et al. Mitogen accumulation in von Recklinghausen neurohbromatosis. Ann Neurol 27 298-303, 1990
(317) Rouleau GA et al. Flanking markers bracket the neurohbromatosis type 2 (NF2) gene on chromosome 22. Am J Hum Genet 46: 323-328, 1990
(318) Upadhyaya M et al. A 90 kb DNA deletion associated with neurofibromatosis type 1. J Med Genet 27: 738-741, 1990
(319) Viskochil D et al. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus. Cell 62: 187-192, 1990
(320) Wallace MR et al. Candidate genes in the von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1) region. Am J Hum Genet 47 (suppl.): A240, 1990
(321) Wallace MR et al. Type 1 neurofibromatosis gene: identification of a large transcript disrupted in three NF1 patients. Science 249: 181-186, 1990
(322) Ward K et al. Diagnosis of neurofibromatosis 1 by using tightly linked, flanking DNA markers. Am J Hum Genet 46: 943-949, 1990
(323) Xu G et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 62: 599-608, 1990
(324) Yagle MK et al. Genetic and physical map of the von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1) region on chromosome 17. Proc Nat Acad Sci 87: 7255-7259, 1990
(325) Allanson JE et al: Watson syndrome is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? J Med Genet 28:752-756, 1991
(326) Cohen MM Jr, Gorlin RJ: Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome. Am J Med Genet 40: 159-161, 1991
(327) DeClue LE et al. Identification and characterization of the neurofibromatosis type 1 protein product. Proc Nat Acad Sci 88: 9914-9918, 1991
(328) Estivill X et al. Recurrence of a nonsense mutation in the NF1 gene causing classical neurofibromatosis type 1. Hum Genet 88: 185-188, 1991
(329) Gutmann DH et al. Identification of the neurofibromatosis type 1 gene product. Proc Nat Acad Sci 88: 9658-9662, 1991
(330) Konishi K et al. Case report: hypophosphatemic osteomalacia in von Recklinghausen neurofibromatosis. Am J Med Sci 301: 322-328, 1991
(331) Lund AM, Skovby F: Optic gliomas in children with neurofibromatosis type 1. Europ J Pediat 150: 835-838, 1991
(332) Marchuk DA et al. cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosis gene: complete sequence of the NF1 gene product. Genomics 11: 931-940, 1991
(333) McKennan KX, Bard A: Neurofibromatosis type 2: Report of a family and review of current evaluation and treatment. Laryngoscope 101 :109-113, 1991
(334) Pulst S-M et al. Familial spinal neurofibromatosis: clinical and DNA linkage analysis. Neurology 41: 1923-1927, 1991
(335) Pulst S-M et al. Molecular analysis of a patient with neurofibromatosis 1 and achondroplasia. Am J Med Genet 40: 84-87, 1991
(336) Rose I, Vakilzadeh F: Bilaterale segmentale Neurofibromatose. Hautarzt 42:770-773, 1991
(337) Skuse GR et al. The neurofibroma in von Recklinghausen neurofibromatosis has a unicellular origin. Am J Hum Genet 49: 600-607, 1991
(338) Stark M et al. A small deletion and an adjacent base exchange in a potential stem-loop region of the neurofibromatosis 1 gene. Hum Genet 87: 685-687, 1991
(339) Wallace MR et al. A de novo Alu insertion results in neurofibromatosis type 1. Nature 353: 864-866, 1991
(340) Basu TN et al. Aberrant regulation of ras proteins in malignant tumour cells from type 1 neurofibromatosis patients. Nature 356: 713-715, 1992
(341) Daston MM et al. The protein product of the neurofibromatosis type 1 gene is expressed at highest abundance in neurons, Schwann cells, and oligodendrocytes. Neuron 8: 415-428, 1992
(342) Hofman KJ, Boehm CD: Familial neurofibromatosis type 1: Clinical experience with DNA testing. J Pediatr 120:394-397, 1992
(343) Legius E et al. NF1-related locus on chromosome 15. Genomics 13: 1316-1318, 1992
(344) Li Y et al. Somatic mutations in the neurofibromatosis 1 gene in human tumors. Cell 69: 275-281, 1992
(345) Riccardi VM, Eichner JE: Neurofibromatosis. Phenotype, Natural History and Pathogenesis, 2nd ed, Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1992
(346) Schotland HM et al. Neurofibromatosis 1 and osseous fibrous dysplasia in a family. Am J Med Genet 43: 815-822, 1992
(347) Shannon KM et al. Monosomy 7 myeloproliferative disease in children with neurofibromatosis, type 1: epidemiology and molecular analysis. Blood 79: 1311-1318, 1992
(348) Stark M et al. Analysis of segregation and expression of an identified mutation at the neurofibromatosis type 1 locus. Hum Genet 90: 356-359, 1992
(349) Stephens K et al. Preferential mutation of the neurofibromatosis type 1 gene in paternally derived chromosomes. Hum Genet 88: 279-282, 1992
(350) Tommerup N et al: Ring chromosome 22 and neurofibromatosis . Clin Genet 42: 171-177, 1992
(351) Upadhyaya M et al. Analysis of mutations at the neurofibromatosis 1 (NF1) locus. Hum Molec Genet 1: 735-740, 1992
(352) Weiming X et al. Molecular analysis of neurofibromatosis type 1 mutations. Hum Mutat. 1: 474-477, 1992
(353) Ainsworth PJ et al. Identification and characterization of sporadic and inherited mutations in exon 31 of the neurofibromatosis (NF1) gene. Hum Genet 91: 151-156, 1993
(354) Brunner HG et al: Exclusion of the neurofibromatosis 1 locus in a family with inherited cafe-au-lait spots. Am J Med Genet 46:472-474, 1993
(355) Easton DF et al. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF) type I (NF1): evidence for modifying genes. Am J Hum Genet 53: 305-313, 1993
(356) Friedman JM et al. National Neurofibromatosis Foundation International Database. Am J Med Genet 45: 88-91, 1993
(357) Hennekam RCM, Holtus FJAM: Johnson-McMillan syndrome: Report of another family. Am J Med Genet 47:714-716, 1993
(358) Johnson MR et al. Inactivation of the NF1 gene in human melanoma and neuroblastoma cell lines without impaired regulation of GTP-Ras. Proc Nat Acad Sci 90: 5539-5543, 1993
(359) Kurotaki H et al. Multiple papillary adenomas of type II pneumocytes found in a 13-year-old boy with von Recklinghausen's disease. Virchows Arch A 423: 319-322, 1993
(360) Legius E et al. Somatic deletion of the neurofibromatosis type 1 gene in a neurofibrosarcoma supports a tumour suppressor gene hypothesis. Nature Genet 3: 122-125, 1993
(361) Micali G et al: Segmental neurofibromatosis with only macular lesions. Pediatr Dermatol 10:43-45, 1993
(362) Nakafuku M et al. Suppression of oncogenic Ras by mutant neurofibromatosis type 1 genes with single amino acid substitutions. Proc Nat Acad Sci 90: 6706-6710, 1993
(363) North K: Neurofibromatosis type 1 : Review of the first 200 patients in an Australian clinic. J Child Neurol 8:395-402., 1993
(364) Ragge NK et al. Images of Lisch nodules across the spectrum. Eye 7: 95-101, 1993
() Shen MH; Harper PS; Upadhyaya M: Neurofibromatosis type 1 (NF1): the search for mutations by PCR-heteroduplex analysis on Hydrolink gels. Hum Mol Genet 2 (11): 1861-4, 1993
(365) Tassabehji M et al. Tandem duplication within a neurofibromatosis type I (NF1) gene exon in a family with features of Watson syndrome and Noonan syndrome. Am J Hum Genet 53: 90-95, 1993
(366) Abernathy C et al. A PCR-based test for a polymorphism within the human NF1 gene. Clin Genet 45 (6): 313, 1994
(367) Ainsworth P et al. Characterization of an intron 31 splice junction mutation in the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum Mol Genet 3 (7): 1179-81, 1994
(368) Bleyl S et al. An ancient Ta subclass L1 insertion results in an intragenic polymorphism in an intron of the NF1 gene. Hum Mol Genet 3 (3): 517-8, 1994
(369) Colman SD et al. Characterization of a single base-pair deletion in neurofibromatosis type 1. Hum Mol Genet 2 (10): 1709-11, 1994
(370) Combemale P et al: Segmental neurofibromatosis: Report of two cases and critical review of the literature Eur J Dermatol 4: 194-201, 1994
(371) Elyakim S et al. Neurofibromatosis type I (NFI) in Israeli families: linkage analysis as a diagnostic tool. Am J Med Genet 53 (4): 325-34, 1994
(372) Hoffmeyer S et al. A deletion in the 5'-region of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum Genet 94 (1): 97-100, 1994
(373) Hoffmeyer S et al. Unequal expression of NF1 alleles [letter] Nat Genet 6 (4): 331, 1994
(374) Hoffmeyer S, Assum G: An RsaI polymorphism in the transcribed region of the neurofibromatosis (NF1)-gene. Hum Genet 93 (4): 481-2, 1994
(375) Hofman KJ: Diffusion of information about neurofibromatosis type 1 DNA testing. Am J Med Genet 49 (3): 299-301, 1994
(376) Horiuchi T et al. Nonsense mutations at arg-1947 in two cases of familial neurofibromatosis type 1 in Japanese. Hum Genet 93: 81-83, 1994
(377) Huson SM, Hughes RAC: The Neurofibromatoses A Pathogenetic and Clinical Overview, 1st ed, Chapman & Hall Medical, London and New York, 1994
(378) Hutter P et al. Exon skipping associated with A-→G transition at +4 of the IVS33 splice donor site of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum Mol Genet 3 (4): 663-5, 1994
(379) Jacks T et al. Tumour predisposition in mice heterozygous for a targeted mutation in Nf1. Nat Genet 7 (3): 353-61, 1994
(380) Kayes LM et al. Deletions spanning the neurofibromatosis I gene: identification and phenotype of five patients. Am J Hum Genet 54: 424-436, 1994
(381) Lazaro C et al. Two CA/GT repeat polymorphisms in intron 27 of the human neurofibromatosis (NF1) gene. Hum Genet 93 (3): 351-2, 1994
(382) Legius E et al. Ten base pair duplication in exon 38 of the NF1 gene. Hum Mol Genet 3 (5): 829-30, 1994
(383) Lehrnbecher T et al. Neurofibromatosis presenting as a severe systemic vasculopathy. Europ J Pediat 153: 107-109, 1994
(384) MacCollin M et al: Mutational analysis of patients with neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 55:314-320, 1994
(385) Moss C, Green SH: What is segmental neurofibromatosis? Br J Dermatol 130:106-110, 1994
(386) Purandare SM et al. Characterisation of inherited and sporadic mutations in neurofibromatosis type-1. Hum Mol Genet 3 (7): 1109-15, 1994
(387) Shannon KM et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. New Eng J Med 330: 597-601, 1994
(388) Valero MC et al. Characterization of four mutations in the neurofibromatosis type 1 gene by denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). Hum Mol Genet 3 (4): 639-41, 1994
(389) Vohl MC et al. Detection of a MspI restriction fragment length polymorphism for the human sex hormone-binding globulin (SHBG) gene. Hum Genet 93 (1): 84, 1994
(390) Ingordo V et al. Segmental neurofibromatosis: is it uncommon or underdiagnoses? Arch Derm 131: 959-960, 1995
(391) Wolkenstein P et al. More on the frequency of segmental neurofibromatosis.(Letter) Arch Derm. 131: 1465, 1995
(392) Abeliovich D et al. Familial cafe au lait spots: a variant of neuofibromatosis type 1. J Med Genet 32: 985-986, 1995
(393) Asamoah A et al. 17q inversion involving the neurofibromatosis type one locus in a family with neurofibromatosis type one. Am J Med Genet 60 (4): 312-6, 1995
(394) Biljsma EK et al: Family with neurofibromatosis type 2 with autosomal dominant hearing loss: Identification of carriers of the mutated NF2 gene. Hum Genet 96: 1-5, 1995
(395) Colman SD et al. Benign neurofibromas in type 1 neurofibromatosis (NF1) show somatic deletions of the NF1 gene. Nat Genet 11 (1): 90-2, 1995
(396) Danglot G et al. Neurofibromatosis 1 (NF1) mRNAs expressed in the central nervous system are differentially spliced in the 5' part of the gene. Hum Mol Genet 4 (5): 915-20, 1995
(397) Eichhorn C et al. Dural ectasia in Von Recklinghausen's disease of the lumbar spine: a case report. J Bone Joint Surg 77: B834-B835, 1995
(398) Fahsold R et al. Familial reciprocal translocation t(17;19) (q11.2;q13.2) associated with neurofibromatosis type 1, including one patient with non-Hodgkin lymphoma and an additional t(14;20) in B lymphocytes. Hum Genet 96 (1): 65-9, 1995
(399) Grifa A et al. Screening of neurofibromatosis type 1 gene: identification of a large deletion and of an intronic variant. Clin Genet 47 (6): 281-4, 1995
(400) Heim RA et al. Distribution of 13 truncating mutations in the neurofibromatosis 1 gene. Hum Molec Genet 4: 975-981, 1995
(401) Hoffmeyer S et al. On unequal allelic expression of the neurofibromin gene in neurofibromatosis type 1. Hum Mol Genet 4 (8): 1267-72, 1995
(402) Lazaro C et al. Molecular characterization of the breakpoints of a 12-kb deletion in the NF1 gene in a family showing germ-line mosaicism. Am J Hum Genet 57 (5): 1044-9, 1995
(403) Lazaro C etal. Two further cases of mutation R1947X in the NF1 gene: screening for a relatively common recurrent mutation. Hum Genet 96 (3): 361-3, 1995
(404) Legius E et al. Neurofibromatosis type 1 in childhood: correlation of MRI findings with intelligence. J Neurol Neurosurg Psychiat 59: 638-640, 1995
(405) Legius E et al: Encephalocraniocutaneous lipomatosis with a mutation in the NF1 gene, J Med Genet 32:316-319, 1995
(406) Li Y et al. Genomic organization of the neurofibromatosis 1 gene (NF1). Genomics 25: 9-18, 1995
(407) Molloy PT et al. Brainstem tumors in patients with neurofibromatosis type 1: a distinct clinical entity. Neurology 45: 1897-1902, 1995
(408) Parazzini C et al. Spontaneous involution of optic pathway lesions in neurofibromatosis type 1: serial contrast MR evaluation. Am J Neuroradiol 16: 1711-1718, 1995
(409) Purandare SM et al. Characterisation of a novel splice donor mutation affecting position +1 in intron 18 of the NF-1 gene. Hum Mol Genet 4 (4): 767-8, 1995
(410) Regnier V et al. A Tsp509I variant in exon 13 of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene allows the identification of both alleles at the mRNA level. Hum Genet 96 (1): 131-2, 1995
(411) Robinson PN et al. Two recurrent nonsense mutations and a 4 bp deletion in a quasi-symmetric element in exon 37 of the NF1 gene. Hum Genet 96 (1): 95-8, 1995
(412) Rodenhiser D, Hovland K: A novel RsaI polymorphism within intron 39 of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum Genet 95 (2): 241-2, 1995
(413) Shaw GM et al. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 59 (4): 536-45, 1995
(414) Shen MH, Upadhyaya M: Two single base polymorphisms in introns 41 and 16 of the NF1 gene. Am J Med Genet 60 (2): 147-9, 1995
(415) Stark M et al. Single-cell PCR performed with neurofibroma Schwann cells reveals the presence of both alleles of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum Genet 96 (5): 619-23, 1995
(416) Sutphen R et al. Clitoromegaly in neurofibromatosis. Am J Med Genet 55 (3): 325-30, 1995
(417) Upadhyaya M et al. Characterisation of germline mutations in the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. J Med Genet 32: 706-710, 1995
(418) Vogel KS et al. Loss of neurofibromin results in neurotrophin-independent survival of embryonic sensory and sympathetic neurons. Cell 82: 733-742, 1995
(419) Woikenstein P et al: More on the frequency of segmental neurofibromatosis (letter). Arch Derm 131 : 1466, 1995
(420) Wu BL et al. Deletion of the entire NF1 gene detected by the FISH: four deletion patients associated with severe manifestations. Am J Med Genet 59 (4): 528-35, 1995
(421) Bollag G et al. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway and leads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nat Genet 12 (2): 144-8, 1996
(422) Charrow J et al: Autosomal dominant multiple cafe-au-lait spots and neurofibromatosis-1. Evidence for non-linkage. Am J Med Genet 45:606-608, 1996
(423) Colman SD et al. Somatic mosaicism in a patient with neurofibromatosis type 1. Am J Hum Genet 58: 484-490, 1996
(424) Dugoff L, Sujansky E: Neurofibromatosis type 1 and pregnancy. Am J Med Genet 66: 7-10, 1996
(425) Hunerbein M et al. Biliary obstruction caused by a multifocal duodenal neurosarcoma in a patient with von Recklinghausen's disease. Encoscopy 28: 405 only, 1996
(426) Largaespada DA et al. Nf1 deficiency causes Ras-mediated granulocyte/macrophage colony stimulating factor hypersensitivity and chronic myeloid leukaemia. Nat Genet 12 (2): 137-43, 1996
(427) Lee L et al: Radiographic features of the mandible in neurofibromatosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 81 :361-367, 1996
(428) Leppig K et al. The detection of contiguous gene deletions at the neurofibromatosis 1 locus with fluorescence in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet 72: 95-98, 1996
(429) Nopajaroonsri C, Lurie AA: Venous aneurysm, arterial dysplasia, and near-fatal hemorrhages in neurofibromatosis type 1. Hum. Path. 27: 982-985, 1996
(430) Riva P et al. Characterization of a cytogenetic 17q11.2 deletion in an NF1 patient with a contiguous gene syndrome. Hum. Genet. 98: 646-650, 1996
(431) Robinson PN et al. Recurrent 2-bp deletion in exon 10c of the NF1 gene in two cases of von Recklinghausen neurofibromatosis. Hum Mutat 7: 85-88, 1996
(432) Ruttledge MH et al: Type of mutation in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) frequently determines severity of disease Am J Hum Genet 59:331-342, 1996
(433) Sakaguchi N et al. A case of von Recklinghausen's disease with bilateral pheochromocytoma-malignant peripheral nerve sheath tumors of the adrenal and gastrointestinal autonomic nerve tumors. Am. J. Surg. Path. 20: 889-897, 1996
(434) Sawada S et al. Identification of NF1 mutations in both alleles of a dermal neurofibroma. Nature Genet 14: 110-112, 1996
(435) Schweigerer L: Neurofibromatose Typ I . Hautarzt 47:591-598, 1996
(436) Shen MH et al. Molecular genetics of neurofibromatosis type 1 (NF1). J Med Genet 33: 2-17, 1996
(437) Upadhyaya M et al. A cytogenetic deletion, del(17)(q11.22q21.1), in a patient with sporadic neurofibromatosis type 1 (NF1) associated with dysmorphism and developmental delay. J Med Genet 33: 148-152, 1996
(438) Wu R et al. Neurofibromatosis type I gene mutation in a patient with features of LEOPARD syndrome. Hum Mutat 8: 51-56, 1996
(439) Abernathy CR et al. NF1 mutation analysis using a combined heteroduplex/SSCP approach. Hum. Mutat. 9: 548-554, 1997
(440) Cappione AJ et al. A potential role for NF1 mRNA editing in the pathogenesis of NF1 tumors. Am. J. Hum. Genet. 60: 305-312, 1997
(441) Carey, J. C.; Stevenson, D. A.; Ota, M.; Neil, S.; Viskochil, D. H. : Is there an Noonan syndrome: Part 2: documentation of the clinical and molecular aspects of an important family. Proc. Greenwood Genet. Center 17: 52-53, 1997
(442) Cnossen MH et al. Deletions spanning the neurofibromatosis type 1 gene: implications for genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis type 1? Hum. Mutat. 9: 458-464, 1997
(443) Friedman JM, Birch PH: Type 1 neurofibromatosis: a descriptive analysis of the disorder in 1,728 patients. Am J Med Genet 70: 138-143, 1997
(444) Guo H-F et al. Requirement of Drosophila NF1 for activation of adenylyl cyclase by PACAP38-like neuropeptides. Science 276: 795-798, 1997
(445) Gutmann D et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. J. A.M. A. 278: 51-57, 1997
(446) Hager CM et al: Segmental neurofibromatosis: Case reports and review. J Am Acad Dermatol 37:864-869, 1997
(447) Jacoby LB et al: Molecular analysis of NF2 tumor-suppressor gene in schwannomatosis. Am J Hum Genet 61 : 1293-1302, 1997
(448) Leppig KA et al: Familial neurofibromatosis I microdeletions: Cosegregation with distinct facial phenotype and early onset of cutaneous neurofibromata. Am J Med Genet 73: 197-204, 1997
(449) Maynard J et al. Characterization and significance of nine novel mutations in exon 16 of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum. Genet. 99: 674-676, 1997
(449) Poyhonen M et al. Hereditary spinal neurofibromatosis: a rare form of NF1? J. Med. Genet. 34: 184-187, 1997
(450) Regnier V et al: Emergence and scattering of multiple neurofibromatosis (NF1)-related sequences during hominoid evolution suggest a process of pericentromeric interchromosomal transposition. Hum Mol Genet 6:9-16, 1997
(451) Santos-Juanes. J et al: Segmental neurofibromatosis: An uncommon variant of neurofibromatosis Clin Exp Dermatol 22:25 1-253, 1997
(452) Serra E et al. Confirmation of a double-hit model for the NF1 gene in benign neurofibromas. Am. J. Hum. Genet. 61: 512-519, 1997
(453) Side L et al. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. New Eng. J. Med. 336: 1713-1720, 1997
(454) Silva AJ et al. A mouse model for the learning and memory deficits associated with neurofibromatosis type I. Nature Genet. 15: 281-284, 1997
(455) Skuse GR, Cappione AJ: RNA processing and clinical variability in neurofibromatosis type 1 (NF1). Hum. Mol. Genet. 6: 1707-1712, 1997
(456) The I et al. Rescue of a Drosophila NF1 mutant phenotype by protein kinase A. Science 276: 791-794, 1997
(457) Tonsgard JH et al: Do NF1 gene deletions result in a characteristic phenotype? Am J Med Genet 73:80-86, 1997
(458) Upadhyaya M et al. Mutational and functional analysis of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Hum. Genet. 99: 88-92, 1997
(459) Wu B-L et al. Deletion of the entire NF1 gene causing distinct manifestations in a family. Am J Med Genet 69: 98-101, 1997
(460) Zacharin M etal. Precocious puberty in two children with neurofibromatosis type I in the absence of optic chiasmal glioma. J. Pediat. 130: 155-157, 1997
(461) Amorosi B et al: Neurofibromatosis type 1 associated with systemic vasculopathy. Eur J Dermatol 8:271-273, 1998
(462) Ars E et al. A clinical variant of neurofibromatosis type 1: familial spinal neurofibromatosis with a frameshift mutation in the NF1 gene. Am. J. Hum. Genet. 62: 834-841, 1998
(463) Asperen CJ van et al: Familial neurofibromatosis type 1 associated with an overgrowth syndrome resembling Weaver syndrome. J Med Genet 35:323-327 , 1998
(464) Bahuau M: Novel recurrent nonsense mutation causing neurofibromatosis type 1 (NF1) in a family segregating both NF1 and Noonan syndrome. Am J Med Genet 75:265-272, 1998
(465) Carey JC: Neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am J Med Genet 75:263-264, 1998
(466) Cnossen MH et al. Minor disease features in neurofibromatosis type 1 (NF1) and their possible value in diagnosis of NF1 in children less than 6 years and clinically suspected of having NF1. J. Med. Genet. 35: 624-627, 1998
(467) Cohen MM Jr: Some neoplasms and some hamartomatous syndromes: Genetic considerations. Int J Oral Maxillofac Surg 27:363-369, 1998
(468) Evans DGR et al: Genotype/phenotype correlations in type 2 neurofibromatosis (NF2): Evidence for more severe disease associated with truncating mutations. J Med Genet 35:450-455, 1998
(469) Evans DGR et al: Somatic mosaicism: A common cause of classic disease in tumor-prone syndromes? Lessons from type 2 neurofibromatosis. Am J Hum Genet 63:727-736, 1998
(470) Gorlin RJ, Koutlas I: Multiple schwannomas, multiple nevi, and multiple vaginal leiomyomas - a new dominant syndrome. Am J Med Genet 78:76-81, 1998
(471) Hoffmeyer S et al. Nearby stop codons in exons of the neurofibromatosis type 1 gene are disparate splice effectors. Am. J. Hum. Genet. 62: 269-277, 1998
(472) Klose A et al. Selective disactivation of neurofibromin GAP activity in neurofibromatosis type 1 (NF1). Hum. Molec. Genet. 7: 1261-1268, 1998
(473) Park VM, Pivnick EK: Neurofibromatosis type 1 (NF1): a protein truncation assay yielding identification of mutations in 73% of patients. J. Med. Genet. 35: 813-820, 1998
(474) Rasmussen SA et al. Constitutional and mosaic large NF1 gene deletions in neurofibromatosis type 1. J. Med. Genet. 35: 468-471, 1998
(475) Scoles DR et al: Neurofibromatosis 2 tumor suppressor schwannomin interacts with b11 spectrum. Nat Genet 18:354-359, 1998
(476) Side LE et al. Mutations of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1. Blood 92: 267-272, 1998
(477) Upadhyaya M et al. Gross deletions of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene are predominantly of maternal origin and commonly associated with a learning disability, dysmorphic features and developmental delay. Hum. Genet. 102: 591-597, 1998
(478) Ardekian L et al: Bilateral central giant cell granulomas in a patient with neurofibromatosis: Report of case and review of literature. J Oral Maxillofac Surg 57:869-872, 1999
(479) Chu M-H et al. Gastro-intestinal bleeding caused by leiomyoma of the small intestine in a child with neurofibromatosis. Europ. J. Pediat. 158: 460-462, 1999
(480) Cichowski K et al. Mouse models of tumor development in neurofibromatosis type 1. Science 286: 2172-2176, 1999
(481) Clementi M et al. Neurofibromatosis type 1 growth charts. Am J Med Genet 87: 317-323, 1999
(482) Cohen MM Jr: Overgrowth syndromes: An update. In: Advances in Pediatrics, Barness LA et al (eds), C.V. Mosby, Inc., St. Louis, Vol 46, Chap 13, pp 441-491, 1999
(483) Faravelli F et al. Unusual clustering of brain tumours in a family with NF1 and variable expression of cutaneous features. J. Med. Genet. 36: 893-896, 1999
(484) Gutmann DH et al. Haploinsufficiency for the neurofibromatosis 1 (NF1) tumor supressor results in increased astrocyte proliferation. Oncogene 18: 4450-4459, 1999
(485) Gutmann DH et al: Increased expression of the NF2 tumor suppressor gene product, merlin. impairs cell motility. adhesion and spreading. Hum Mol Genet 8:267-275, 1999
(486) Klose A et al: Two independent mutations in a family with neurofibromatosis type 1 (NF1). Am J Med Genet 83:6-12, 1999
(487) Kluwe L et al. Allelic loss of the NF1 gene in NF1-associated plexiform neurofibromas. Cancer Genet. Cytogenet. 113: 65-69, 1999
(488) McGaughran JM et al. A clinical study of type I neurofibromatosis in north west England. J. Med. Genet. 36: 197-203, 1999
(489) Messiaen LM et al. Exon 10b of the NF1 gene represents a mutational hotspot and harbors a recurrent missense mutation Y489C associated with aberrant splicing. Genet. Med. 1: 248-253, 1999
(490) Mukonoweshuro W et al. Neurofibromatosis type 1: the role of neuroradiology. Neuropediatrics 30: 111-119, 1999
(491) Okada O et al: A case of multiple subungual glomus tumors associated with neurofibromatosis 1. J Dermatol 26:515-517, 1999
(492) Osborn MJ, Upadhyaya M: Evaluation of the protein truncation test and mutation detection in the NF1 gene: mutational analysis of 15 known and 40 unknown mutations. Hum. Genet. 105: 327-332, 1999
(493) Ricciardone MD et al. Human MLH1 deficiency predisposes to hematological malignancy and neurofibromatosis type 1. Cancer Res. 59: 290-293, 1999
(494) Ruggieri M et al: Unusual form of recurrent giant cell granuloma of the mandible and lower extremities in a patient with neurofibromatosis type 1. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 87:67-72, 1999
(495) Stevenson DA et al. Descriptive analysis of tibial pseudoarthrosis in patients with neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 84: 413-419, 1999
(496) Streubel B et al. Somatic mosaicism of a greater than 1.7-Mb deletion of genomc DNA involving the entire NF1 gene as verified by FISH: further evidence for a contiguous gene syndrome in 17q11.2. Am J Med Genet 87: 12-16, 1999
(497) Viskochil DH: Neurofibromatosis I . Am J Med Genet 89:1-52, 1999
(498) Vogel KS et al. Mouse tumor model for neurofibromatosis type 1. Science 286: 2176-2179, 1999
(499) Wang Q et al. Neurofibromatosis and early onset of cancers in hMLH1-deficient children. Cancer Res. 59: 294-297, 1999
(500) Ablon J: Parents' responses to their child's diagnosis of neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 93: 136-142, 2000
(501) Ars E et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1. Hum. Molec. Genet. 9: 237-247, 2000
(502) Birnbaum RA et al. Nf1 and Gmcsf interact in myeloid leukemogenesis. Molec. Cell 5: 189-195, 2000
(503) Correa CL et al. Unequal meiotic crossover: a frequent cause of NF1 microdeletions. Am. J. Hum. Genet. 66: 1969-1974, 2000
(504) DeBella K et al. Use of the National Institutes of Health Criteria for Diagnosis of Neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics 105: 608-614, 2000
(505) Dorschner MO et al. NF1 microdeletion breakpoints are clustered at flanking repetitive sequences. Hum. Molec. Genet. 9: 35-46, 2000
(506) Eisenbarth I et al. Toward a survey of somatic mutation of the NF1 gene in benign neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1. Am. J. Hum. Genet. 66: 393-401, 2000
(507) Evans DGR et al: Neurofibromatosis type 2. J Med Genet 37:897-904, 2000
(508) Evans DGR et al: Use of MRI and audiological tests in presymptomatic diagnosis of type 2 neurofibromatosis (NF2). J Med Genet 37:944-946, 2000
(509) Fahsold R et al. Minor lesion mutational spectrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am. J. Hum. Genet. 66: 790-818, 2000
(510) Gutzmer R et al. Allelic loss at the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene locus is frequent in desmoplastic neurotropic melanoma. Hum. Genet. 107: 357-361, 2000
(511) Hamilton SJ, Friedman JM: Insights into the pathogenesis of neurofibromatosis 1 vasculopathy. Clin. Genet. 58: 341-344, 2000
(512) John AM et al. A search for evidence of somatic mutations in the NF1 gene. J. Med. Genet. 37: 44-49, 2000
(513) Kim YC: An additional case of solitary subungual glomus tumor associated with neurofibromatosis 1. J Dermatol 27:418-419, 2000
(514) King AA et al. Malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 93: 388-392, 2000
(515) Lin AE et al. Cardiovascular malformations and other cardiovascular abnormalities in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 95: 108-117, 2000
(516) Messiaen LM et al. Exhaustive mutation analysis of the NF1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Hum. Mutat. 15: 541-555, 2000
(517) Park KC et al. A nonsense mutation at arg-1947 in the NF1 gene in a case of neurofibromatosis type 1 in a Korean patient. J. Hum. Genet. 45: 84-85, 2000
(518) Reilly KM et al. Nf1;Trp53 mutant mice develop glioblastoma with evidence of strain-specific effects. Nature Genet. 26: 109-113, 2000
(519) Riccardi VM: The vasculopathy of NF1 and histogenesis control genes. Clin. Genet. 58: 345-347, 2000
(520) Rutkowski JL et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumor formation in neurofibromatosis type 1. Hum. Molec. Genet. 9: 1059-1066, 2000
(521) Serra E et al. Schwann cells harbor the somatic NF1 mutation in neurofibromas: evidence of two different Schwann cell subpopulations. Hum. Molec. Genet. 9: 3055-3064, 2000
(522) Szudek J et al. Growth in North American white children with neurofibromatosis 1 (NF1). J. Med. Genet. 37: 933-938, 2000
(523) Tinschert S et al. Segmental neurofibromatosis is caused by somatic mutation of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene. Europ. J. Hum. Genet. 8: 455-459, 2000
(524) Waggoner DJ et al. Clinic-based study of plexiform neurofibromas in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 92: 132-135, 2000
(525) Yasunari T et al. Frequency of choroidal abnormalities in neurofibromatosis type 1. Lancet 356: 988-992, 2000
(526) Balcer LJ et al. Visual loss in children with neurofibromatosis type I and optic pathway gliomas: relation to tumor location by magnetic resonance imaging. Am. J. Ophthal. 131: 442-445, 2001
(527) Costa RM et al. Learning deficits, but normal development and tumor predisposition, in mice lacking exon 23a of Nf1. Nature Genet. 27: 399-405, 2001
(528) Gutmann DH et al. The neurofibromatoses: when less is more. Hum Molec. Genet. 10: 747-755, 2001
(529) Hamilton SJ et al. Cardiac findings in an individual with neurofibromatosis 1 and sudden death. Am J Med Genet 100: 95-99, 2001
(530) Jenne DE et al. Molecular characterization and gene content of breakpoint boundaries in patients with neurofibromatosis type 1 with 17q11.2 microdeletions. Am. J. Hum. Genet. 69: 516-527, 2001
(531) Lopez-Correa C et al. Recombination hotspot in NF1 microdeletion patients. Hum. Molec. Genet. 10: 1387-1392, 2001
(532) Luijten M et al. Duplication and transposition of the NF1 pseudogene regions on chromosomes 2, 14, and 22. Hum. Genet. 109: 109-116, 2001
(533) Otsuka F et al. Lisch nodules and skin manifestation in neurofibromatosis type 1. Arch. Derm. 137: 232-233, 2001
(534) Parsa CF et al. Spontaneous regression of optic gliomas: thirteen cases documented by serial neuroimaging. Arch. Ophthal. 119: 516-529, 2001
(535) Rasmussen SA et al. Mortality in neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates. Am. J. Hum. Genet. 68: 1110-1118, 2001
(536) Serra E et al. Somatic NF1 mutational spectrum in benign neurofibromas: mRNA splice defects are common among point mutations. Hum. Genet. 108: 416-429, 2001
(537) Costa RM et al. Mechanism for the learning deficits in a mouse model of neurofibromatosis type 1. Nature 415(6871):526-30, 2002
(538) Friedman, J. M.; et al.; et al. : Cardiovascular disease in neurofibromatosis 1: report of the NF1 Cardiovascular Task Force. Genet. Med. 4: 105-111, 2002
(539) Gervasini C et al. Tandem duplication of the NF1 gene detected by high-resolution FISH in the 17q11.2 region. Hum. Genet. 110: 314-321, 2002
(540) Gitler, A. D.; Zhu, Y.; Ismat, F. A.; Lu, M. M.; Yamauchi, Y.; Parada, L. F.; Epstein, J. A. : Nf1 has an essential role in endothelial cells. Nature Genet. 9Dec, 2002
(541) Kehrer-Sawatzki, H.; Assum, G.; Hameister, H. : Molecular characterisation of t(17;22)(q11.2;q11.2) is not consistent with NF1 gene duplication. Hum. Genet. 111: 465-467, 2002
(542) Kemkemer, R.; Schrank, S.; Vogel, W.; Gruler, H.; Kaufmann, D. : Increased noise as an effect of haploinsufficiency of the tumor-suppressor gene neurofibromatosis type 1 in vitro. Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 13783-13788, 2002
(543) Mukhopadhyay D et al. C-U editing of neurofibromatosis 1 mRNA occurs in tumors that express both the type II transcript and apobec-1, the catalytic subunit of the apolipoprotein B mRNA-editing enzyme. Am. J. Hum. Genet. 70: 38-50, 2002
(544) Singhal S et al. Neurofibromatosis type 1 and sporadic optic gliomas. Arch. Dis. Child. 87: 65-70, 2002
(545) Zhu Y et al. Neurofibromas in NF1: Schwann cell origin and role of tumor environment. Science 296: 920-922, 2002
(546) Baralle, D.; Mattocks, C.; Kalidas, K.; Elmslie, F.; Whittaker, J.; Lees, M.; Ragge, N.; Patton, M. A.; Winter, R. M.; ffrench-Constant, C. : Different mutations in the NF1 gene are associated with neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS). Am J Med Genet 119A: 1-8, 2003
(547) Colapietro, P.; Gervasini, C.; Natacci, F.; Rossi, L.; Riva, P.; Larizza, L. : NF1 exon 7 skipping and sequence alterations in exonic splice enhancers (ESEs) in a neurofibromatosis 1 patient. Hum. Genet. 113: 551-554, 2003
(548) De Raedt, T.; Brems, H.; Wolkenstein, P.; Vidaud, D.; Pilotti, S.; Perrone, F.; Mautner, V.; Frahm, S.; Sciot, R.; Legius, E. : Elevated risk for MPNST in NF1 microdeletion patients. Am. J. Hum. Genet. 72: 1288-1292, 2003
(549) Gitler, A. D.; Zhu, Y.; Ismat, F. A.; Lu, M. M.; Yamauchi, Y.; Parada, L. F.; Epstein, J. A. : Nf1 has an essential role in endothelial cells. Nature Genet. 33: 75-79, 2003
(550) Kehrer-Sawatzki, H.; Messiaen, L. : Interphase FISH, the structure of reciprocal translocation chromosomes and physical mapping studies rule out the duplication of the NF1 gene at 17q11.2. A reply. Hum. Genet. 113: 188-190, 2003
(551) Khosrotehrani, K.; Bastuji-Garin, S.; Zeller, J.; Revuz, J.; Wolkenstein, P. : Clinical risk factors for mortality in patients with neurofibromatosis 1: a cohort study of 378 patients. Arch. Derm. 139: 187-191, 2003
(552) Kluwe, L.; Tatagiba, M.; Funsterer, C.; Mautner, V.-F. : NF1 mutations and clinical spectrum in patients with spinal neurofibromas. J. Med. Genet. 40: 368-371, 2003
(553) Ruggieri, M.; Polizzi, A. : From Aldrovandi's 'Homuncio' (1592) to Buffon's girl (1749) and the 'Wart Man' of Tilesius (1793): antique illustrations of mosaicism in neurofibromatosis? J. Med. Genet. 40: 227-232, 2003
(554) Ruiz-Lozano, P.; Chien, K. R. : Cre-constructing the heart. Nature Genet. 33: 8-9, 2003
(555) Schrimsher, G. W.; Billingsley, R. L.; Slopis, J. M.; Moore, B. D., III : Visual-spatial performance deficits in children with neurofibromatosis type-1. Am J Med Genet 120A: 326-330, 2003
(556) Szudek, J.; Evans, D. G.; Friedman, J. M. : Patterns of associations of clinical features in neurofibromatosis 1 (NF1). Hum. Genet. 112: 289-297, 2003
(557) Upadhyaya, M.; Majounie, E.; Thompson, P.; Han, S.; Consoli, C.; Krawczak, M.; Cordeiro, I.; Cooper, D. N. : Three different pathological lesions in the NF1 gene originating de novo in a family with neurofibromatosis type 1. Hum. Genet. 112: 12-17, 2003
(558) Viskochil, D. H. : It takes two to tango: mast cell and Schwann cell interactions in neurofibromas. (Commentary) J. Clin. Invest. 112: 1791-1793, 2003
(559) Wang, Q.; Montmain, G.; Ruano, E.; Upadhyaya, M.; Dudley, S.; Liskay, R. M.; Thibodeau, S. N.; Puisieux, A. : Neurofibromatosis type 1 gene as a mutational target in a mismatch repair-deficient cell type. Hum. Genet. 112: 117-123, 2003
(560) Wiest, V.; Eisenbarth, I.; Schmegner, C.; Krone, W.; Assum, G. : Somatic NF1 mutation spectra in a family with neurofibromatosis type 1: toward a theory of genetic modifiers. Hum. Mutat. 22: 423-427, 2003
(561) Coffin, C. M.; Cassity, J.; Viskochil, D.; Randall, R. L.; Albritton, K. : Non-neurogenic sarcomas in four children and young adults with neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 127A: 40-43, 2004
(562) Ferner, R. E.; Hughes, R. A. C.; Hall, S. M.; Upadhyaya, M.; Johnson, M. R. : Neurofibromatous neuropathy in neurofibromatosis 1 (NF1). J. Med. Genet. 41: 837-841, 2004
(563) Kehrer-Sawatzki, H.; Kluwe, L.; Sandig, C.; Kohn, M.; Wimmer, K.; Krammer, U.; Peyrl, A.; Jenne, D. E.; Hansmann, I.; Mautner, V.-F. : High frequency of mosaicism among patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) with microdeletions caused by somatic recombination of the JJAZ1 gene. Am. J. Hum. Genet. 75: 410-423, 2004
(564) Lee, V.; Ragge, N. K.; Collin, J. R. O. : Orbitotemporal neurofibromatosis: clinical features and surgical management. Ophthalmology 111: 382-388, 2004
(565) Liu, G. T.; Brodsky, M. C.; Phillips, P. C.; Belasco, J.; Janss, A.; Golden, J. C.; Bilaniuk, L. L.; Burson, G. T.; Duhaime, A.-C.; Sutton, L. N. : Optic radiation involvement in optic pathway gliomas in neurofibromatosis. Am. J. Ophthal. 137: 407-414, 2004
(566) Mosse, Y. P.; Laudenslager, M.; Khazi, D.; Carlisle, A. J.; Winter, C. L.; Rappaport, E.; Maris, J. M. : Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma. (Letter) Am. J. Hum. Genet. 75: 727-730, 2004
(567) Thiagalingam, S.; Flaherty, M.; Billson, F.; North, K. : Neurofibromatosis type 1 and optic pathway gliomas: follow-up of 54 patients. Ophthalmology 111: 568-577, 2004
(568) Vandenbroucke, I.; van Doorn, R.; Callens, T.; Cobben, J. M.; Starink, T. M.; Messiaen, L. : Genetic and clinical mosaicism in a patient with neurofibromatosis type 1. Hum. Genet. 114: 284-290, 2004
(569) Venturin, M.; Guarnieri, P.; Natacci, F.; Stabile, M.; Tenconi, R.; Clementi, M.; Hernandez, C.; Thompson, P.; Upadhyaya, M.; Larizza, L.; Riva, P. : Mental retardation and cardiovascular malformations in NF1 microdeleted patients point to candidate genes in 17q11.2. J. Med. Genet. 41: 35-41, 2004
(570) Zatkova, A.; Messiaen, L.; Vandenbroucke, I.; Wieser, R.; Fonatsch, C.; Krainer, A. R.; Wimmer, K. : Disruption of exonic splicing enhancer elements is the principal cause of exon skipping associated with seven nonsense or missense alleles of NF1. Hum. Mutat. 24: 491-501, 2004
(571) Bertola, D. R.; Pereira, A. C.; Passetti, F.; de Oliveira, P. S. L.; Messiaen, L.; Gelb, B. D.; Kim, C. A.; Krieger, J. E. : Neurofibromatosis-Noonan syndrome: molecular evidence of the concurrence of both disorders in a patient. Am J Med Genet 136A: 242-245, 2005
(572) de Luca, A.; Bottillo, I.; Sarkozy, A.; Carta, C.; Neri, C.; Bellacchio, E.; Schirinzi, A.; Conti, E.; Zampino, G.; Battaglia, A.; Majore, S.; Rinaldi, M. M.; Carella, M.; Marino, B.; Pizzuti, A.; Digilio, M. C.; Tartaglia, M.; Dallapiccola, B. : NF1 gene mutations represent the major molecular event underlying neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am. J. Hum. Genet. 77: 1092-1101, 2005
(573) Gervasini, C.; Venturin, M.; Orzan, F.; Friso, A.; Clementi, M.; Tenconi, R.; Larizza, L.; Riva, P. : Uncommon Alu-mediated NF1 microdeletion with a breakpoint inside the NF1 gene. Genomics 85: 273-279, 2005
(574) Khosrotehrani, K.; Bastuji-Garin, S.; Riccardi, V. M.; Birch, P.; Friedman, J. M.; Wolkenstein, P. : Subcutaneous neurofibromas are associated with mortality in neurofibromatosis 1: a cohort study of 703 patients. Am J Med Genet 132A: 49-53, 2005
(575) Bausch, B.; Borozdin, W.; Neumann, H. P. H. : Clinical and genetic characteristics of patients with neurofibromatosis type 1 and pheochromocytoma. (Letter) New Eng. J. Med. 354: 2729-2731, 2006
(576) Lammert, M.; Friedman, J. M.; Roth, H. J.; Friedrich, R. E.; Kluwe, L.; Atkins, D.; Schooler, T.; Mautner, V.-F. : Vitamin D deficiency associated with number of neurofibromas in neurofibromatosis 1. J. Med. Genet. 43: 810-813, 2006
(577) Ling, J. Q.; Li, T.; Hu, J. F.; Vu, T. H.; Chen, H. L.; Qiu, X. W.; Cherry, A. M.; Hoffman, A. R. : CTCF mediates interchromosomal colocalization between Igf2/H19 and Wsb1/Nf1. Science 312: 269-272, 2006
(578) Oguzkan, S.; Terzi, Y. K.; Guler, E.; Derbent, M.; Agras, P. I.; Saatci, U.; Ayter, S. : Two neurofibromatosis type 1 cases associated with rhabdomyosarcoma of bladder, one with a large deletion in the NF1 gene. Cancer Genet. Cytogenet. 164: 159-163, 2006
(579) Stevenson, D. A.; Viskochil, D. H.; Rope, A. F.; Carey, J. C. : Clinical and molecular aspects of an informative family with neurofibromatosis type 1 and Noonan phenotype. Clin. Genet. 69: 246-253, 2006
(580) Stevenson, D. A.; Zhou, H.; Ashrafi, S.; Messiaen, L. M.; Carey, J. C.; D'Astous, J. L.; Santora, S. D.; Viskochil, D. H. : Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis. Am. J. Hum. Genet. 79: 143-148, 2006
(581) Trovo-Marqui, A. B.; Tajara, E. H. : Neurofibromin: a general outlook. Clin. Genet. 70: 1-13, 2006
(582) Bausch, B.; Borozdin, W.; Mautner, V. F.; Hoffmann, M. M.; Boehm, D.; Robledo, M.; Cascon, A.; Harenberg, T.; Schiavi, F.; Pawlu, C.; Peczkowska, M.; Letizia, C.; and 26 others : Germline NF1 mutational spectra and loss-of-heterozygosity analyses in patients with pheochromocytoma and neurofibromatosis type 1. J. Clin. Endocr. Metab. 92: 2784-2792, 2007
(583) Douglas, J.; Cilliers, D.; Coleman, K.; Tatton-Brown, K.; Barker, K.; Bernhard, B.; Burn, J.; Huson, S.; Josifova, D.; Lacombe, D.; Malik, M.; Mansour, S.; Reid, E.; Cormier-Daire, V.; Cole, T.; The Childhood Overgrowth Collaboration; Rahman, N. : Mutations in RNF135, a gene within the NF1 microdeletion region, causes phenotypic abnormalities including overgrowth. Nature Genet. 39: 963-965, 2007
(584) Ferner, R. E.; Huson, S. M.; Thomas, N.; Moss, C.; Willshaw, H.; Evans, D. G.; Upadhyaya, M.; Towers, R.; Gleeson, M.; Steiger, C.; Kirby, A. : Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J. Med. Genet. 44: 81-88, 2007
(585) Henderson, R. A., Williamson, K., Cumming, S., Clarke, M. P., Lynch, S. A., Hanson, I. M., FitzPatrick, D. R., Sisodiya, S., van Heyningen, V.Inherited PAX6, NF1 and OTX2 mutations in a child with microphthalmia and aniridia. Europ. J. Hum. Genet. 15: 898-901, 2007
(586) Kolanczyk, M., Kossler, N., Kuhnisch, J., Lavitas, L., Stricker, S., Wilkening, U., Manjubala, I., Fratzl, P., Sporle, R., Herrmann, B. G., Parada, L. F., Kornak, U., Mundlos, S. Multiple roles for neurofibromin in skeletal development and growth. Hum. Molec. Genet. vol. 16, 874-886, 2007
(587) Maertens, O.; De Schepper, S.; Vandesompele, J.; Brems, H.; Heyns, I.; Janssens, S.; Speleman, F.; Legius, E.; Messiaen, L. : Molecular dissection of isolated disease features in mosaic neurofibromatosis type 1. Am. J. Hum. Genet. 81: 243-251, 2007
(588) McCaughan, J. A.; Holloway, S. M.; Davidson, R.; Lam, W. W. K. : Further evidence of the increased risk for malignant peripheral nerve sheath tumour from a Scottish cohort of patients with neurofibromatosis type 1. (Letter) J. Med. Genet. 44: 463-466, 2007
(589) Steinmann, K.; Cooper, D. N.; Kluwe, L.; Chuzhanova, N. A.; Senger, C.; Serra, E.; Lazaro, C.; Gilaberte, M.; Wimmer, K.; Mautner, V.-F.; Kehrer-Sawatzki, H. : Type 2 NF1 deletions are highly unusual by virtue of the absence of nonallelic homologous recombination hotspots and an apparent preference for female mitotic recombination. Am. J. Hum. Genet. 81: 1201-1220, 2007
(590) Tong, J. J.; Schriner, S. E.; McCleary, D.; Day, B. J.; Wallace, D. C. : Life extension through neurofibromin mitochondrial regulation and antioxidant therapy for neurofibromatosis-1 in Drosophila melanogaster. Nature Genet. 39: 476-485, 2007
(591) Topol, E. J.; Frazer, K. A. : The resequencing imperative. (Commentary) Nature Genet. 39: 439-440, 2007
(592) Upadhyaya, M.; Huson, S. M.; Davies, M.; Thomas, N.; Chuzhanova, N.; Giovannini, S.; Evans, D. G.; Howard, E.; Kerr, B.; Griffiths, S.; Consoli, C.; Side, L.; and 15 others : An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am. J. Hum. Genet. 80: 140-151, 2007
(593) Cancer Genome Atlas Research Network : Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068, 2008
(594) Grisart, B.; Rack, K.; Vidrequin, S.; Hilbert, P.; Deltenre, P.; Verellen-Dumoulin, C.; Destree, A. : NF1 microduplication first clinical report: association with mild mental retardation, early onset of baldness and dental enamel hypoplasia? Europ. J. Hum. Genet. 16: 305-311, 2008
(595) Yan, J.; Chen, S.; Zhang, Y.; Li, X.; Li, Y.; Wu, X.; Yuan, J.; Robling, A. G.; Karpur, R.; Chan, R. J.; Yang, F.-C. : Rac1 mediates the osteoclast gains-in-function induced by haploinsufficiency of Nf1. Hum. Molec. Genet. 17: 936-948, 2008
(596) Williams, V. C.; Lucas, J.; Babcock, M. A.; Gutmann, D. H.; Korf, B.; Maria, B. L. : Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 123: 124-133, 2009
(597) Brown, J. A., Emnett, R. J., White, C. R., Yuede, C. M., Conyers, S. B., O'Malley, K. L., Wozniak, D. F., Gutmann, D. H. Reduced striatal dopamine underlies the attention system dysfunction in neurofibromatosis-1 mutant mice. Hum. Molec. Genet. 19: 4515-4528, 2010
(598) Snajderova, M., Riccardi, V. M., Petrak, B., Zemkova, D., Zapletalova, J., Mardesic, T., Petrakova, A., Lanska, V., Marikova, T., Bendova, S., Havlovicova, M., Kaluzova, M. The importance of advanced parental age in the origin of neurofibromatosis type 1. Am. J. Med. Genet. 158A: 519-523, 2012
(599) Nguyen, R., Ibrahim, C., Friedrich, R. E., Westphal, M., Schuhmann, M., Mautner, V.-F. Growth behavior of plexiform neurofibromas after surgery. Genet. Med. 15: 691-697, 2013
(600) Stewart, D. R., Brems, H., Gomes, A. G., Ruppert, S. L., Callens, T., Williams, J., Claes, K., Bober, M. B., Hachen, R., Kaban, L. B., Li, H., Lin, A., and 14 others. Jaffe-Campanacci syndrome, revisited: detailed clinical and molecular analyses determine whether patients have neurofibromatosis type 1, coincidental manifestations, or a distinct disorder. Genet. Med. 16: 448-459, 2014
(601) Parrozzani, R., Clementi, M., Frizziero, L., Miglionico, G., Perrini, P., Cavarzeran, F., Kotsafti, O., Comacchio, F., Trevisson, E., Convento, E., Fusetti, S., Midena, E. In vivo detection of choroidal abnormalities related to NF1: feasibility and comparison with standard NIH diagnostic criteria in pediatric patients. Invest. Ophthal. Vis. Sci. 56: 6036-6042, 2015
(602) Gross, A. M., Wolters, P. L., Dombi, E., Baldwin, A., Whitcomb, P., Fisher, M. J., Weiss, B., Kim, A. R., Bornhorst, M., Shah, A. C., Martin, S., Roderick, M. C., and 17 others. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. New Eng. J. Med. 382: 1430-1442, 2020

2010/11/13
2011/1/31
2011/7/6
2013/02/23
2013/11/14
2014/06/12
2014/07/01
2015/04/07
2017/03/21 RCV
2017/09/15
2017/09/29 要約改訂
2020/04/15 ノート/文献追加