疾患詳細

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#244200
Hypogonadotropic hypogonadism 3 with or without anosmia (HH3)
(Kallmann syndrome 3; KAL3)

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症3 +/- 無嗅覚症
(Kallmann 症候群3)

責任遺伝子:607123 Prokineticin receptor 2 (PROKR2) <20p13>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
<5%-29%>
 Hearing impairment (難聴) [HP:0000365] [091]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]

 Anosmia (無嗅覚) [HP:0000458] [0250]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cleft palate (口蓋裂) [HP:0000175] [0820]
 Cleft upper lip (上口唇裂) [HP:0000204] [05511]
 Cryptorchidism (停留精巣) [HP:0000028] [14010]
 Hypogonadotropic hypogonadism (低ゴナドトロピン性性腺機能低下症) [HP:0000044] [2116] [2150]
 Hypotelorism (両眼接近) [HP:0000601] [06608]
 Incomplete penetrance (不完全浸透) [HP:0003829] [-]
 Micropenis (小陰茎) [HP:0000054] [14013]
 Pectus excavatum (漏斗胸) [HP:0000767] [1106]
 Pes planus (扁平足) [HP:0001763] [15601]
 Primary amenorrhea (原発性無月経) [HP:0000786] [21501]
 Unilateral renal agenesis (片側性腎無発生) [HP:0000122] [13000]
 
 (UR-DBMS)
【一般】けいれん (まれ)
【神経】線維異形成 (まれ)
 共同運動
【鼻】嗅覚減退/無嗅覚 (一部の患者で)
【耳】難聴 (まれ)
【胸】漏斗胸
 乳房発育遅延または欠損
【性器】小陰茎
 停留精巣
 原発性無月経
【四肢】6指趾 (まれ)
 扁平足
【内分泌】低ゴナドトロピン性性腺機能低下症
 思春期遅延または欠損
 ゴナドトロピン低値または検出不能
 testosterone 低値
 estradiol 低値
【その他】不完全浸透
 一部の患者は後に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の反転を経験する
 表現型は一部の患者では1つ以上の HH 関連遺伝子の変異をも少遺伝子性かもしれない

(要約)
●Kallmann 症候群は, 視床により作られる GnRH 欠乏による性腺機能低下症である
 →視床機能低下性性腺機能低下症; 無嗅覚を伴う家族性性腺機能低下症; 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症とも呼ばれる
●Kallmann 症候群は, 三次性性腺機能低下症である
 一次障害は, 視床内にある性ホルモン産生障害である
●特徴
 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (LH, FSH 欠損)
 先天性無嗅覚または低嗅覚
 正常身長
 まれに, 色盲または視神経萎縮などの眼症状, 感音難聴, 口蓋裂, 停留精巣, 腎無発生, 鏡像運動障害がみられる
 →同じ原因によるものかどうかは不明
 思春期遅発をもつ男性は小陰茎をもつかもしれない (先天性ではない)
 女性は, 思春期遅発 (原発性無月経), 二次性徴欠損 (乳房発達なしなど)をもつ
 一部は思春期以後発症する
 →男性では, 表現型正常な陰茎をもち, 後に精巣萎縮と二次性徴形質のいくつかを喪失する
  性的障害や kibido 低下で受診する
  女性では, 二次性無月経となる
  これらの患者では, 無嗅覚は+/-である
●診断
 思春期遅発を伴う無嗅覚で疑う
●機序
 発生でGnRH ニューロンが嗅板 (olfactory placode) から視床に移動しない
 嗅球は無形成または低形成である
1)308700 KAL1 (KAL1) Xp22.3
 X連鎖劣性 (11-14%)
 KAL は, 神経細胞接着分子 anosmin-1 をコードする
 →脳, 顔面間充組織, 中腎, 後腎で発現される
  GnRH ニューロンが視床への移動促進に必要である
  嗅覚ニューロンの嗅球から視床への移動に関与する
2)147950 KAL2 (FGFR1) 8p11.2-p11.1
 常染色体優性で症例の10%
3)244200 KAL3 (PROKR2) 20p13
 prokineticin receptor-2 gene (PROKR2)(KAL-3) とそのリガンド prokineticin 2 (PROK2)(KAL-4) (3p21.1) が常染色体遺伝子が知られている
 →嗅覚と性腺機能異常を生じるが, KAL1やKAL2にみられる他の症状は生じない
○症例の約30%が知られた遺伝子変異をもつ
○2遺伝子モデルもある
●治療
 男性:hCG またはテストステロン
 女性:estrogenm progestins
●疫学
 1/10,000 男児
 1/50,000 女児

(責任遺伝子) *607123 Prokineticin receptor 2 (PROKR2) <20p12.3>
.0001 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia (244200) [PROKR2, LEU173ARG] (dbSNP:rs74315416) (Dode et al. 2006; Cole et al. 2008; Monnier et al. 2009)
.0002 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia [PROKR2, GLN210ARG] (dbSNP:rs74315417) (Dode et al. 2006)
.0003 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia [PROKR2, ARG85HIS] (dbSNP:rs74315418) (Dode et al. 2006; Monnier et al. 2009)
.0004 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia [PROKR2, 1-BP DEL, 58C [dbSNP:rs587777834] (Dode et al. 2006)
.0005 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia [PROKR2, MET323ILE] (dbSNP:rs74315419) (Dode et al. 2006)
.0006 Hypogonadotropic hypogonadism 3 without anosmia [PROKR2, ARG85CYS [dbSNP:rs141090506] (Cole et al. 2008)
.0007 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with anosmia [PROKR2, VAL115MET [dbSNP:rs138672528] (Cole et al. 2008)
.0008 Hypogonadotropic hypogonadism 3 with or withoutanosmia [PROKR2, TRP178SER [dbSNP:rs201835496] (Dode et al. 2006; Cole et al. 2008; Monnier et al. 2009)
.0009 Hypogonadotropic hypogonadism 3 without anosmia [PROKR2, ARG248GLN [dbSNP:rs376142095] (Cole et al. 2008)

*PROKR2: Prokineticin receptor 2 (384 aa)
・prokineticins は分泌性タンパクで, 血管発生を促進し, 胃腸管平滑筋の強い収縮を誘導する
・PROKR2 タンパクは膜タンパクで, prokineticins へのGタンパク結合受容体である
・GPR73 に配列が類似している
・prokineticin 2への受容体である
・ヘテロマーGタンパクの G(q) サブクラスと結合する
・活性化はCa動員, phosphoinositide の回転率の刺激, p44/p42 mitogen-activated protein kinase の活性化を生じる

(ノート)
●(#) は, 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症3+/-無嗅覚 (HH3) は 20p12 の G protein-coupled prokineticin receptor-2 遺伝子 (PROKR2; 607123) のヘテロ接合変異が原因で生じるため
sometimes in association with mutation in another gene, e.g., KAL1 (300836).

●先天性本態性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (IHH) は, 18歳までに性成熟なし, または不完全, 循環性ゴナドトロピンおよびテストステロン低値, 他の視床下部下垂体軸異常なしが特徴の疾患である
 本態性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は, gonadotropin-releasing hormone (GNRH; 152760) 遊離, 作用またはその両方の単独異常でも生じうる
 他の, 無嗅覚, 口蓋裂および感音難聴などの非生殖性表現型がいろんな頻度で生じる
 無嗅覚があると, 本態性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は 'Kallmann 症候群 (KS)'と呼ばれているが, 正常嗅覚があれば, '正常嗅覚性本態性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (nIHH)' と呼ばれる (Raivio et al., 2007)
 KS と nIHH の両方が分離する家系が発見されているので, 本疾患はここでは '低ゴナドトロピン性性腺機能低下症1 +/- 無嗅覚 (HH)' と呼ばれる

●常染色体性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症+/-無嗅覚の遺伝的異質性は 147950 を参照のこと

分子遺伝学
●Dode et al. (2006) は, Kallmann 症候群の192例の研究で, PROKR2 遺伝子の10の点変異と(例, 607123.0001-607123.0005) , そのリガンドの1つであるprokineticin-2 (PROK2; 607002)の4つの点変異 (KAL4 参照)を証明した
 患者の1つは, PROKR2 変異 (607123.0001) と, KAL1 (308700.0012)のミスセンス変異(308700.0012)がヘテロ接合体で, 本疾患が2遺伝子遺伝である可能性を示唆した

● Cole et al. (2008) は, IHH 患者324例のコーホート (内154例が無嗅覚)で, PROKR2 と PROK2 遺伝子を解析し, 各々10および5つの点変異を証明した
 PROKR2 の10の変異全てがヘテロ接合であった (例, 607123.0001 と 607123.0006-607123.0009)
 →発端者の1例 (607123.0007) は, PROK2 遺伝子のヘテロ接合変異 (607002.0005)ももっていた
 PROKR2 変異をもつ発端者11例中, 7例が Kallmann 症候群で, 4例が正常嗅覚 IHHであった
 発端者の2例は, 部分的思春期を小異j多
 →1例は性ステロイド治療を中止した後, 後に性腺機能低下症の逆転を経験した (→ 607123.0009)
 変異陽性発端者h他のHH関連遺伝子の変異をスクリーニングされた (KAL1 (300836), FGFR1 (136350), KISS1R (604161), NELF (608137), および GNRHR (138850))
 しかし, 追加変異は検出されなかった
 全ての変異アレルは, 細胞内Ca動員を減少させるようであった
 一部は, MAPK signaling の減少と受容体発現の減少も示した
 Cole et al. (2008) は, PROKR2 の機能喪失変異は Kallmann 症候群と正常嗅覚 IHHの両方を生じうると結論した

保因者女性での機能的視床下部性無月経との可能性のある連関
●Caronia et al. (2011) は, 機能的視床下部性無月経の女性55例を調べた
 全例が自然に思春期となり, 6か月以上の間二次的無月経の既往歴をもち, ゴナドトロピン低値または正常値, 血清エストラジオール低値をもっていた
 全例が1つ異常のなりやすい因子をもっていた
 →過剰な運動, 体重15%以上の減少, +/- サブクリニカルな摂食障害
 全例が正常な神経画像をもっていた
 著者らは55例の患者女性で7つの HH 関連遺伝子をスクリーニングし, 6家系7例でヘテロ接合変異を証明した
 →1例は KAL1, 2 例は FGFR1, 2 例は PROKR2, 1 例は GNRHR 遺伝子
 変異をもつこれらの女性はホルモン置換療法の中止後に規則的月経を回復したので, Caronia et al. (2011) は, 視床下部性無月経の遺伝的成因は患者に GnRH 欠乏症を生じさせやすくするが十分ではないと結論した

遺伝子型/表現型相関
●Dode et al. (2006) は, PROKR2 または PROK2 の変異を伴うKallmann 症候群患者は, いろんな程度の嗅覚および生殖機能障害をもち, 以前に特徴づけられた本疾患の遺伝型で報告されたまれな臨床的異常 (すなわち, 両手の共同運動, 腎無発生, 歯無発生, および口唇口蓋裂) のどれももたないようだと述べた

(文献)
(1) Dode, C.; Teixeira, L.; Levilliers, J.; Fouveaut, C.; Bouchard, P.; Kottler, M.-L.; Lespinasse, J.; Lienhardt-Roussie, A.; Mathieu, M.; Moerman, A.; Morgan, G.; Murat, A.; Toublanc, J.-E.; Wolczynski, S.; Delpech, M.; Petit, C.; Young, J.; Hardelin, J.-P. : Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet. 2: e175, 2006
(2) Raivio, T., Falardeau, J., Dwyer, A., Quinton, R., Hayes, F. J., Hughes, V. A., Cole, L. W., Pearce, S. H., Lee, H., Boepple, P., Crowley, W. F., Jr., Pitteloud, N. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. New Eng. J. Med. 357: 863-873, 2007
(3) Cole, L. W., Sidis, Y., Zhang, C., Quinton, R., Plummer, L., Pignatelli, D., Hughes, V. A., Dwyer, A. A., Raivio, T., Hayes, F. J., Seminara, S. B., Huot, C., Alos, N., Speiser, P., Takeshita, A., Van Vliet, G., Pearce, S., Crowley, W. F., Jr., Zhou, Q.-Y., Pitteloud, N. Mutations in prokineticin 2 and prokineticin receptor 2 genes in human gonadotrophin-releasing hormone deficiency: molecular genetics and clinical spectrum. J. Clin. Endocr. Metab. 93: 3551-3559, 2008
(4) Caronia, L. M., Martin, C., Welt, C. K., Sykiotis, G. P., Quinton, R., Thambundit, A., Avbelj, M., Dhruvakumar, S., Plummer, L., Hughes, V. A., Seminara, S. B., Boepple, P. A., Sidis, Y., Crowley, W. F., Jr., Martin, K. A., Hall, J. E., Pitteloud, N. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. New Eng. J. Med. 364: 215-225, 2011

2006.12.8
2011/07/26
2012/09/28
2014/10/25 ノート/文献追加, 変異追加
2014/11/24 症状改訂 SNP確認
2015/06/17 SNP
2016/02/11 ノート追加
2017/04/07 ノート/文献追加
2017/04/19 ノート改訂