疾患詳細

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特異顔貌; 眼瞼裂狭小, 眼瞼下垂, 疎な毛髪, 疎で弓形眉毛, 長い人中, 上向きの鼻, 下顎後退, 低位の後方回転耳介, 眼瞼裂斜上; Chiari 1 奇形, フスインターバル脳梁, 小頭; 対照の頭
(Basel-Vanagaite L et al. Deficiency for the ubiquitin ligase UBE3B in a blepharophimosis-ptosis-intellectual-disability syndrome. Am. J. Hum. Genet. 91: 998-1010, 2012)

#244450
Kaufman oculocerebrofacial syndrome (KOS)
(Blephalophimosis-ptosis-intellectural disability syndrome; BPIDS)

Kaufman 眼脳顔症候群
(眼瞼裂狭小-眼瞼下垂-知能障害症候群)

責任遺伝子:608047 Ubiquitin-protein ligase E3B (UBE3B) <12q24.11>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Arachnodactyly (くも指) [HP:0001166] [15401]
 Brachycephaly (短頭) [HP:0000248] [03004]
 Flat occiput (平坦な後頭部) [HP:0005469] [03014]
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Long foot (長い足) [HP:0001833] [15615]
 Microcephaly (小頭) [HP:0000252] [03013]
 Micrognathia (小顎) [HP:0000347] [05401]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Respiratory distress (呼吸窮迫) [HP:0002098] [01606]
 Respiratory failure (呼吸不全) [HP:0002878] [01606]  0002878
 Retrognathia (下顎後退) [HP:0000278] [05402]
 Specific learning disability (特異的学習障害) [HP:0001328] [01202]
 Upslanted palpebral fissure (眼瞼裂斜上) [HP:0000582] [0677]
 
 <30%-79%>
 Absent eyebrow (眉毛欠損) [HP:0002223] [1720]
 Blepharophimosis (眼瞼裂狭小) [HP:0000581] [0670]
 Epicanthus (内眼角贅皮) [HP:0000286] [06811]
 Failure to thrive (成長障害) [HP:0001508] [01411]
 Feeding difficulties (食餌摂取障害) [HP:0011968] [01411]
 Growth delay (成長遅滞) [HP:0001510] [0130]
 High, narrow palate (狭高口蓋) [HP:0002705] [0821] [0822]
 Long face (長い顔) [HP:0000276] [0410]
 Microcornea (小角膜) [HP:0000482] [0627]
 Microdontia (小歯) [HP:0000691] [08301]
 Muscle flaccidity (筋弛緩) [HP:0010547] [-]
 Myopia (近視) [HP:0000545] [06006]
 Narrow face (狭い顔) [HP:0000275] [0418]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Preauricular skin tag (耳介前肉柱) [HP:0000384] [09081]
 Short palpebral fissure (短い眼瞼裂) [HP:0012745] [0670]
 Short philtrum (短い人中) [HP:0000322] [0531]
 Smooth philtrum (平滑な人中) [HP:0000319] [05320]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]
 Telecanthus (内眼角外方偏位) [HP:0000506] [06813]
 Thin eyebrow (薄い眉毛) [HP:0045074] [1720]
 Thin vermilion border (薄い唇紅部縁) [HP:0000233] [0553]
 Wide mouth (幅広い口) [HP:0000154] [0802]
 
 <5%-29%>
 Chorioretinal dystrophy (脈絡膜網膜ジストロフィー) [HP:0001135] [0652]
 Choroideremia (先天性脈絡膜欠如) [HP:0001139] [06529]
 Clitoral hypertrophy (陰核肥大) [HP:0008665] [14022]
 
 <1%-4%>
 Absent speech (発語欠損) [HP:0001344] [0231]
 Anteverted nares (上向きの鼻孔) [HP:0000463] [0740]
 Atrial septal defect (心房中隔欠損) [HP:0001631] [1120]
 Clinodactyly of the 5th finger (第5指弯指) [HP:0004209] [15409]
 Constipation (便秘) [HP:0002019] [01803]
 Depressed nasal bridge (低い鼻梁) [HP:0005280] [0722]
 Feeding difficulties in infancy (哺乳障害, 乳児期) [HP:0008872] [01411]
 High palate (高口蓋) [HP:0000218] [0821]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypocholesterolemia (低コレステロール血症) [HP:0003146] [20173]
 Intellectual disability, severe (重度知的障害) [HP:0010864] [0120]
 Low-set ears (耳介低位) [HP:0000369] [09007]
 Motor delay (運動遅滞) [HP:0001270] [0120]
 Muscular hypotonia of the trunk (体幹筋緊張低下) [HP:0008936] [0242]
 Narrow mouth (狭い口) [HP:0000160] [0801]
 Neonatal respiratory distress (新生児呼吸窮迫) [HP:0002643] [01606]
 Ptosis (眼瞼下垂) [HP:0000508] [06807]
 Recurrent infections (反復性感染症) [HP:0002719] [01423]
 Sparse hair (疎な毛髪) [HP:0008070] [17100]
 Thin skin (薄い皮膚) [HP:0000963] [18032]
 
 
 Abnormality of the pinna (耳介異常) [HP:0000377] [090]
 Astigmatism (乱視) [HP:0000483] [06001]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Bell-shaped thorax (ベル型胸郭) [HP:0001591] [11003]
 Carious teeth (齲歯) [HP:0000670] [08314]
 Coarctation of aorta (大動脈縮窄) [HP:0001680] [1120]
 Congenital hip dislocation (先天性股関節脱臼) [HP:0001374] [15111]
 Diastema (歯間開離) [HP:0000699] [08300]
 Generalized hypotonia (全身性筋緊張低下) [HP:0001290] [0242]
 Hypoplasia of the corpus callosum (脳梁低形成) [HP:0002079] [160122]
 Hypoplastic labia majora (大陰唇低形成) [HP:0000059] [14016]
 Intestinal malrotation (腸回転異常) [HP:0002566] [12313]
 Laryngeal stridor (喉頭喘鳴) [HP:0006511] [01602]
 Laryngomalacia (喉頭軟化症) [HP:0001601] [1011]
 Long palm (長い手掌) [HP:0011302] [1536]
 Metatarsus adductus (内転中足骨) [HP:0001840] [16053]
 Narrow palm (狭い手掌) [HP:0004283] [1536]
 Optic disc pallor (乳頭蒼白) [HP:0000543] [06522]
 Ovoid vertebral bodies (卵形椎体骨) [HP:0003300] [161511]
 Short stature (低身長) [HP:0004322] [0130]
 Single transverse palmar crease (単一手掌屈曲線) [HP:0000954] [180513]
 Sparse and thin eyebrow (疎で薄い眉毛) [HP:0000535] [1720]
 Ventricular septal defect (心室中隔欠損) [HP:0001629] [1120]
 Ventriculomegaly (脳室拡大) [HP:0002119] [03010]

(UR-DBMS)
【一般】低身長
 発育障害,食餌摂取障害
 便秘
 運動発達遅滞
 知的障害, 重度
 頻回の感染症
【神経】発語欠損
 筋緊張低下
【頭】小頭, 脳室拡大
【顔】小顎
【眼】眼瞼裂狭小
 眼瞼下垂
 眼瞼裂斜上
 内眼角外方偏位
 両眼開離
 乱視
 斜視, 軽度
 近視
 蒼白の視神経円板
【鼻】低い鼻梁
 上向きの鼻孔
【口】高狭口蓋
【耳】耳介低位
 耳介異形成
【頸部】喉頭軟化症
【心】ASD, VSD, CA
【消化器】胃拡張, 胆嚢拡張, 腸回転異常
【腎】腎盂拡張
 重複右側腎
【性器】大陰核, 大陰唇低形成
【骨盤】先天性股関節脱臼
【四肢】第5指弯指
【X線】Chiari I 型奇形
 脳梁手低形成
 脳梁吻部無発生
 前方交連不明
 下垂体サイズ減少
 部分的からのトルコ鞍
【内分泌】TSH 増加
 成長ホルモン低値
 ACTH 低値
【検査】コレステロール値異常

【一般】子宮内成長遅滞, 新生児呼吸窮迫 , ヒプスアリスミア, 遷延性新生児黄疸, 四肢浮腫
【神経】錐体外路疾患, 舞踏病
【頭】塔状頭
【顔】顔裂, 上口唇突出, 平坦な人中, 長い顔, 狭い顔, 薄い上口唇
【眼】水晶体亜脱臼, 内眼角贅皮, 外斜視, 小角膜, 視神経萎縮, 蒼白な乳頭
【鼻】短鼻 , 鼻翼フレア, 鼻翼低形成による低位の鼻小柱, 丸い鼻尖
【口】大口, 歯形成不全, 歯間開離 , 齲歯 , 小歯, 薄い唇紅部, 単一上顎門歯
【耳】耳介聳立, 耳介後方回転, 耳介前肉柱, 小さな低位耳介
【胸】ベル型胸郭
【心】MVP
【体幹】腹直筋離解, 臍ヘルニア
【消化器】幽門狭窄
【四肢】屈曲変形 (手), 大きな手,尺側偏位 (手), 内反足, 扁平足, 関節拘縮, 長く細い手足
【X線】後弯, 基節骨および末節骨低形成, 前弯, 卵形脊椎骨, 内反中足骨
【毛髪】細い金髪, 疎な眉毛, 外側が幅広い眉毛
【皮膚】弛緩性皮膚, 手掌横線

(責任遺伝子) *608047 Ubiquitin-protein ligase E3B (UBE3B) <12q24.11>
.0001 Kaufman oculocerebrofacial syndrome (244450) [UBE3B, IVS15DS, T-C, +2 [dbSNP:rs398123020] (Basel-Vanagaite et al. 2012)
.0002 Kaufman oculocerebrofacial syndrome [UBE3B, 2-BP DEL, 2223AG [dbSNP:rs398123021] (Basel-Vanagaite et al. 2012)
.0003 Kaufman oculocerebrofacial syndrome [UBE3B, IVS7AS, A-G, -2 [dbSNP:rs398123022] (Basel-Vanagaite et al. 2012)
.0004 Kaufman oculocerebrofacial syndrome [UBE3B, GLN727PRO [dbSNP:rs398123023] (Basel-Vanagaite et al. 2012)

*UBE3B (Ubiquitin Protein Ligase E3B): 66,227 bp, Plus strand; 1068 aa, 123098 Da; エクソン数29
●ユビキチンでのタンパクの修飾は,異常なまたは短命のタンパクを分解するための標的化での重要な細胞メカニズムである
 ユビキチン化には少なくとも3つのクラスの酵素が関与する
 →E1 ubiquitin-活性化酵素, E2 ubiquitin-抱合酵素, E3 ubiquitin-タンパク ligases.
 この遺伝子はE2 ubiquitin-抱合酵素ファミリーのメンバーをコードする
 →E2 ubiquitin-抱合酵素からユビキチンを受け取りユビキチンを標的基質へ輸送する
 このタンパクの longer isoform のC末の HECT (E6-AP C-末に相同) ドメインは,ユビキチン輸送の触媒部位で E2抱合体と複合体を形成する
 shorter isoforms はC末のHECTドメインを欠き,E2酵素とは結合しないと思われる
●関係するpathway:Innate Immune System, Class I MHC mediated antigen processing and presentation

(ノート)
●(#) は, Kaufman 眼脳顔症候群 (KOS) は, 12q24の UBE3B 遺伝子 (608047)のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因だという証拠のため

臨床症状
●Kaufman ら(1971) は, 同胞7例中4例で明らかな症候群を記載した
 出生前胎内成長不全, 出生後成長障害, 精神遅滞を伴う小頭があるが大きな神経学的異常やけいれんはない, 内眼角贅皮を伴う両眼隔離, 眼眼瞼裂斜上, 小角膜, 蒼白な視神経乳頭, 粗で外側が幅広い眉毛, 平坦な人中, 先天性筋緊張低下, 小顎, 新生児呼吸窮迫, 高狭口蓋, 前腕, 便秘, 扁平足あり

●Jurenka and Evans (1979) は, 孤発例を報告した
●Garcia-Cruz ら(1988) および Briscioli ら(1991) は, 症例を記載

●Buntinx and Majewski (1990) は, 著者らが新しい表現型と考えた両親に血縁のある小児1例を報告した
 男児の新生児期には, 吸啜不全と筋緊張低下があった
 6か月時, 彼は重度の発達遅滞, 両側性伝音難聴, 顔貌異常 (目立つ額, 大きな大泉門, 眼瞼裂狭小-内眼角贅皮, 眼瞼裂斜上, 虹彩コロボーマ, 短鼻, 上向きの鼻孔, 低位の後方回転した丸い耳介と狭い外耳道, 小顎, 高口蓋, 上口唇の分厚い小帯) をもっていた
 彼はまた, 両手の軸後性多指症をもっていた
 毛髪, 爪, 皮膚または外性器に異常はなかった
 脳画像は脳梁欠損を示した

●Figuera ら(1993) は, 14か月と6歳の無関係のメキシコ人女児を報告した
 両者とも精神運動発達遅滞, 小頭, 眼瞼裂狭小, 成長障害が主要な症状であった
 乳児は耳介前肉柱と大きな陰核があった

●Briscioli ら(1995) は, その時まで8例のみが報告されていると結論した
 彼らは重度精神遅滞, 小頭, 長く狭い顔, 眼異常, 長く細い手足をもつ女児を記載した
 15歳で診断された
 小児期での診断の困難性がコメントされた

●Dentici et al. (2011) は, オーバーラップする臨床所見をもつ6歳女児と18か月男児のイタリア人同胞2例を記載した
 主要な特徴には, 顔面形態異常 (眼瞼裂斜上, 眼瞼裂狭小, 内眼角外方偏位, 両眼隔離, 後方に回転した異常な耳介, 小顎)があった
 外胚葉異常には, 細い頭髪, 疎な眉毛, 薄い皮膚があった
 両者は, 胃食道逆流を伴う食餌摂取生涯, 小頭を伴う成長遅滞をもっていた
 精神運動発達は遅れ, 発語はなかった
 兄は成長ホルモン低値を示したが, 妹はコレステロール低値と軽度の TSH 高値をもっていた
 他には, 腎奇形, 軸性筋緊張低下, 神経学的異常があった

●Basel-Vanagaite et al. (2012) は, 関連のない3家系 (Dentici et al. (2011)の家系を含む) 患者4例を記載した
 眼瞼裂狭小, 眼瞼下垂, 軽度の眼瞼裂斜上, 内眼角贅皮, 外胚葉異常, 発達遅滞および発語欠損を伴う重度の知能障害があった
 小頭をともなう均衡型成長遅滞, 先天奇形, 筋緊張低下, 脳梁低形成を伴う脳奇形があった
 患者4例中枢神経3例はコレステロール低値をもっていた

分子遺伝学
●Basel-Vanagaite et al. (2012) は, BPIDS の関連のない2例で exome sequencing を行い, 両者でまれな, または2アレル性の障害のあるバリアントをもつ唯一の遺伝子とした UBE3B を証明した
 1例はホモ接合スプライス部位変異 (c.1741+2T-C; 608047.0001)をもっていた
 →彼女の患者でないいとこの両親にヘテロ接合で存在していた
 1例はと彼女の患者の兄弟は, 母由来欠失 (c.2223_2224delAG; 608047.0002) と, 父由来スプライス部位変異 (c.545-2AG; 608047.0003)をもっていた
 これらの変異の3つの全てが早期終止コドンを誘導し, ナンセンス変異仲介性mRNA 崩壊+/-タンパク短縮となると予測された
 4例目での UBE3B 遺伝子の coding exons の配列決定により, Basel-Vanagaite et al. (2012) は, もう一つのホモ接合変異を検出した (E727P; 608047.0004)
 →患者でないいとこの両親にヘテロ接合で存在した
 どの変異も人種を一致させた対照100例または NHLBI Exome Sequencing Project database には存在しなかった

(ノート 2)
●1971年, Kaufman ら は精神遅滞, 小頭, 長く狭い顔, 眼および骨格奇形が同胞7人中4人でみられるのを記載した
●他に5例が報告された (Briscioli V ら 1995, Figuera LE ら 1993, Garcia-Cruz D ら 1988, Jurenka SB, Evans J 1979)
 Figuera ら(1993) が記載した症例Bは疑問がある (Gorlin ら)
 常染色体遺伝が可能性があるようだ (Briscioli V ら 1995)

●オリジナル患者の身長は正常であったが, 身長は3パーセンタイルかそれ以下である (Kaufman RL ら 1971)
●発達遅滞は重度であった
●3例で思春期発達は正常と報告された (Briscioli V ら 1995, Kaufman RL ら 1971)
●Briscioli ら(1995) が有用なレビューを提供している

頭蓋顔面
●ほぼ全例が, 小頭, 胆道および長く狭い顔をもっている
 眼眼瞼裂斜上, 粗な眉毛 (外側の幅が広い), 軽度の眼瞼裂狭小, 内眼角贅皮または内眼角外方偏位がある
 眼の症状には, 近視, 小角膜, 蒼白な視神経乳頭が含まれる
 数例では眼振と斜視がある
 1例は水晶体亜脱臼をもっていた (Briscioli V ら 1995)
●鼻小柱は鼻翼低形成のため一部が特に低く, 鼻尖は丸い
●人中は不明瞭で, 唇紅縁は薄いが, 上口唇全体は突出している
●口は通常大きく, 歯は小さく, 口蓋は高く狭く, 下顎は小さい
 1例で齲歯の増加があった (Briscioli V ら 1995, Kaufman RL ら 1971)
 別の1れいは単一上顎門歯をもっていた (Figuera LE ら 1993)
●耳介は小さく後方回転している
 大多数は耳介前肉柱をもつ
●1例で細い金髪があった (Kaufman RL ら 1971)

筋骨格系
●ほぼ全例が筋緊張低下をもつ
 中等度の後弯または前弯がありうる
 手足は細く長い
 内反足がありうる (Garcia-Cruz D ら 1988)
●X線は塔状頭と中手骨および末節骨低形成を示した (Briscioli V ら 1995)

その他
●新生児期は呼吸器障害が非常に多い
●1例で幽門狭窄 (Jurenka SB, Evans J 1979), 別の1例でヒプスアリスミア(Briscioli V ら 1995), 別の1例で遷延性新生児黄疸 (Kaufman RL ら 1971)があった
●MVP (Garcia-Cruz D ら 1988) および陰核肥大 (Figuera LE ら 1993, Jurenka SB, Evans J 1979) が記載されている

鑑別診断
●心-手症候群, 眼歯骨異形成, Hallermann-Streiff 症候群が挙げられる (BriscioliV ら 1995)

(文献)
(1) Kaufman, R., Rimoin, D. L., Prensky, A. L., Sly, W. S. An oculocerebrofacial syndrome. Birth Defects Orig. Art. Ser. 7(1): 135-138, 1971
(2) Jurenka SB, Evans J: Kaufman oculocerebrofacial syndrome: case report. Am J Med Genet 3: 15-19, 1979
(3) Garcia-Cruz, D., Arreola, R., Sanchez-Corona, J., Garcia-Cruz, O., Renteria, R., Villar, V., Gonzalez, M. E., Vargas-Moyeda, E., Cantu, J. M. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: a corroborative report. Dysmorph. Clin. Genet. 1: 152-154, 1988
(4) Buntinx, I., Majewski, F. Blepharophimosis, iris coloboma, microgenia, hearing loss, postaxial polydactyly, aplasia of corpus callosum, hydroureter, and developmental delay. Am. J. Med. Genet. 36: 273-274, 1990
(5) Briscioli, V., Selicorni, A., Livini, E., Piguzzi, M. T., Lalatta, F. Kaufman oculocerebrofacial syndrome in a 15 year old girl. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 146 only, 1991
(6) Figuera, L. E., Garcia-Cruz, D., Ramirez-Duenas, M. L., Rivera-Robles, V., Cantu, J. M. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: report of two new cases and further delineation. Clin. Genet. 44: 98-101, 1993
(7) Briscioli, V., Manoukian, S., Selicorni, A., Livini, E., Lalatta, F. Kaufman oculocerebrofacial syndrome in a girl of 15 years. Am. J. Med. Genet. 58: 21-23, 1995
(8) Dentici, M. L., Mingarelli, R., Dallapiccola, B. The difficult nosology of blepharophimosis-mental retardation syndromes: report on two siblings. Am. J. Med. Genet. 155A: 459-465, 2011
(9) Basel-Vanagaite, L., Dallapiccola, B., Ramirez-Solis, R., Segref, A., Thiele, H., Edwards, A., Arends, M. J., Miro, X., White, J. K., Desir, J., Abramowicz, M., Dentici, M. L., and 24 others. Deficiency for the ubiquitin ligase UBE3B in a blepharophimosis-ptosis-intellectual-disability syndrome. Am. J. Hum. Genet. 91: 998-1010, 2012
(10) Basel-Vanagaite, L., Yilmaz, R., Tang, S., Reuter, M. S., Rahner, N., Grange, D. K., Mortenson, M., Koty, P., Feenstra, H., Farwell Gonzalez, K. D., Sticht, H., Boddaert, N., Desir, J., Anyane-Yeboa, K., Zweier, C., Reis, A., Kubisch, C., Jewett, T., Zeng, W., Borck, G. Expanding the clinical and mutational spectrum of Kaufman oculocerebrofacial syndrome with biallelic UBE3B mutations. Hum. Genet. 133: 939-949, 2014
(11) Pedurupillay CRJ et al. Kaufman Oculocerebrofacial Syndrome in Sisters with Novel Compound Heterozygous Mutation in UBE3B. Am J Med Genet Part A 167A:657–663, 2015

2007.2.24
2013/11/12
2015/04/09 責任遺伝子 Blepharophimosis-ptosis-intellectual disability syndrome (615057)を吸収
2016/08/26 ノート改訂
2018/04/26 文献追加