疾患詳細

疾患詳細



症例 1, 症例2. 幅広い指骨と屈曲変形
(Friedman M et al. Leri's pleonosteosis. Brit J Radiol 54: 517-518, 1981)

#151200
Chromosome 8q22.1 duplication syndrome
(Leri pleonosteosis)

8q22.1 重複症候群
(Leri 過剰骨化症)

遺伝子座:不明
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormal form of the vertebral bodies (椎体骨異常) [HP:0003312] [1615]
 Abnormality of epiphysis morphology (骨端形態異常) [HP:0005930] [160003]
 Abnormality of pelvic girdle bone morphology (骨盤支持骨奇形) [HP:0002644] [114]
 Abnormality of the metaphysis (骨幹端異常) [HP:0000944] [160010]
 Brachydactyly (短指趾) [HP:0001156] [15402]
 Broad thumb (幅広い母指) [HP:0011304] [15501]
 Camptodactyly of finger (屈指) [HP:0100490] [15403]
 Gait disturbance (歩行障害) [HP:0001288] [028]
 Genu recurvatum (反張膝) [HP:0002816] [15112]
 Joint stiffness (関節硬直) [HP:0001387] [15100]
 Lack of skin elasticity (皮膚弾性喪失) [HP:0100679] [18033]
 Severe short stature (重度低身長) [HP:0003510] [0130]
 Thickened skin (肥厚した皮膚) [HP:0001072] [18019]
 Upslanted palpebral fissure (眼瞼裂斜上) [HP:0000582] [0677]
 
 <30%-79%>
 Abnormally straight spine (異常に真っ直ぐな脊柱) [HP:0100795] [161510]
 Blepharophimosis (眼瞼裂狭小) [HP:0000581] [0670]
 Cubitus valgus (外反肘) [HP:0002967] [15108]
 Scoliosis (側弯) [HP:0002650] [161502]
 Short palpebral fissure (短い眼瞼裂) [HP:0012745] [0670]
 Subcutaneous nodule (皮下結節] [HP:0001482] [18027]
 
 <5%-29%>
 Elbow dislocation (肘脱臼) [HP:0003042] [15101]
 Microcornea (小角膜) [HP:0000482] [0627]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]
 
 
 Abnormality of the carpal bones (手根骨異常) [HP:0001191] [1603]
 Abnormality of the vertebral column (脊柱異常) [HP:0000925] [1615]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Broad metacarpals (幅広い中手骨) [HP:0001230] [16042]
 Enlarged interphalangeal joints (IP関節腫大) [HP:0006247] [15103]
 Hallux valgus (外反母趾) [HP:0001822] [15511]
 Laryngeal stenosis (喉頭狭窄) [HP:0001602] [1013]
 Limitation of joint mobility (関節運動制限) [HP:0001376] [15100]
 Pes cavus (凹足) [HP:0001761] [15602]
 Progressive (進行性) [HP:0003676]
 Short metacarpal (短い中節骨) [HP:0010049] [16041]
 Short metatarsal (短い中足骨) [HP:0010743] [16051]
 Short palm (短い手掌) [HP:0004279] [1533]
 Short phalanx of finger (短い指骨) [HP:0009803] [16021]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Short stepped shuffling gait (歩幅の短い引きずり歩行) [HP:0007311] [028]
 Short thumb (短い母指) [HP:0009778] [15500]

(UR-DBMS)
【一般】低身長
【神経】引きずるような狭い歩幅の歩行
 分厚い手掌筋膜
 前弯の分厚い筋膜
【顏】モンゴロイド顔貌
【眼】眼瞼裂狭小 (一部の患者で)
 眼瞼裂斜上 (一部の患者で)
 狭い眼瞼裂
 小角膜 (一部の患者で)
【頸部】喉頭狭窄 (一部の患者で)
【四肢】関節硬直
 慢性関節痛
 関節運動制限
 反張膝 (一部の患者で)
 外反肘 (一部の患者で)
 外反位の幅広い母指
 短い母指
 短い手
 スペード型の手
 IP 関節拡大
 指屈曲拘縮
 外反母趾
 凹足
 趾屈曲拘縮
 短指
【X線】頸椎後神経弓拡大
 後弓の骨過成長
 椎体の骨過成長
 短い中手骨
 幅広い中手骨
 短い指骨
 幅広い指骨
 異常な手根骨
 短い中足骨
【皮膚】掌蹠表面皮膚の肥厚
【皮膚組織学】硝子体変化
 結合織の濃い島
 生検で線維症がみえる
【その他】表現型の多様性
 進行性疾患

【顏】平坦な顏
【四肢】屈指
 正中神経の手根管圧迫
【X線】幅広い骨幹端
 側弯
 脊椎骨癒合
 頸椎管狭窄による頸髄圧迫
【皮膚】硬い皮膚
 分厚い皮膚

(頻度) 20例以上
(ノート)
●(#) は, Leri 過剰骨化症は, GDF6 (601147) と SDC2 (142460) 遺伝子を含む 8q22.1 のヘテロ接合微小重複が原因であるため

●Leri 過剰骨化症は, 常染色体優性骨疾患で, IP 関節の屈曲拘縮, 多関節の運動制限, 短く幅広い中手骨, 中足骨および指骨が特徴である
 その他の特徴として, 慢性関節痛, 低身長, 骨過成長, 脊髄圧迫, 強皮症様皮膚変化および眼瞼裂狭小がみられうる
 臨床症状はいくつかの筋骨格疾患とオーバーラップする
 → Myhre 症候群 (MYHRS; 139210), 多幸性異形成(GPHYSD1; 231050) (Banka et al., 2014).

臨床症状
●Rukavina ら(1959) は, 1家系4世代を報告した
 特徴は, 低身長, モンゴロイド顔貌, 短いスペード型の手, 幅広い母指と外反母指, 反張膝および全身性関節制限, 手掌と前弯筋膜の肥厚, 頸椎の後部神経弓の拡大, 引きずるような歩幅の短い歩行であった
 Moore and Federman (1965) (Moore-Federman 症候群; 127200) が記載した疾患がある程度の類似性をもつ

●Booth (1975) は, 父息子例を観察した
 両者とも喉頭狭窄をもっていた

●Hilton and Wentzel (1980) は, 1家系7例を報告し文献をレビューした
 彼らは, 最も一定した異常は, 関節運動制限と屈曲拘縮 (特に指の IP関節)であることを発見した
 幅広く変形した母指と母趾, 低身長, およびモンゴロイド顔貌はより少なく, モンゴロイド顔貌のみが患者の全てにみられた
 眼瞼狭小が彼らの家系で多く, Rukavina et al. (1959)が報告した2例で記載された

●Friedman et al. (1981) は, Leri 過剰骨化症の関連のない男児2例を報告した
 Shaw (1981) は, 男児 (症例1) の経過を提供した
 →屈曲変形を伴う中手骨, 中足骨および指骨短縮が若い患者で重要な症状であると述べた

●Banka et al. (2014) は, Leri 過剰骨化症をもつ英国人の27歳白人男性を報告した
 彼は, 全関節の進行性硬直と疼痛, 全てのIP関節の屈曲拘縮, 短指趾を伴う短い手足をもっていた
 X線は, C2とC3癒合, 短く幅広い中手骨, 中足骨および指骨を示した
 その他の特徴には, 低身長, 眼瞼裂狭小, 肥厚した皮膚 (特に掌蹠表面) があった
 家族歴はとれなかった

遺伝
● Rukavina et al. (1959)とHilton and Wentzel (1980) により報告された Leri pleonosteosisの伝達形式は常染色体優性遺伝に一致した

細胞遺伝学
● Banka et al. (2014) は, Hilton and Wentzel (1980)が報告したLeri 過剰骨化症家系の患者家族で, 8q22.1 のヘテロ接合 1 Mb 重複を証明した
 重複は2例からの培養皮膚線維芽細胞で RT-PCR 解析により確認された
 2番目の英国人白人家系の発端者でオーバーラップする 1.2 Mb 重複が発見されたが, この家系で分離は決定できなかった
 どちらのCNVも公共データベースまたは対照 microarray 190検体にはなかった
 オーバーラップする 0.95 Mb領域は6つの遺伝子を含んでいたが, 最初の家系の患者2例 (77歳と20歳) からの培養皮膚線維芽細胞の研究は, GDF6遺伝子 (601147) のみの有意な過剰発現を示した (40.2- と 13.2-倍増加)
 SDC2 遺伝子は (142460) は77歳の患者で2.8倍過剰発現していたが, 若い患者ではしていなかった
 TGF-beta-mediated extracellular matrix homeostasis に関連のある遺伝子の発現パターンは, 2つの培養でいくらか異なっていた
 Banka et al. (2014) は, 違いは年齢に関係すると主張した
 ウェスタンブロット解析は, 若い患者の細胞でSMAD4 (600993)の発現の増加と, 高齢の患者の細胞でSMAD4発現の減少を示した
 両検体は, SMAD6 (602931)の発現の減少を示した
 Banka et al. (2014) は, GDF6 +/- SDC2発現異常が表現型の基盤にあると仮説した

(文献)
(1) Leri A: Une maladie congenitale et hereditare del'ossificantion: la pleonosteose familiale. Bull Soc Med Paris 45: 1228, 1921
(2) Rukavina JG et al. Leri's pleonosteosis: a study of a family with a review of the literature. J Bone Joint Surg 41A: 397-408, 1959
(3) Hilton RC, Wentzel J: Leri's pleonosteosis. Quart J Med 49: 419-429, 1980
(4) Friedman M et al. Leri's pleonosteosis. Brit J Radiol 54: 517-518, 1981
(5) Shaw DG: Leri's pleonosteosis. Brit J Radiol 54: 819, 1981
(6) Banka, S., Cain, S. A., Carim, S., Daly, S. B., Urquhart, J. E., Erdem, G., Harris, J., Bottomley, M., Donnai, D., Kerr, B., Kingston, H., Superti-Furga, A., Unger, S., Ennis, H., Worthington, J., Herrick, A. L., Merry, C. L. R., Yue, W. W., Kielty, C. M., Newman, W. G. Leri's pleonosteosis, a congenital rheumatic disease, results from microduplication at 8q22.1 encompassing GDF6 and SDC2 and provides insight into systemic sclerosis pathogenesis. Ann. Rheum. Dis. 17Jan, 2014

*Watson-Jones R: Leri's pleonosteosis, carpal tunnel compression of the median nerves and Morton's metatarsalgia. J Bone Joint Surg 31B: 560-571, 1949

1995/11/19
2011/01/31
2012/04/07
2012/05/12
2012/06/15
2014/04/19
2014/08/12 症状改訂