疾患詳細

疾患詳細



(A) アトピー性皮膚炎部位と鼠径部の重症表面感染性湿疹, (B) 典型的な右膝の皮膚膿瘍. (C) 常劣型 HIES に典型的な性器部位の伝染性軟属腫. (D, E, F) 右前頭半球, 基底核, 淡蒼球の広範な皮質壊死. (E) 右前および中大脳動脈の完全閉塞. 脳底動脈は分節性拡大と狭窄を示す. 塞栓または動脈硬化変化はなし. (F) 左半球の広範な灰白質の微小嚢胞性壊死と淡蒼球病変. 前頭皮質は比較的除かれ, 基底核と右半球は侵されていない (小脳と脳幹も正常; 図示せず). (Renner ED J. Pediat. 144: 93-99, 2004)

#243700
Hyper-IgE recurrent infection syndrome 2, autosomal recessive (HIES2)
(Hyper-IgE syndrome, autosomal recessive)
(HIES, autosomal recessive)

高 IgE 性反復性感染症候群 2, 常染色体劣性
(高IgE症候群, 常染色体劣性)
<小児慢性特定疾病 免疫20 高IgE症候群>

責任遺伝子:611432 Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) <9p24>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)

 Asthma (喘息) [HP:0002099] [01602]
 Atopic dermatitis (アトピー性皮膚炎) [HP:0001047] [18021]
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Cerebral vasculitis (大脳血管炎) [HP:0005318] [1125]
 Eczema (湿疹) [HP:0000964] [18006]
 Eosinophilia (好酸球増多) [HP:0001880] [2226]
 Hemiplegia (片麻痺) [HP:0002301] [026131]
 Infantile onset (乳児期発症) [HP:0003593]
 Neoplasm (新生物) [HP:0002664] [23]
 Recurrent bacterial infections (反復性細菌感染症) [HP:0002718] [01423]
 Recurrent fungal infections (反復性カビ感染症) [HP:0002841] [014239]
 Recurrent sinopulmonary infections (反復性副鼻腔肺感染症) [HP:0005425] [014232]
 Recurrent viral infections (反復性ウイルス感染症) [HP:0004429] [01423]
 Subarachnoid hemorrhage (クモ膜下出血) [HP:0002138] [2207]

(UR-DBMS)
【一般】反復性副鼻腔肺感染症
 喘息
 反復性細菌感染症
 反復性ウイルス感染症
 反復性カビ感染症
【神経】感染の神経学的後遺症の増加 (まれ)
 片麻痺 (まれ)
【頭】頭蓋骨縫合早期癒合
 くも膜出血 (まれ)
【顔】粗い顔貌
【眼】赤茶色の目
【肺】反復性肺膿瘍
【心】虚血性梗塞 (まれ)
【毛髪】赤い毛髪
【皮膚】湿疹, 重度
 アトピー性皮膚炎
 皮膚膿瘍, 反復性
 粘膜皮膚カンジダ症
 色白の皮膚
【血液】T細胞性免疫不全
 T細胞増殖と活性化の障害
 食物アレルギー
 環境アレルギー
 IgE 高値
 好酸球増多症
 T細胞減少
 B細胞減少
 natural killer 細胞減少
 IgM減少
【腫瘍】特に皮膚ウイルス感染に関連する癌への感受性の増加
【その他】乳児期発症
 早期死亡が感染により生じうる
 常染色体優性高IgE症候群 (147060) とは別疾患である

<小児慢性特定疾病 免疫20 高IgE症候群>
診断方法
a.主要臨床症状
 1. 黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による皮膚膿瘍と肺炎
 2. 新生児期から発症するアトピー性皮膚炎
 3. 血清IgEの高値を3主徴とする。
1型と2型があり、1型の多くの症例で特有の顔貌、脊椎の側弯、病的骨折、骨粗鬆症、関節の過伸展、乳歯の脱落遅延などの骨・軟部組織・歯牙の異常を合併する。2型は、さらに細胞内寄生細菌とウイルス(単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫)に対する易感染性、中枢神経合併症が見られる。
b. 重要な検査所見
 1. T細胞数は正常だが、Th17細胞は減少する
 2. B細胞数は正常だが、特異的抗体産生は低下する
 3. 血清IgEの高値
 4. 画像検査にて慢性呼吸器感染像と肺嚢胞
 5. 骨密度の低下
確定診断として、
1型高IgE症候群 (Job 症候群) は片アリルのSTAT3 遺伝子異常を同定するが、主に散発性であり稀に常染色体優性遺伝形式をとることがある。
2型高IgE症候群はTYK2 遺伝子異常を同定するが、主に常染色体劣性遺伝形式を呈する。
当該事業における対象基準
治療で補充療法、G-CSF療法、除鉄剤の投与、抗凝固療法、ステロイド薬の投与、免疫抑制薬の投与、抗腫瘍薬の投与、再発予防法、感染症予防療法、造血幹細胞移植、腹膜透析又は血液透析のうち、一つ以上を継続的に実施する(断続的な場合も含めておおむね6か月以上)場合は対象となる
概要
高IgE症候群は、黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による皮膚膿瘍と肺炎、新生児期から発症するアトピー性皮膚炎、血清IgEの高値を3主徴とする免疫不全症である。
病因
1型高IgE症候群は片アリルのSTAT3遺伝子異常によるが、主に散発性であり稀に常染色体優性遺伝形式をとる。2型高IgE症候群はTYK2遺伝子異常により、主に常染色体劣性遺伝形式をとる。DOCK8遺伝子異常による常染色体劣性遺伝形式の病型も存在する。
疫学
日本においての患者数について報告されたものはないが、20例以上と推測される。
臨床症状と検査所見
A.臨床症状:
1. 黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による皮膚膿瘍と肺炎
2. 新生児期から発症するアトピー性皮膚炎
3. 血清IgEの高値
を3主徴とする。1型と2型があり、1型の多くの症例で特有の顔貌、脊椎の側弯、病的骨折、骨粗鬆症、関節の過伸展、乳歯の脱落遅延などの骨・軟部組織・歯牙の異常を合併する。2型は、さらに細胞内寄生細菌とウイルス(単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫)に対する易感染性、中枢神経合併症が見られる。DOCK8遺伝子異常のよる場合はウイルス(単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫)に対する易感染性、中枢神経合併症が見られる。
B. 検査所見
 1. T細胞数は正常だが、Th17細胞は減少する
2. B細胞数は正常だが、特異的抗体産生は低下する
3. 血清IgEの高値
4. 画像検査にて慢性呼吸器感染像と肺嚢胞
 5. 骨密度の低下
治療
免疫不全状態の程度により、特に皮膚と呼吸器感染症(気管支拡張症や肺嚢胞)への予防と治療を行う。アトピー性皮膚炎様症状への皮膚科的な対応を行う。骨密度の低下がある場合、病的骨折の予防と対応を行う。
合併症
慢性呼吸器感染による気管支拡張症、病的骨折の合併に注意する。


(責任遺伝子) *611432 Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) <9p24.3>
.0001 Hyper-IgE recurrent infection syndrome. autosomal recessive 2 (243700) [DOCK8, LYS405ARG] (dbSNP:rs112321280) (RCV000000999) (Zhang et al. 2009)
.0002 Hyper-IgE recurrent infection syndrome. autosomal recessive 2 [DOCK8, EX10-23, DEL] (RCV000001000) (Zhang et al. 2009)
.0003 Hyper-IgE recurrent infection syndrome. autosomal recessive 2 [DOCK8, EX5-24, DEL] (RCV000001001) (Zhang et al. 2009)
.0004 Hyper-IgE recurrent infection syndrome. autosomal recessive 2 [DOCK8, 1-BP DEL, 3290C] (dbSNP:rs113944762) (RCV000054450) (Zhang et al. 2009)
.0005 Hyper-IgE recurrent infection syndrome. autosomal recessive 2 [DOCK8, 8-BP INS, NT3303] (dbSNP:rs886037645) (RCV000054451) (Zhang et al. 2009)

(ノート)
●(#) は, 常染色体劣性高 IgE 反復性感染症候群2 (HIES2) は 9p24の DOCK8 遺伝子 (611432) のホモ接合または複合ヘテロ接合変異が原因なため

● 染色体劣性高 IgE 反復性感染症候群 1 (HIES1; 147060) は, 反復性ブドウ球菌性皮膚膿瘍, 血清 IgE 増加, および結合織, 骨格および歯の異常が特徴の原発性免疫不全疾患である(Buckley et al., 1972; Grimbacher et al., 1999).

●常染色体劣性型は, 高IgE, 好酸球増多, および反復性ブドウ球菌感染を共有するが, 常染色体優性 HIES は, 結合織および骨格病変はないことで区別される (Renner et al., 2004).

●TYK2 欠損症 (611521)を参照
 →臨床的に別の疾患で, 常染色体劣性 HIES とマイコバクテリウム疾患 (MSMD; 209950)のメンデル感受性の両方の特徴をもつ (Minegishi et al., 2006)

●高 IgE 反復性感染症候群の遺伝的異質性は 147060 を参照

臨床症状
●Renner et al. (2004) は, 高 IgE 症候群と反復性感染をもつ血縁のある6家系13例を報告した
 5家系はトルコ人であった
 患者は6か月から5歳であった
 8例は6か月から12歳で死亡した
 古典的常染色体優性型に類似して, 患者は, 湿疹, 皮膚と呼吸器の反復性ブドウ球菌感染, 血清 IgE 増加, および好酸球増多をもっていた
 さらに, 患者は, 重度の反復性カビ感染症と伝染性軟属腫, 帯状疱疹および単純ヘルペスを伴う重度のウイルス感染症をもっていた
 2例は, 反復性自己免疫性溶血性貧血をもっていた
 片麻痺, 虚血性梗塞, くも膜下出血などの中枢神経後遺症が多かった
 リンパ球アッセーは, マイトジェン反応不全と抗原反応性増殖不全を示し, 細胞免疫障害を示唆した
 とりわけ, 常染色体劣性 HIES 患者は, 通常常染色体優性型でみられる, 粗な顔貌または骨格または歯異常をもっていなかった
 Renner et al. (2004) が記載した患者は, 肺膿瘍や気瘤を生じなかった
 Renner et al. (2004) は, 常染色体劣性 HEIS は常染色体優性 HEIS とは異なる疾患であると結論した

●Zhang et al. (2009) は, 免疫不全と血清 IgE 増加の組合せを伴う反復性副鼻腔肺感染症とウイルス感染をもつ8家系11例を報告した
 うち3家系に血縁があった
 患者の数例は Renner et al. (2004) と Milner et al. (2008)により報告されていた
 臨床症状には, アトピー性皮膚炎, 反復性上下気道感染, 反復性中耳炎および反復性副鼻腔炎があった
 肺の病原菌には, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, respiratory adenovirus, および respiratory syncytial virus があった
 全例が広汎性で, とりわけ単純ヘルペス, 伝染性軟属腫または帯状疱疹などの皮膚ウイルス感染を合併することが多かった
 他の感染には, 黄色ブドウ球菌性皮膚感染または骨髄炎, 粘膜または爪カンジダ症, クリプトコッカスおよびインフルエンザ桿菌髄膜炎, およびサルモネラ腸炎, ランブル鞭毛線虫症, 心外膜炎があった
 9例は, 重度の広汎なアナフィラキシーを含む食事または環境アレルギーをもち, 6例は喘息または反応性気道疾患をもっていた
 2例は好酸球性食道炎または肺疾患をもっていた
 長期単純ヘルペスウイルス, ヒトパピローマウイルスおよび伝染性軟属腫感染をもつ患者は, 会陰部, 顔および肛門基底細胞異形成と癌を生じた
 Renner et al. (2004)が報告した患者のうちの1例を除いて, 神経, , 血管炎または自己免疫所見をもつものはいなかった
 検査所見は, T細胞数減少が10/11, natural killer 細胞減少が6/10, B細胞減少が5/11, 軽度〜中等度好酸球増多が10例で有意であった
 6例は高ガンマグロブリン血症をもち, 全例が IgM低値, 10例が非常に高い IgE値をもっていた
 CD8 T 細胞は, 細胞障害活性を伴う, 増殖および活性化障害をもっていた

分子遺伝学
● Zhang et al. (2009) は, 反復感染を伴う常染色体劣性高IgE症候群を伴う関連のない8家系11例で, DOCK8 遺伝子の欠失または変異のホモ接合体または複合ヘテロ接合体を証明した (例, 611432.0001-611432.0003)
 DOCK8 変異の全てがタンパクの機能喪失となった
 DOCK8 タンパクは, 一時T細胞培養または株化リンパ球系で調べた11例で検出されなかった

(ノート2)
●好中球および単球化学遊走能障害のある多くの症候群がある (Gallin JI 1980, Rotrosen D, Gallin JI 1987)
●最も多い症候群は, Davis et al (1966) によりJob の痛みのある腫れ物の苦痛のため Job 症候群と呼ばれた
●約250例が記載されている
●広範なレビューは Donabedian and Gallin (1983), Belohradsky et al (1987), Leung and Geha (1988), および Grimbacher et al (1999)である
●性差や人種差はない
●Job 症候群は原発性免疫不全の約1%を占めると推定されている (Belohradsky BH et al 1987)
●古典的三徴は, 膿瘍, 肺炎, IgE 上昇で患者の75%にみられる
 8歳以上の患者の85%にみられる (Dreskin SC, Gallin JI 1987)

●湿疹性皮膚炎が, 通常生後2-3週でみられ, 身体の50%以上にみられることが多い
 膝窩, 肘窩, 頸部などの屈曲部位に生じる傾向がある
 ほぼ全例が反復性化膿菌感染症にかかりやすい
 胸部, 背部, 腋窩に多数のせつや癰がある
 しかし, 冷膿瘍は30%のみで, 蜂巣織炎は10%のみに生じる

●副鼻腔肺感染症には, 中耳炎 (45%), 外耳炎 (10%), 副鼻腔炎 (15%), 扁桃炎 (12%), 乳様突起炎 (5%), 肺炎 (70%), 肺膿瘍 (40%), および膿胸 (10%) がある (Hall RA et al 1995, Liu RC, Inculet RI 1990)
 歯肉炎, 歯周囲炎, アフタ, 口腔内膿瘍が70%でみられる (Charon JA et al 1985, Hatori M et al 1993)
 75%で歯根吸収障害による乳歯脱落不全がある (Grimbacher B et al 1999, O'Connnell AC et al 2000)
 結膜炎+/-角膜潰瘍が20%で生じる
 骨, 関節および内臓は5%未満である
 ブドウ球菌が90%で単離される
 口腔および膣カンジダ症とカンジダ性爪ジストロフィーが約40%で明らかである
 腸管穿孔がまれに生じる (Chen CM et al 1995)

●関節は過伸展性で (70%), 反復性骨折が50%でみられる (Grimbacher B et al 1999)

●Quie and Cates (1978) は, 最初に粗な顔貌に気づいた
 目立つ額, 落ちくぼんだ目, 顔面中部低形成, 幅広い鼻梁, 目立つ鼻, 分厚い耳介, 目立つ下口唇など (Borges WG et al 1998)
 顔貌は, 50+60%でみられると推定されている
 出生時nいみられるうる (Kamei R, Honig PJ 1988)
●頭蓋縫合早期癒合症がまれに報告されている (Daumling S et al 1980, Hoger PH et al 1985, Smithwick EM et al 1978)
 これらの症例は高 IgE 症候群でされに論じられる
●Grimbacher et al (1999) は, 表現度の差異を伴う常染色体劣性遺伝を示唆した
●遺伝子は4番染色体にマップされている (Grimbacher B et al 1999)

●化学遊走能障害は, 正常平均の約50%で存在し, 差異があり, 間歇性のことが多い
●大多数の患者は, 軽い好酸球増多 (約10%) をもつ (Donabedian H, Gallin JI 1983)
●血清 IgE 値は少なくとも正常の10倍で, 2000 TU/ml 以上である
 ある患者では, 正常値の100倍高い
(Belohradsky BH et al 1987, Buckley RH et al 1972, Dreskin SC et al 1985, Shuttleworth D et al 1988, Wyre HW Jr, Johnson WT 1978)
●赤沈値は全例で亢進している
●IgE 値は時間とともに減少する傾向がある (Grimbacher B et al 1999)

(文献)
(1) Buckley RH et al. Extreme hyperimmunoglobulin E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 49: 59-70, 1972
(2) Grimbacher B et al: Hyper-IgE syndrome with recurrent infections-an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 340:692-702, 1999
(3) Renner, E. D.; Puck, J. M.; Holland, S. M.; Schmitt, M.; Weiss, M.; Frosch, M.; Bergmann, M.; Davis, J.; Belohradsky, B. H.; Grimbacher, B. : Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J. Pediat. 144: 93-99, 2004
(4) Minegishi, Y.; Saito, M.; Morio, T.; Watanabe, K.; Agematsu, K.; Tsuchiya, S.; Takada, H.; Hara, T.; Kawamura, N.; Ariga, T.; Kaneko, H.; Kondo, N.; and 24 others Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 25: 745-755, 2006
(5) Milner, J. D.; Brenchley, J. M.; Laurence, A.; Freeman, A. F.; Hill, B. J.; Elias, K. M.; Kanno, Y.; Spalding, C.; Elloumi, H. Z.; Paulson, M. L.; Davis, J.; Hsu, A.; Asher, A. I.; O'Shea, J.; Holland, S. M.; Paul, W. E.; Douek, D. C. : Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 452: 773-776, 2008
(6) Zhang, Q.; Davis, J. C.; Lamborn, I. T.; Freeman, A. F.; Jing, H.; Favreau, A. J.; Matthews, H. F.; Davis, J.; Turner, M. L.; Uzel, G.; Holland, S. M.; Su, H. C. : Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. New Eng. J. Med. 361: 2046-2055, 2009

2009/12/30
2011/07/12
2013/06/22
2013/08/10
2018/12/22 ノート開智
2018/12/22 RCV