疾患詳細

疾患詳細



3歳での肩支帯の軽度の衰弱. (Jobsis et al. Brain 122: 649-655, 1999)

#158810
Bethlem myopathy 1 (BTHLM1)
(Bethlem myopathy)
(Myopathy, benign congenital, with contractures)
(Muscular dystrophy, benign congenital)
(Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal dominant 5; LGMDD5)

Bethlem ミオパチー1
(ミオパチー, 良性先天性-関節拘縮)
(筋ジストロフィー, 良性先天性)
(筋ジストロフィー, 肢帯型, 常染色体劣性 5)
指定難病31 ベスレムミオパチー
<小児慢性特定疾病 神39 ウルリヒ(Ullrich)型先天性筋ジストロフィー>

責任遺伝子:
 120220 COL6A1 <21q22.3>
 120240 COL6A2 <21q22.3>
 120250 COL6A3 <2q37>
遺伝形式:常染色体優性, 常染色体劣性

(症状)
【一般】筋力低下による呼吸不全 (後期で生じうる)
 運動発達遅滞
 胎動減弱が生じうる
【神経】良性先天性ミオパチー
 筋力低下, 肢帯
 近位筋力低下が遠位筋力低下より重症
 伸展筋力低下が屈曲筋力低下より重症
 軽度筋萎縮, 遠位筋より近位筋でより重症
 筋緊張低下 (新生児発症)
 筋生検は非特異性ミオパチー変化を示す
【頸部】先天性斜頸
【心】心病変なし
【四肢】早期屈曲拘縮 (肘, IP jointsおよび足関節)
 長い指 屈曲拘縮 (2-4指)
【検査】血清 CK正常または増加
 非特異的組織病理所見
【その他】いろんな重症度
 通常早期小児期発症 (出生時から成人まで)
 緩徐進行性
 約半数の患者が40歳代以後に運動時の支持を必要とする
 Ullrich 先天性筋ジストロフィー (254090) は, 常染色体劣性でより重度の表現型をもつアレリック疾患である

(要約) コラーゲンVI型関連疾患
●VI型コラーゲン関連疾患は, 最軽症端の Bethel ミオパチーから最重症端の Ullrich 先天性筋ジストロフィーまでのオーバーラップする表現型の連続をいう
 その間によく定義されていない, 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィーと常染色体劣性筋硬化性ミオパチーがある
○Bethlem ミオパチーは, 近位筋筋力低下といろんな関節拘縮の組み合わせが特徴で, 長指屈曲筋, 肘および足を侵すことが最も多い
 発症は, 出生前 (胎動減弱), 新生児期 (筋緊張低下または斜頸), 早期小児期 (運動発達遅滞, 筋力低下, 関節拘縮), または成人期 (近位筋筋力低下とアキレス腱または長指屈曲筋拘縮) かもしれない
 緩徐な進行のため, 50歳以上の2/3以上の患者が屋外移動の支持手段に依存する
 呼吸器病変はまれで, 後半のより重度な筋力低下と関係する
○Ullrich CMD は, 先天性筋力低下と筋緊張低下, 近位関節拘縮, 遠位関節の顕著な弛緩が特徴である
 一部の患児は, 独歩を獲得するが, 疾患の進行が後での移動能喪失となることが多い
 早期の重度の呼吸器病変のため, 10歳未満またあ10歳代で換気支持が必要となるかもしれない
●診断:典型的臨床所見, 正常または軽度の血清CK上昇, MRI での筋の示唆的パターン, 筋生検でのコラーゲンVI免疫染色 (Ullrich CMDで), 皮膚生検および皮膚線維芽細胞培養でのコラーゲンVI の免疫染色 (Bethlem ミオパチーで), COL6A1, COL6A2, COL6A3 変異検査
●遺伝:
 Bethlem ミオパチー:常染色体優性
 UMD 表現型:常染色体劣性
 例外あり
 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー;常染色体劣性
 常染色体劣性筋硬化性ミオパチー;常染色体優性
●Bethlem と Ullrich の両方:
 知能正常, 濾胞性過角化症, ケロイドまたはタバコ巻紙瘢痕, 血清CK正常または軽度上昇
●筋MRI:大腿筋で
 Bethlem ミオパチー:広筋が最も多く著明に障害される (末梢に異常シグナルの縁がみられる), 大腿直筋の中央部の異常シグナルも多い
 Ullrich CMD:縫工筋, 薄筋, 大内転筋は比較的除きよりびまん性に病変あり
○腓腹筋
 Bethlem とUllrich の両方:ヒラメ筋と腓腹筋の末梢に異常なシグナル縁
●責任遺伝子
 COL6A1 38%
 COL6A2 44%
 COL6A3 18%
●常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー COL6A1/COL6A2 (3家系) COL6A3 (1家系)
 軽度の筋力低下〜Gower サイン, つま先歩行, 移動能喪失
●常染色体劣性筋硬化性ミオパチー COL6A2 (1家系2例)
 早期小児期からの歩行困難, つま先歩行, 進行性腓腹筋拘縮
 30歳早期に, 筋は細く硬い木の硬さがあり, 関節拘縮を伴う
●頻度
 Bethlem ミオパチー  0.77:100,000
 Ullrich CMD  0.13:100,000

<小児慢性特定疾病 神39 ウルリヒ(Ullrich)型先天性筋ジストロフィー>
概念・定義
Ullrich型先天性筋ジストロフィーは1930年にUllrichがscleroatonic (sclero: 近位関節拘縮, atonic: 遠位関節過伸展) congenital muscular dystrophyとして報告し,日本では福山型先天性筋ジストロフィーの次に頻度の高い先天性筋ジストロフィーである.VI型コラーゲンの異常より,重症型のUllrich型先天性筋ジストロフィーと軽症型のBethlem型ミオパチーを生じる.
病因
VI型コラーゲンはα1,α2,α3鎖の3種のα鎖から構成される細胞外器質蛋白で,各α鎖は21番染色体上のCOL6A1 ,COL6A2,2番染色体上のCOL6A3遺伝子によってコードされている.結合組織や心筋・骨格筋の基底膜網状層,筋周膜,筋内膜に存在し,筋細胞基底膜の細胞外器質への固定や,細胞内外情報伝達に何らかの役割を担っていると考えられている.Ullrich型はVI型コラーゲンをコードする3つの遺伝子の変異により発症し,主に常染色体劣性遺伝をとるが優性遺伝もありうる.筋組織の免疫組織学的検討ではVI型コラーゲンの完全欠損を示す場合と筋鞘膜特異的欠損を示す場合がある.
疫学
米川らは本邦での全国実態調査により33名の患者を報告した.福山型先天性筋ジストロフィーの次に頻度の高い先天性筋ジストロフィーとされ,希少疾病ではあるものの一定数の患者が存在するものと考えられる.
臨床症状
臨床症状は新生児期よりの筋緊張低下,哺乳障害に加え,頸・肩・肘・股・膝関節などの近位関節の拘縮と手・足・指関節の過伸展という特徴的な所見を示す.斜頸,踵骨の突出,先天性股関節脱臼も多く,独歩可能な例は半数にとどまる.典型例では10歳までに歩行不能となるが,20歳を過ぎても歩行可能な軽症例も存在する.皮膚は過伸展し,発汗過多に加え,粗な小胞性角化症,紙やすり様丘疹を認める.創傷治癒が遅く,ケロイドが残ることも特徴の一つである.顔面筋罹患を認め,高口蓋,突出した耳介を伴い,丸く特徴的な顔貌を示す.知能は通常正常である.脊柱の可動域制限と側彎は早期から出現する.骨格筋MRIでは大腿広筋や腓腹筋,ヒラメ筋の周囲から障害され,筋内部が保たれる特徴的な所見が認められる.CKは正常から軽度上昇し,筋病理にて結合織の増生,筋線維の大小不同が主体で,壊死再生所見を認めることもある.免疫組織化学染色でVI型コラーゲンの完全欠損または筋鞘膜特異的欠損を認める.筋検体よりも,皮膚の線維芽培養への免疫染色の方がより確実である.10歳を超えると慢性呼吸不全が進行する例が急激に増加する.
診断
診断方法
I.主要臨床症状
1. 近位関節(頸・肩・肘・股・膝関節)拘縮と遠位関節(手首, 手足指関節)過伸展
2. 知的障害を伴わない運動発達遅滞
3. 筋緊張低下
4. 筋力低下
(必須)進行性
(必須)2歳以下発症
II.重要な検査所見
1. 筋病理にて結合織の増生, 筋線維の大小不同が主体で, 壊死再生所見を認めることもある。免疫組織化学染色でVI型コラーゲンの完全欠損または筋鞘膜特異的欠損を認める。(筋病理レポート添付)
2. VI型コラーゲン遺伝子に変異を認める。(レポート添付)。
III.その他の参考所見
1. 脊柱可動域制限および脊柱側弯症
2. 先天性股関節脱臼
3. 皮膚の過伸展傾向
4. 皮膚のケロイド形成, 粗な小胞性角化症, 紙やすり様丘疹
5. 顔面筋罹患
6. 呼吸障害

必須項目 I. かつ II.-1. または II.-2. を満たす時, 本症と診断する。

当該事業における対象基準
神経A
運動障害, 知的障害, 意識障害, 自閉傾向, 行動障害(自傷行為又は多動), けいれん発作, 皮膚所見(疾病に特徴的で, 治療を要するものをいう。), 呼吸異常, 体温調節異常, 温痛覚低下, 骨折又は脱臼のうち一つ以上の症状が続く場合
治療
現時点では対症療法に限られる.特に慢性呼吸不全は必発であり,呼吸管理が重要になる.小児期から定期的に呼吸モニタリングを行い,呼吸理学療法と非侵襲的陽圧換気療法を必要に応じて導入する.側彎への整形外科的フォローも重要である.主要な病態としてミトコンドリア異常に基づくアポトーシスが報告され,これに対してシクロスポリンAを投与し有効であったという報告があり,治療の可能性が期待されている.
予後
呼吸筋力低下による呼吸不全が予後を左右する.

<指定難病31 ベスレムミオパチー>
1.概要
 乳幼児期に発症し, 緩徐に進行する近位筋優位の筋力低下と筋萎縮に加え, 比較的早期より手指・肘関節・足関節などの屈曲拘縮を伴うミオパチーである。通常, 常染色体優性であるが, 最近劣性遺伝形式をとる例も報告された。ウルリッヒ病と同様にCollagen VI遺伝子変異を原因とする。
 英国の疫学調査では, ベスレムミオパチーの有病率0.77(10万対)である。Collagen VI関連ミオパチーの中ではベスレムミオパチーが高頻度である。平成22年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「ベスレムミオパチーとその類縁疾患の実態調査(西野班)」で疫学調査が行われたが, ベスレムミオパチーの患者数はウルリッヒ病の患者数の1/10程度であり, 本邦では, 大部分の例が未診断のままであると考えられる。実際, 本邦からは, 1989年と1992年に症例報告があるのみである。両例ともに遺伝学的に診断が確定していない。
2.原因
 Collagen VIをコードするCOL6A1, COL6A2, COL6A3のいずれかの遺伝子の変異により発症する。 
3.症状
 乳幼児期に発症し, 近位筋優位の筋力低下と筋萎縮が緩徐に進行する。比較的早期より手指・肘関節の屈曲拘縮, 足関節の伸展拘縮を伴う。 
4.治療法
 根本的治療法はなく, リハビリテーションなど保存的治療のみ。尖足にはアキレス腱延長術が有効な場合がある。
5.予後
 歩行障害など。 
<診断基準>
ベスレムミオパチー(MIM# 158810, Bethlem myopathy)診断基準
 Definite, Probableを対象とする。
●診断に有用な特徴
A. 臨床的特徴(a-c は必須)
 a. 常染色体優性遺伝または孤発性(希に常染色体劣性遺伝の例がある)
 b. 主に小児期発症(通常 2 歳から 5 歳)(希に成人発症例がある)
 c. 早期からの関節屈曲拘縮(第 II~V 指指節間関節, 肘関節, 足関節)
 d. 緩徐進行性の体幹・四肢近位筋優位の筋力低下および筋萎縮(以下は参考所見)
(以下は参考所見)
 ・50 歳以降に歩行不能となる例が多い
 ・斜頸をしばしば合併する
 ・血清 CK 値は正常から軽度高値(1,500 IU/L 以下)
 ・針筋電図で筋原性変化
 ・心筋症や不整脈などの心合併症を欠く
B. 筋生検所見(参考所見)
 a. 筋内鞘間質増生を伴う慢性筋原性変化
 b. 免疫染色で Collagen VI 異常(筋鞘膜特異的欠損や部分欠損など)を認めることがある
C. 遺伝学的検査
 COL6A1, COL6A2, COL6A3 遺伝子のヘテロ接合型変異(まれにホモ接合型または複合へテロ接合型変 異のことがある)
●除外すべき疾患
・早期より関節拘縮を来す筋疾患(Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィーなど)
●診断カテゴリー
 Definite:A+Cを満たし, 除外すべき疾患を除外したもの。
 Probable:A+Bを満たし, 除外すべき疾患を除外したもの。

(責任遺伝子) *120240 Collagen type VI, alpha-2 chain (COL6A2) <21q22.3>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, GLY250SER [dbSNP:rs121912940] (RCV000018695) (Jobsis et al. 1996)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, ASP620ASN [dbSNP:rs267606750] (RCV000018699) (Scacheri et al. 2002)
.0009 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, IVS10AS, A-G, -2] (RCV000018703) (Baker et al. 2007)
.0010 Bethlem myopathy 1 [COL6A2, PRO932LEU [dbSNP:rs117725825] (ExAC:rs117725825) (RCV000359356...) (Baker et al. 2007)
.0017 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG830GLN AND ARG843TRP [dbSNP:rs376880198] (ExAC:rs139552940) (RCV000022490...) (Gualandi et al. 2009)
.0018 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG366TER [dbSNP:rs387906609] (RCV000254747...) (Gualandi et al. 2009)
.0019 Bethlem myopathy 1, autosomal recessive [COL6A2, ASP871ASN [dbSNP:rs387906610] (RCV000022492...) (Gualandi et al. 2009)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive/dominant (254090)
.0002 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 1-BP INS, 1151C] (RCV000018696) (Vanegas et al. 2001; Zhang et al. 2002)
.0003 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS17AS, A-G, -2] (RCV000018697) (Vanegas et al. 2001)
.0004 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS23AS, G-A, -1] (RCV000018698) (Vanegas et al. 2001)
.0006 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 26-BP DEL, NT731] (RCV000018700) (Higuchi et al. 2001) dominant type?
.0007 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, IVS12AS, A-G, -10] (RCV000018701) (Lucarini et al. 2005)
.0008 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A2, 1.3-KB DEL] (RCV000018702) (Baker et al. 2005)
.0012 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, CYS777ARG [dbSNP:rs267606747] (RCV000018706) (Nadeau et al. 2009)
.0013 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A2, GLY283ARG [dbSNP:rs267606748 ] (RCV000269898...) (Nadeau et al. 2009)
.0014 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, digenic, COL6A1/COL6A2 [COL6A2, ARG498HIS [dbSNP:rs267606749] (RCV000018708) (Nadeau et al. 2009)
.0015 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, GLU624LYS [dbSNP:rs387906607] (RCV000407263...) (Zhang et al. 2010)
.0016 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, ARG876SER [dbSNP:rs387906608] (RCV000022489) (Zhang et al. 2010)
.0020 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A2, 6-BP DEL, 1855] (RCV000030599) (Tooley et al. 2010)
.0021 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, IVS23AS, G-T, -1] (RCV000030600) (Tooley et al. 2010)
(3) Myosclerosis, autosomal recessive (255600)
.0011 Myosclerosis, autosomal recessive (Bethlem myopathy 1, autosomal recessive) [COL6A2, GLN819TER [dbSNP:rs121912942] (RCV000480797...) (Merlini et al. 2008; Gualandi et al. 2009)

*COL6A2: Collagen type VI, alpha-2 chain (1019 amino acids)
・ほとんどの結合織でみられる数珠状繊維コラーゲンであるVI型コラーゲンの3つのα鎖の1つをコードする
・COL6A2産物は von Willebrand Factor type A ドメインに類似するいくつかのドメインをもつ
 →細胞外基質タンパクと結合する
・変異は Bethlem ミオパチーと Ullrich scleroatonic muscular dystrophy と連関する
・3つの転写バリアントがある
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクである

(責任遺伝子) *120220 Collagen, type VI, alpha-1 (COL6A1) <21q22.3>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, GLY286VAL [dbSNP:rs121912934] (Jobsis et al. 1996)
.0002 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS11AS, G-A, -1] (Lamande et al. 1998)
.0003 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS14DS, T-C, +2 ] (Pepe et al. 1999)
.0004 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, GLY341ASP [dbSNP:rs121912935] (Scacheri et al. 2002)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, LYS121ARG [dbSNP:rs121912936] (Scacheri et al. 2002)
.0006 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS14DS, G-A, +1] (Lamande et al. 1999; Pan et al. 2003; Lucioli et al. 2005)
.0008 Bethlem myopathy 1 [COL6A1, IVS3DS, G-A, +1] (Vanegas et al. 2002)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant (254090)
.0007 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, EX9-10DEL] (Pan et al. 2003)
.0009 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive (254090) [COL6A1, 1-BP DEL, 856C] (Giusti et al. 2005)
.0010 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A1, 1-BP DEL, 1456G] (Giusti et al. 2005)
.0011 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A1, TYR659TER [dbSNP:rs121912937] (Giusti et al. 2005)
.0012 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, GLY284ARG [dbSNP:rs121912938] (Giusti et al. 2005; Kawahara et al. 2007; Nadeau et al. 2009)
.0013 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal dominant [COL6A1, GLY290ARG [dbSNP:rs121912939] (Giusti et al. 2005; Nadeau et al. 2009)
.0014 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, digenic, COL6A1/COL6A2 [COL6A1, GLY281ARG [dbSNP:rs267606746] (Nadeau et al. 2009)

*COL6A1: Collagen, type VI, alpha-1 (1028 amino acids)

・コラーゲンはいろんな組織の完全性の維持で役割をもつタンパクのスーパーファミリーである
・コラーゲンは細胞外基質で, 共通構造要素として三重らせんドメインをもつ
・VI型コラーゲンは微小線維の主要な構造成分である
・基本的構造単位はα1(VI), α2(Vi)およびα3(VI) 鎖のヘテロトリマーである
・α2(VI) とα3(VI) 鎖は, 各々 COL6A2 と COL6A3 遺伝子によりコードされる
・COL6A1遺伝子によりコードされるタンパクは VI 型コラーゲンのα1サブユニットn (α(VI) 鎖)である
・変異は常染色体優性疾患である Bethlem ミオパチーを生じる
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクとして作用する

(責任遺伝子) *120250 Collagen, type VI, alpha-3 chain (COL6A3) <2q37>
(1) Bethlem myopathy 1 (158810)
.0001 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, GLY1679GLU [dbSNP:rs121434553] (RCV000018689...) (Pan et al. 1998)
.0005 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, IVS15DS, GT-TC, +1] (RCV000018693) (Baker et al. 2007)
.0006 Bethlem myopathy 1 [COL6A3, LEU1726ARG [dbSNP:rs121434555] (RCV000018694) (Baker et al. 2007)
(2) Ullrich congenital muscular dystrophy 1 (254090)
.0002 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive (254090) [COL6A3, IVS29, A-G, +5] (RCV000018690) (Demir et al. 2002)
.0003 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, ARG465TER [dbSNP:rs121434554] (RCV000018691) (Demir et al. 2002)
.0004 Ullrich congenital muscular dystrophy 1, autosomal recessive [COL6A3, IVS16DS, G-A, +1] (Baker et al. 2005; Nadeau et al. 2009)
(3) Dystonia 27 (616411)
.0007 Dystonia 27 [COL6A3, ARG3043HIS (rs552651651)] (RCV000374757...) (Zech et al. 2015)
.0008 Dystonia 27 [COL6A3, PRO3082ARG (rs182976977)] (ExAC:rs182976977) (RCV000172850...) (Zech et al. 2015)
.0009 Dystonia 27 [COL6A3, IVS40DS, G-C, -1] (RCV000172851) (Zech et al. 2015)
.0010 Dystonia 27 [COL6A3, ARG2501HIS (rs541928674)] (RCV000172852...) (Zech et al. 2015)
.0011 Dystonia 27 [COL6A3, ALA2554THR] (RCV000172848) (Zech et al. 2015)

*COL6A3:Collagen, type VI, alpha-3 chain (3177 amino acids)
・ほとんどの結合織でみられる数珠状繊維コラーゲンであるVI型コラーゲンの3つのα鎖の1つα3鎖をコードする
・α3鎖はα1やα2鎖よりはるかに大きい
 →全てのα鎖のアミノ末球状ドメインでみられる von Willebrand Factor type A ドメインに似たサブドメインの数の増加による
 これらのドメインは細胞外基質タンパクと結合する
・変異は Bethlem ミオパチー (まれな常染色体優性の近位ミオパチーで早期小児期発症)を生じる
 Ullrich congenital muscular dystrophy (Ullrich scleroatonic muscular dystrophy) (常染色体劣性の先天性ミオパチーでBethlem ミオパチーより重症) も生じる
・多くの転写バリアントがある
・VI型コラーゲンは細胞結合タンパクである

(要約) 先天性筋ジストロフィー概説 (2012.8時点)
●先天性筋ジストロフィー (CMD)は臨床的および遺伝子的に異質性のある遺伝性筋疾患である
 筋緊張低下と筋力低下が出生時〜早期乳児期にみられる
 患児は“フロッピー” で, 筋緊張低下と自然な運動不全がみられる
 粗大運動発達遅滞または停止と関節+/-脊椎強直がみられるかもしれない
 発症年齢は通常明瞭に定義されておらず, 後方視的にも証明することが難しいことが多い
 →運動能獲得の遅延が主訴かもしれないので, 2歳以前発症が妥当な基準かもしれない
 短期的には筋衰弱は, 改善, 悪化または安定するかもしれないが, 時間とともに進行性虚弱と関節拘縮, 脊椎変形および呼吸障害が生じる
※生後2歳までに歩行遅延をもつ場合の診断が, CMDなのか肢帯型MD (LGMD)なのかは両者に表現型のオーバーラップがあるため議論のあるところである
 知的障害の有無は両者を区別しない→発症時期が問題で, LGMDでは小児期後期または成人である
●サブタイプは, 関与するタンパクや変異遺伝子による
 → laminin alpha-2 (merosin) 欠乏症(MDC1A)
  VI 型コラーゲン欠乏性 CMD
  ジストログリカン異常症 (POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, LARGE, POMGNT1)
  SEPN1-関連 CMD (以前の強直性脊椎症候群, RSMD1)
  LMNA-関連 CMD (L-CMD)
 その他, あまり知られていない CMD サブタイプが報告されている (症例が少ない)
 認知障害は(知能障害〜軽度の認知遅滞), 脳+/-眼異常, けいれんは, ほぼ例外なくジストログリカン異常症でみられる
 認知障害のない白質異常は laminin alpha-2-欠乏症でみられる傾向がある
●診断:臨床所見, 脳および筋画像, 筋生検 (構造変化の特徴のないジストロフィー所見), 筋+/-皮膚免疫組織化学染色, 分子遺伝学的検査による
●遺伝
 VI 型コラーゲン欠乏性 CMD (AR, AD)とLMNA-関連 CMD (AD, 新生変異)以外のCMDは常染色体劣性遺伝である
●管理は総合医療チームで行う
 言語療法, 嚥下検査 (食餌摂取障害, 誤嚥性肺炎, 体重増加不良), 呼吸障害 (咳嗽補助, 酸素, 補助呼吸, 気管切開), 理学療法, けいれん治療, 行動異常治療
●サブタイプ
1) 構造タンパク障害
Laminin alpha-2 deficiency (MDC1A) LAMA2 Laminin α2 Merosin-deficient CMD
Collagen VI-deficient CMD
 COL6A1 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
 COL6A2 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
 COL6A3 Collagen VI Ulrich CMD (UCMD) / Bethlem myopathy
2) グリコシル化障害 (ジストログリカン異常症)
 POMT1 Protein-O-mannosyltransferase 1 WWS; LGMD2K
 POMT2 Protein-O-mannosyltransferase 2 WWS, LGMD2N
 FKTN Fukutin WWS, MEB-like CMD; FCMD; LGMD2M
 FKRP Fukutin-related protein WWS, MEB-like CMD, MDC1C; LGMD2I
 LARGE Large WWS, MDC1D
 POMGNT1 O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyl-transferase MEB, LGMD
3) 細網内皮系タンパク障害
SEPN1-related myopathy SEPN1 Selenoprotein N Rigid spine syndrome (RSMD1)
4) 核膜タンパク障害
LMNA-related CMD (L-CMD) LMNA Lamin A/C Dropped-head syndrome, EDMD

●Laminin alpha-2 欠乏症 (LAMA2-関連 CMD [MDC1A])
 先天性筋緊張低下, 運動発達遅滞または停止, 食餌摂取障害が特徴
 筋力低下はないか, 緩徐進行性
 呼吸不全と整形外科的合併症が重症かも→びまん性関節拘縮と脊椎強直を伴う
 進行性拘束性呼吸不全が歩行しない全患者でみられる
 気管切開により夜間の機械的換気または連続換気が, 早期または10-15歳以後に必要となるかも
 merosin タンパクの完全欠損をもつ大多数の患者は独歩できないが, 遅発性の部分的欠損の患者での独歩の報告あり
 時間とともに患児は典型的ミオパチー顔貌となり, 一部は外眼筋麻痺を生じ, 大頭症(53%との報告あり)をもつかもしない (Tシャツが頭にひっかかる)
 知能は大多数で正常
 けいれんは 20%-30%でみられる
 脳 MRI →小脳, 脳梁および内包を除く白質シグナルのびまん性異常あり (6か月以後に一定してみられる)→最初は白質ジストロフィーと誤診される可能性あり
 常染色体劣性
●コラーゲンVI-欠乏性 CMDs (=Ullrich 先天性MD; Bethlem ミオパチー)
 UCMDとBethlemとの中間表現型は多い
1) 早期/重症型:歩行獲得なし
2) 中等度進行性型:歩行は獲得し喪失する
3) 軽症型:成人まで歩行可能
 triple helix domains のホモ接合早期終始バリアントが早期/重症発症と連関する
 優性新生 in-frame exon-skipping バリアント; グリシンのミスセンスバリアントが中等度進行表現型と連関する
○UCMD (最初“scleroatonic myopathy”と記載):先天性関節または脊椎拘縮または変形を伴う先天性筋力低下と筋緊張低下が特徴
 近位関節拘縮と著明な遠位関節弛緩の組み合わせが特徴的
 一部の患児は独歩を獲得するが, 進行により喪失することが多い
 早期および重度の呼吸障害のため10歳未満または10歳代で換気支持を要するかも
 初期の報告はAR→最近は新生AD病的バリアントがほとんど
○Bethlem ミオパチー:近位筋筋力低下と多様な関節拘縮 (中指屈曲筋, 肘および足が最も多い)の組み合わせあり
 AD病的バリアントであるが, ARの報告もあり
●αジストログリカン異常症の病型 (重症1<−−>軽症6)
1) Walker-Warburg 症候群 (WWS) 精神運動獲得なし 高度先天性近視/先天性緑内障/視神経円板蒼白/網膜低形成 敷石滑脳症 重度脳幹低形成 常に水頭症 重度知能障害
2) 筋眼脳 (MEB) 病 歩行可能かも 小眼球/網膜剥離/網膜低形成/前房奇形/白内障 前頭頭頂脳回肥厚/多小脳回 虫部低形成/嚢胞/異形成 脳幹低形成 水頭症多い 重度の知能障害/難治性てんかん・行動異常
3) 福山型 CMD (FCMD) 歩行獲得かも 多様な眼異常/軽度 正常〜単純脳回〜滑脳症 小脳低形成/多小脳回 通常正常脳幹 水頭症まれ 中等度知能障害
4) 中間表現型 (MDC1D, CRB-CMD) 歩行獲得かも 眼異常まれ/軽度 多様な皮質異常 多様な小脳異常 多様な脳幹異常 多様な水頭症 軽度〜中等度知能障害
5) 知能障害を伴うCMD  歩行獲得かも 眼異常まれ/軽度 皮質正常 小脳虫部正常 脳幹正常 水頭症なし 軽度〜中等度知能障害
6) 知能障害のないCMD (MDC1C) 歩行獲得かも 眼異常なし/軽度 皮質正常 小脳虫部正常 脳幹正常 水頭症なし 知能正常
●αジストログリカン異常症の特徴
○眼:片側性または両側性小角膜+/-小眼球.視神経低形成または欠損, (網膜) コロボーマ
 前房奇形→白内障, 虹彩低形成または奇形, 前房隅角が異常または浅い→緑内障
 網膜異形成または剥離あり
 軽症患者→高度近視または視神経蒼白のみかも
○脳:構造異常 (水頭症, 脳幹低形成, 小脳嚢胞)またはニューロン移動障害 (敷石型滑脳症または多小脳回)
 白質変化が時間とともに退行しうる
 後脳奇形→小脳虫部および半球萎縮, 橋および脳幹平坦化
 その他→脳梁部分欠損, 脊髄路低形成, 閉塞性水頭症
(注) WWS, MEB 病およびFCMD は, 責任遺伝子が発見される以前は基準として脳MRI が正常または軽度の表現型は含まれなかった
 現在はジストログリカン異常症スペクトラムとして, 肢帯型筋ジストロフィーの軽症表現型+/-知的障害も含まれる
○ISPD, POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE1の病的バリアントは, αジストログリカン関連筋ジストロフィーを生じる
 これらの遺伝子は, αジストログリカンのO-マンノース化とグリカン鎖の精製の両方の決定的ステップに関与する
 →Isoprenoid synthase (ISPD) 白内障Oマンノース化の早期に関与
  glycosyltransferases (POMT1, POMT2, POMGNT1)
  laminin binding を与える特異的グリカンepitopeに関与するタンパク (FKTN, FKRP, and LARGE1).
  7つの遺伝子のどの遺伝子の病的バリアントも幅広い表現型スペクトラムを生じる
  最も表現型多様性がみられるのは FKTN と FKRP で, WWS ~ CMD, LGMD, CK 上昇), 知的障害がなく脳MRI正常な運動不耐症までがみられる
  ホモ接合または複合片側性 ISPD 病的バリアントは重症ジストログリカン異常症サブタイプとなる→Walker-Warburg 表現型
●責任遺伝子を示唆する所見
 小頭→POMT1, POMT2
 大頭とてんかん→POMGNT1
 心病変→FKRP, FKTN, POMT1
●SELENON (SEPN1)-関連 CMD
 SELENON 病的バリアントは最初は, 選択的脊椎強直とmerosinの正常発現が特徴の CMD で記載された(→(rigid spine muscular dystrophy type 1 [RSMD1])
 現在は, rigid spine syndrome はこのCMDサブタイプに特異的ではなく, 他の CMDサブタイプで傍脊椎拘縮により脊椎強直が生じることが知られている
 臨床症状は均質な傾向がある
 →運動発達遅滞を伴う早期の頸部軸筋力低下, 胸椎前弯と特徴的S字型胸部側弯を伴うことが多い脊椎強直の発達
 進行性呼吸不全が横隔膜筋力低下により悪化する
 歩行可能な患者での成人前の早期の夜間低換気がこのCMDサブタイプの独特の特徴である
 MRI は上腿の縫工筋と主内転筋の選択的病変を示し, 特徴的内側上腿衰弱を与える
 SELENON 病的変異は, multiminicore myopathy の古典型, 先天性線維型不均等ミオパチー, Mallory 小体様封入体を伴うデスミン異常症でも報告されている
●LMNA-関連 CMD (L-CMD) は, ラミン異常症 (nuclear envelopathies) スペクトラムの一部である
 L-CMD は, 生後6か月での重症像 (定頸または体幹支持欠損) または, 坐位または歩行獲得後の進行性頭部支持喪失 (dropped head syndrome) がみられる
 筋緊張低下と軸頸部筋筋力低下が急速に進行し, 近位上肢と遠位下肢のより緩徐な進行性筋力低下が続くことが多い
 時間とともに, 特徴的所見は, ヘッドラグ, 胸椎および腰椎過伸展 (拘縮), 下肢拘縮, 内反尖足であるが, 有意な上肢拘縮はない
 呼吸不全となる拘束性肺疾患が筋力低下が進行するにつれ生じる
 重症例では2歳以前に機械的換気を要するかもしれない
 L-CMD はEmery Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)の早期発症バリアントと考えられる
 → EDMDの典型的早期所見のいくつか (肘拘縮は主要な心合併症)がみられない→時間とともに出現するが
●他の CMD サブタイプ
 Integrin α7 欠乏性 CMD;3例のみ, 表現型は多様
 Integrin α9 欠乏性 CMD;ケベックで記載, 遠位弛緩は指より中手骨にみられる, 側弯がみられうる
 SYNE1-関連 CMD;内転母指, 知能障害, 小脳低形成, 白内障
 CHKB-関連筋疾患 (巨大円錐型 CMD):早期発症筋衰弱, 重度知的障害, 筋のミトコンドリア構造異常, 拡張型心筋症
●原因不明のCMD
 CMD +小脳病変 (嚢胞, 異形成, 低形成) (Mercuri et al 2006)
 CMD +知的障害と正常 MRI (Mercuri et al 2009)
 CMD + 正常知名凹と正常 MRI [Mercuri et al 2009]
 CMD +知的障害, 小頭, 小脳低形成, 食餌摂取障害, 重症ミオクロニー発作 [Messina et al 2009]
●血清CK濃度と筋生検所見, 免疫組織生化学
1) MDC1A 軽度~著増 新生児 (ミオパチーまたはジストロフィー +/- 炎症性変化) 末期 (ジストロフィー) Merosin: 部分または全欠損, Laminin alpha-5: 過剰発現
2) コラーゲン VI-欠乏性 CMD 正常または~2-3x 正常 線維サイズ多様性, 多様な壊死または再生繊維, 多様な筋内膜線維症 Collagen VI: 筋での多様な減少, 線維芽細胞での異常な分泌, 部分的欠損だと欠乏検出困難
3) ジストログリカン異常症 2-15x 正常 Merosin: 正常または減少, Glycosylated alpha dystroglycan: 欠乏, Beta dystroglycan: 正常
4) SELENON (SEPN1)-関連 CMD 正常 多様な線維サイズ, まれな壊死線維, 筋内膜結合織の軽微な増加 Merosin と collagen VI: 正常
5) L-CMD 2-5x 正常 ジストロフィー (三角筋>四頭筋), 非特異的ミオパチー (四頭筋), 1型の著明な萎縮線維 Merosin: 正常, Alpha-dystroglycan: 二次的異常発現の可能性あり
●鑑別診断
1) 先天性ミオパチー (X連鎖性ミオチューブラーミオパチー, セントラルコア病, 中心核ミオパチー, ネマリンミオパチー)
 典型的には血清CKは正常またはほぼ正常である
 組織学はジストロフィー変化より発生/構造的筋変化である
 重症度は, 胎児無動または機械的換気を要する先天性フロッピーインファント症候群~遅発型軽症表現型まで
 有意な関節拘縮はなく, 運動障害は安定しているか, 緩徐進行性 (脊椎変形や呼吸不全は重度/進行性かも)
 特定の先天性ミオパチーでは重度の顔面または眼球運動筋力低下がみられる→ CMDの早期にはなし
 → laminin alpha-2 欠乏症やジストログリカン異常症の後半では生じうる
 RYR1が原因の先天性ミオパチーは, multiminicore myopathy の臨床像をもつ SELENON (SEPN1)-related CMD や, 早期発症筋緊張低下, 体軸筋力低下, 呼吸不全をもつCMD様症状をもつ
2) 肢帯型筋ジストロフィー (LGMD)
3) 筋緊張性ジストロフィー1 (DM1)
4) Pompe 病
5) その他, FSHD, ミトコンドリアミオパチー, SMA, Prader-Willi 症候群, Marinesco-Sjögren 症候群, 先天性筋無力症候群
●頻度: 1:21,500
 1:125,000 (北イタリア)
 1:16,000 (西スウェーデン)
(日本) Fukuyama CMD > collagen VI-deficient CMD
(欧州) Laminin alpha-2 deficiency と collagen VI-deficient CMDs が多い

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that Bethlem myopathy-1 (BTHLM1) is caused by heterozygous mutation in the COL6A1 gene (120220), the COL6A2 gene (120240), or the COL6A3 gene (120250).

●Ullrich 先天性筋ジストロフィー (254090)はアレリック疾患である
 →常染色体劣性遺伝でより重症表現型をもつ

Genetic Heterogeneity of Bethlem Myopathy

BTHLM2 (616471) is cased by mutation in the COL12A1 gene (120320) on chromosome 6q.

臨床症状
●Bethlem and van Wijngaarden (1976) は, 常染色体優性遺伝の良性ミオパチーの28例をオランダ人3家系で記載した
 発症は早期乳児期で, 進行は緩徐で, 多数の患者が進行期に達した
 患者は, 中等度の体幹および四肢筋の衰弱と萎縮をもち, 近位筋が遠位筋より重度であった
  伸展筋が屈曲筋より重度であった
 肘と第2-5指の IP 関節の早期屈曲, 足底の屈曲拘縮が一定した所見であった
 Emery-Dreifuss 筋ジストロフィー (310300)とは対照的に, 頸部と脊椎の拘縮は非常にまれであった (Mohire ら, 1988)
 さらに, 28例中4例が先天性斜頸をもっていた
 血清 CK 活性は通常上昇していなかった
 組織病理学的所見は非特異的であった
 家系調査は, これら3家系間に関係を示さなかった
  少なくとも18世紀初頭からオランダに住んでいた
●Arts ら(1978) は, ポーランド人の1家系を記載した
 4世代6例が同じと思われる疾患に罹患していた
 先天性斜頸が1例の特徴であった

●Schmalbruch ら(1987) は, 3世代で両性が患者の1家系を記載した
 分類が困難な先天性筋ジストロフィーをもっていた
 症状発症は早期小児期で, あったとしても, 進行は緩徐であった
 近位四肢筋, 胸鎖乳突筋および前脛骨筋が侵された
 1例は斜頸をもち, 全例がアキレス腱筋短縮をもっていた
 心筋症はなかった
 CK は上昇し, 組織学的研究は, 著明な筋原線維再生と異所性の筋原線維 (ringbinden)形成および線維症を伴う壊死性ミオパチーを示した
●Leyten ら(1986) は, 先天性筋ジストロフィーの父娘例を記載したが, この例では, 筋生検でミトコンドリア異常が発見された

●Merlini ら(1994) は, 早期発症, 両性, 常染色体優性ミオパチーと拘縮の2家系を記載し, Bethlem ミオパチーの過去の6例をレビューした
 両家系では, 男-男伝達の数例があった
 調べた21例中15例は, 拘縮を伴うミオパチーをもつことが証明されたが, その数例は, 彼らが無症状と考えたほど非常に軽症であった
 筋電図は, ミオパチーパターンを証明し, 神経伝導試験は正常であった
 CT スキャンは, 予想外の傍脊椎筋の重度の脂肪置換と, 比較的保存された殿筋を証明した
 Merlini ら(1994)は, Bethlem ミオパチーのホールマークは第2-5指の拘縮であると示唆した
 肘拘縮も半数以上の患者に存在したが, 重症度はEmery 筋ジストロフィーほど重症ではなかった
 心または呼吸器病変はなかった

●Tohyama ら(1994) は, 拘縮と軽度の近位筋拘縮をもつ母娘例を記載した
 筋生検は, 線維壊死と再生の証拠を伴うジストロフィーの特徴を示した
 CT スキャンは, 傍脊椎筋量の減少と, いろんな近位筋低濃度と本質的に正常な遠位筋を証明した
 Tohyama ら(1994) は, 筋生検でみられたジストロフィー変化のため, 彼らの症例を Bethlem ミオパチーと区別した
 しかし, Bethlem 症例とこれらの報告例の臨床像は類似しているようにみえる

●Bethlem ミオパチーは, 優性肢帯筋ジストロフィー (LGMD) でみられるものに類似する近位筋分布を示す
 しかし, Bethlem ミオパチーは大多数の LGMDs と2つの点で異なる
 第1に, Bethlem ミオパチーは関節拘縮があり, 肘, 足および頸部で最も多く観察される
 第2に, Bethlem ミオパチーの発症は早期小児期であるが, 大多数の優性 LGMDs は成人発症である
 Bethlem ミオパチーが成人期での進行性疾患であることは今や明らかである (Jobsis ら, 1999)
 Bethlem ミオパチーの多くの患者は, 50歳以後に車椅子が必要である
  数人は横隔膜麻痺による呼吸不全で死亡する (Haq ら, 1999)

●Lampe and Bushby (2005) は、コラーゲンVI関連性筋疾患のレビューを提供した
 関節拘縮の発生が Bethlem ホールマークである
 関節拘縮は小児期にいろんな関節で出現したり消失したりするが、ほぼ全例が、指、手首、肘および足の屈曲拘縮を示す
 →虚弱に加え、機能障害に貢献する
 Lampe and Bushby (2005) は、数例の Bethlem ミオパチー患者でみられる異常な皮膚症状を図示した
 →毛孔性角化症、ケロイド形成、膝の'タバコ紙'瘢痕を含む

遺伝
●Bethlem ミオパチーは古典的には常染色体劣性形式で遺伝される
 しかし, Gualandi et al. (2009)は, 各々 COL6A2 遺伝子の短縮変異とミスセンス変異の複合ヘテロ接合体をもつ Bethlem ミオパチーの関連のない2例を報告した (Q819X, 120240.0011 と R830Q/R843W, 120240.0017; R366X, 120240.0018 と D871N, 120240.0019)
 両者は, 成人でも移動ができ, 筋生検と線維芽細胞の研究は, いろんな程度の VI型コラーゲン微細線維痙性を示した
 Gualandi et al. (2009) は, Bethlem ミオパチーには常染色体劣性遺伝が報告されていないことに気付き, VI型コラーゲン関連ミオパチーは多様な重症度をもつ疾患スペクトラムからなると示唆した
 さらに, これらの患者の所見は, Bethlem ミオパチーの発生機序として純粋なハプロ不全を支持せず, 一部の以前に報告された患者は2番目の見逃された変異をもつかもしれないと示唆した
 これらの患者の遺伝子型は遺伝カウンセリングに重要な意味を持った

マッピング
●Speer et al. (1995) は、Mohire et al. (1988)のオリジナル Bethlem ミオパチー家系で連鎖解析を行った
 患者16例、患者でない親戚10例、配偶者4例が対象であった
 5番染色体の 7-cM LGMD1A インターバルとの連鎖が除外された

遺伝的異質性
●Jobsis ら(1996) は, オランダ人6家系で, 21q22.3 の高度多型のあるマイクロサテライトマーカーとの連鎖を証明した
 最大2点 lod score = 6.86 がマーカー PFKL で観察された (性平均 recombination fraction = 0.05)
 1回の組換えが候補遺伝子として collagen VI alpha-1 遺伝子 (120220) を除外した

●Speer ら(1996) は, 36人中19人が Bethlem ミオパチーに罹っているフランス系カナダ人の大家系で連鎖解析を行った
 診断基準は, 遠位より近位筋力低下が大きい, 関節拘縮がある, 約2-5歳で症状が発症するであった
 コラーゲン遺伝子が, Bethlem ミオパチーの候補遺伝子として21番染色体に主張されていたので, Speer ら(1996) は, 1q の COL6A3 遺伝子 (120250) 領域を解析した
 Bethlem ミオパチーとマーカー D2S345 と D2S338 の間の lod scores = 8.13 および 7.03 を観察した
 2番染色体マーカーの解析は, 疾患遺伝子を D2S336 と D2S395 によりスパンされた17-cM インターバルに局在した
 FISH 研究は, COL6A3 遺伝子が D2S336 と D2S395 の間の局在されることを示した
 Speer ら(1996) は, この所見はJobsis ら(1996) により記載されたオランダ人家系と, 彼らが報告した家系で, Bethlem ミオパチーは VI 型コラーゲンの異なるサブユニットの変異が原因だという仮説に一致した

診断
●Hicks et al. (2008) は、Bethlem ミオパチーが疑われた患者の皮膚線維芽細胞培養でのコラーゲンVIの免疫蛍光ラベリングが、筋生検でのコラーゲンVIと基底層にある perlecan (HSPG2; 142461)の免疫蛍光より COL6A 変異を高度に予測させることを発見した
 コラーゲンVIの線維芽細胞ラベリングパターンの異常は、遺伝子が確認された患者の78%以上を検出した
 不明遺伝子型をもつ19例では、線維芽細胞手技は、75%の陽性予測値、100%感受性と陰性予測値、63%の特異性を提供した

臨床管理
●Merlini et al. (2008) は, Bethlem ミオパチー1例と UCMD 4例で, cyclosporin A 経口分2投与が, 1か月後の骨格筋生検でミトコンドリア機能障害とアポトーシスを増加させることを発見した
 筋再生の細胞サインも観察された
 臨床的反応は限られた時間のため得られなかったが, この研究はミトコンドリア機能障害が本疾患の機序で決定的役割を演じることを示した

分子遺伝学
● Jobsis et al. (1996) は, Bethlem ミオパチー1家系の患者で, COL6A1 遺伝子変異を証明した (120220.0001)
 他の2家系患者で, Jobsis et al. (1996) は, COL6A2 遺伝子変異を証明した (120240.0001)
 laminin のα2サブユニット変異をもつ先天性筋ジストロフィーでの dystrophin 関連複合体のアンカリング機能の暫定的動揺に似て, これらの観察から Jobsis et al. (1996)は類似したメカニズムを Bethlem ミオパチーで示唆した

● Vanegas et al. (2002) は, Merlini et al. (1994) が以前に報告した Bethlem ミオパチーのイタリア人家系患者で, COL6A1 血遠視のヘテロ接合体スプライス部位変異を証明した (120220.0008)

●Lampe et al. (2005) は, UCMD または Bethlem ミオパチー患者79例で COL6 の3つの遺伝子全てをシークェンシングし, 患者の62%で COL6 遺伝子の1つの暫定的変異を発見した
 数例は COL6 遺伝子の1つ以上の変化を示し, 数例の UCMD 患者は劣性より優性疾患にみえた
 Lampe et al. (2005) は, これらの所見は UCMD 症例のいくつか, または全てが劣性モデルでは COL6 遺伝子と連鎖していないことを説明するかもしれないと結論した
 この研究で生じた多数のSNPが, この疾患群でみられる主な表現型の多様性を決定するのに重要かもしれないと述べた

●Lucioli et al. (2005)は, Bethlem ミオパチーの臨床診断をもつ関連のない発端者30例中16例で COL6A1 遺伝子の8つの異なる変異を証明した
 2例は各々 COL6A2 と COL6A3 遺伝子変異をもっていた
 最も多い COL6A1 変異はスプライス部位変異であった (120220.0006)

● Baker et al. (2007)や, Bethlem ミオパチーの関連のない2例で, COL6A2 遺伝子の2つの異なるヘテロ接合体変異を証明した (120240.0009; 120240.0010)
 in vitro 研究は, コラーゲンVI合成と分泌障害を示した

● Baker et al. (2007) は, Bethlem ミオパチーの関連のない2例で, COL6A3遺伝子の2つの異なるヘテロ接合体変異を証明した (120250.0005; 120250.0006)

遺伝子型/表現型相関
●Brinas et al. (2010) は, 3つのCOL6A遺伝子のうちの1つの変異による筋ジストロフィー患者46例を3つの臨床グループに分類した
 9例(18%) は, 固縮があり移動ができない重症表現型をもち, 26例 (53%) は中等度表現型をもち, 最初は歩行できたが小児期後半で移動できなくなる傾向があり, 14例 (29%) は軽度の経過をとり, 平均20歳の時点で移動を維持した
 全患者の線維芽細胞は, COL6A 分泌がないか減少し, 頻回の細胞内残留をもっていた
 減少レベルは疾患重症度の増加と相関していた
 遺伝子解析は, コーホートの間で変異の同じ分布を示した
 →17 例(30%) が COL6A1, 26例 (46%) が COL6A2, 13 例(23%) が COL6A3 変異であった
 30例 (61%) は, 優性新生変異をもち, 18例は劣性変異をもっていた
 14例 (28.5%) は短縮変異をもっていた
 triple helix (TH) ドメインの前または内のホモ接合短縮変異は, 最も重度の表現型を伴っていた
 中等度表現型は, TH ドメインのスキッピングとなるか, Gly-X-Y ドメインのグリシン残基を障害するヘテロ接合変異を伴っていた
 RT-PCR 解析は, スプライス部位変異の決定に手助けとなった

Substitutions in the conserved Gly-X-Y motif in the triple helix (TH) domain of collagen VI are the most commonly identified mutations in the collagen VI myopathies, accounting for almost one-third of all pathogenic mutations. Butterfield et al. (2013) analyzed genotype/phenotype correlations of 194 individuals with glycine substitutions in the TH domain of the COL6A1, COL6A2, or COL6A3 genes. The cohort included 97 newly reported cases and 97 published cases. In all 3 genes, 89% of the mutations clustered in the N-terminal regions before the 17th Gly-X-Y triplet (TH17). This important landmark is delineated by cysteine residues in the COL6A3 chain, which form disulfide bonds stabilizing tetramers. Patients with mutations inside the critical region of Gly-X-Y triplets 10-15 tended to have a more severe phenotype than those with mutations outside this critical region. However, identical glycine substitutions were associated with both severe and mild phenotypes. The most commonly observed mutation was G284R in the COL6A1 gene (120220.0012), found in 28 cases with variable phenotypes. Glycine substitutions in the TH domain were dominantly acting in 96% of cases, and recessive mutations tended to occur in the C-terminal end of the TH domain.Butterfield et al. (2013) concluded that the clustering of glycine substitutions in this region is not based on features of the primary sequence, but rather reflects a functional importance of this domain.

(文献)
(1) Bethlem J, van Wijngaarden GK: Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance--a report on three pedigrees. Brain 99: 91-100, 1976
(2) Arts WF et al. Further investigations on benign myopathy with autosomal dominant inheritance. J Neurol 217: 201-206, 1978
(3) Leyten QH et al. An autosomal dominant type of congenital muscular dystrophy. Brain Dev 8: 533-537, 1986
(4) Schmalbruch H et al. Benign congenital muscular dystrophy with autosomal dominant heredity: problems of classification. J Neurol 234: 146-151, 1987
(5) Mohire MD et al. Early-onset benign autosomal dominant limb-girdle myopathy with contractures (Bethlem myopathy). Neurology 38: 573-580, 1988
(6) Merlini L et al. Bethlem myopathy: early-onset benign autosomal dominant myopathy with contractures: description of two new families. Neuromusc. Disord. 4: 503-511, 1994
(7) Tohyama J et al. Early onset muscular dystrophy with autosomal dominant heredity: report of a family and CT findings of skeletal muscle. Brain Dev. 16: 402-406, 1994
(8) Speer MC et al. Bethlem myopathy is not allelic to limb-girdle muscular dystrophy type 1A. (Letter) Am J Med Genet 58: 197-198, 1995
(9) Jobsis GJ et al. Genetic localization of Bethlem myopathy. Neurology 46: 779-782, 1996
(10) Jobsis GJ et al. Type VI collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nature Genet. 14: 113-115, 1996
(11) Speer MC et al. Evidence for locus heterogeneity in the Bethlem myopathy and linkage to 2q37. Hum Molec Genet 5: 1043-1046, 1996
(12) Haq, R. U.; Speer, M. C.; Chu, M.-L.; Tandan, R. : Respiratory muscle involvement in Bethlem myopathy. Neurology 52: 174-176, 1999
(13) Jobsis, G. J.; Boers, J. M.; Barth, P. G.; de Visser, M. : Bethlem myopathy: a slowly progressive congenital muscular dystrophy with contractures. Brain 122: 649-655, 1999
(14) Vanegas, O. C.; Zhang, R.-Z.; Sabatelli, P.; Lattanzi, G.; Bencivenga, P.; Giusti, B.; Columbaro, M.; Chu, M.-L.; Merlini, L.; Pepe, G. : Novel COL6A1 splicing mutation in a family affected by mild Bethlem myopathy. Muscle Nerve 25: 513-519, 2002
(15) Lampe, A. K.; Dunn, D. M.; von Niederhausern, A. C.; Hamil, C.; Aoyagi, A.; Laval, S. H.; Marie, S. K.; Chu, M.-L.; Swoboda, K.; Muntoni, F.; Bonnemann, C. G.; Flanigan, K. M.; Bushby, K. M. D.; Weiss, R. B. : Automated genomic sequence analysis of the three collagen VI genes: applications to Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy. J. Med. Genet. 42: 108-120, 2005
(16) Lampe, A. K.; Bushby, K. M. D. : Collagen VI related muscle disorders. J. Med. Genet. 42: 673-685, 2005
(17) Lucioli, S.; Giusti, B.; Mercuri, E.; Vanegas, O. C.; Lucarini, L.; Pietroni, V.; Urtizberea, A.; Ben Yaou, R.; de Visser, M.; van der Kooi, A. J.; Bonnemann, C.; Iannaccone, S. T.; Merlini, L.; Bushby, K.; Muntoni, F.; Bertini, E.; Chu, M.-L.; Pepe, G. : Detection of common and private mutations in the COL6A1 gene of patients with Bethlem myopathy. Neurology 64: 1931-1937, 2005
(18) Baker, N. L.; Morgelin, M.; Pace, R. A.; Peat, R. A.; Adams, N. E.; Gardner, R. J. M.; Rowland, L. P.; Miller, G.; De Jonghe, P.; Ceulemans, B.; Hannibal, M. C.; Edwards, M.; Thompson, E. M.; Jacobson, R.; Quinlivan, R. C. M.; Aftimos, S.; Kornberg, A. J.; North, K. N.; Bateman, J. F.; Lamande, S. R. : Molecular consequences of dominant Bethlem myopathy collagen VI mutations. Ann. Neurol. 62: 390-405, 2007
(19) Hicks, D.; Lampe, A. K.; Barresi, R.; Charleton, R.; Fiorillo, C.; Bonnemann, C. G.; Hudson, J.; Sutton, R.; Lochmuller, H.; Straub, V.; Bushby, K. : A refined diagnostic algorithm for Bethlem myopathy. Neurology 70: 1192-1199, 2008
(20) Merlini, L.; Angelin, A.; Tiepolo, T.; Braghetta, P.; Sabatelli, P.; Zamparelli, A.; Ferlini, A.; Maraldi, N. M.; Bonaldo, P.; Bernardi, P. : Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. Proc. Nat. Acad. Sci. 105: 5225-5229, 2008
(21) Gualandi, F., Urciuolo, A., Martoni, E., Sabatelli, P., Squarzoni, S., Bovolenta, M., Messina, S., Mercuri, E., Franchella, A., Ferlini, A., Bonaldo, P, Merlini, L. Autosomal recessive Bethlem myopathy. Neurology 73: 1883-1891, 2009
(22) Brinas, L., Richard, P., Quijano-Roy, S., Gartioux, C., Ledeuil, C., Lacene, E., Makri, S., Ferreiro, A., Maugenre, S., Topaloglu, H., Haliloglu, G., Penisson-Besnier, I., and 26 others. Early onset collagen VI myopathies: genetic and clinical correlations. Ann. Neurol. 68: 511-520, 2010
(23) Menazza, S., Blaauw, B., Tiepolo, T., Toniolo, L., Braghetta, P., Spolaore, B., Reggiani, C., Di Lisa, F., Bonaldo, P., Canton, M. Oxidative stress by monoamine oxidases is causally involved in myofiber damage in muscular dystrophy. Hum. Molec. Genet. 19: 4207-4215, 2010
(24) Butterfield, R. J., Foley, A. R., Dastgir, J., Asman, S., Dunn, D. M., Zou, Y., Hu, Y., Donkervoort, S., Flanigan, K. M., Swoboda, K. J., Winder, T. L., Weiss, R.B., Bonnemann, C. G. Position of glycine substitutions in the triple helix of COL6A1, COL6A2, and COL6A3 is correlated with severity and mode of inheritance in collagen VI myopathies. Hum. Mutat. 34: 1558-1567, 2013

2010/02/27
2011/02/19
2011/07/13
2011/10/22
2012/08/03
2013/12/07
2013/12/20
2015/03/04 SNP
2015/06/06 変異追加
2015/07/21 病名改訂 ノート改訂
2017/06/23 文献追加
2017/08/26 RCV
2018/10/02 病名追加