疾患詳細

疾患詳細



小腸の apple peel 奇形と閉鎖分節 (→). 姉の右側小眼球と両姉妹の小頭. CENPF変異あり
(Stromme P et al. Apple peel intestinal atresia in siblings with ocular anomalies and microcephaly. Clin. Genet. 44: 208-210, 1993)

#243605
Stromme syndrome (STROMS)
(Jejunal atresia with microcephaly and ocular anomalies)
(Apple peel syndrome with microcephaly and ocular anomalies)
(Ciliary dyskinesia, primary, 31, formerly; CID31L)

Stromme 症候群
(空腸閉鎖-小頭-眼異常)
(りんごむき皮症候群-小頭-眼異常)
(繊毛ジスキネジア, 原発性, 31, 以前の)

責任遺伝子:600236 Centromeric protein F (CENPF) <1q41>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
【一般】低出生体重
 嘔吐
 低身長
 体重増加不良
 学習障害 (一部の患者で)
【神経】軽度の筋緊張亢進
【頭】小頭
 尖頭
 平坦な後頭部
 水頭症
【顔】小顎
 狭い顔
【眼】小眼球
 前房異常
 角膜硬化
 虹彩コロボーマ
 視神経低形成
 Peters 奇形
 網膜血管蛇行
 白内障
 落ち窪んだ眼
 角膜ロイコーマ
 眼瞼下垂
 瞳孔偏位
 虹彩実質低形成
 斜上した狭く短い眼瞼裂
 小角膜
 視力低下
 弱視
 さまよう眼球運動
 両眼隔離
【鼻】幅広い鼻梁
 高い鼻梁
 短い鼻小柱
【口】幅広い口
 口蓋裂
【耳】耳介前肉柱
 耳介低位
【胸】異所性気管気管支枝
【心】PFO, 心筋症変化
 筋組織低形成
 細胞質がほとんどない小さな心筋細胞
【消化器】空腸閉鎖
 腸閉鎖
 腸回転異常
 十二指腸閉鎖
 副脾 (1 例)
【腎】重複尿管
 腎低異形成
 水腎症
【性器】46,XY 性逆転
 陰核肥大
 停留精巣
【四肢】多指, 軸前性 (1 例)
【X線】double bubble サイン
 異常な前頭葉
 単純脳回
 脳梁欠損
 小脳低形成
【皮膚】毛細血管腫
【その他】子宮内発症
 早期小児期死亡が生じうる
 非常に多様な表現型

(責任遺伝子) *600236 Centromeric protein F (CENPF) <1q41>
.0001 Stromme syndrome (243605) [CENPF, GLU582TER [dbSNP:rs367624766] (ExAC:rs367624766) (RCV000170523) (Waters et al. 2015; Filges et al. 2016)
.0002 Stromme syndrome [CENPF, IVS5AS, A-C, -2 [dbSNP:rs376767238] (ExAC:rs376767238) (RCV000170524) (Waters et al. 2015)
.0003 Stromme syndrome [CENPF, ARG2898TER [dbSNP:rs786205697] (RCV000170525) (Waters et al. 2015)
.0004 Stromme syndrome [CENPF, GLU912TER [dbSNP:rs200976140] (ExAC:rs200976140) (RCV000210064) (Filges et al. 2016)
.0005 Stromme syndrome [CENPF, 29-BP DEL, NT165 [dbSNP:rs757575602] (ExAC:rs757575602) (RCV000210068) (Filges et al. 2016)
.0006 Stromme syndrome [CENPF, ARG3094TER [dbSNP:rs869312748] (RCV000210061) (Filges et al. 2016)
.0007 Stromme syndrome [CENPF, 1-BP INS, 5912A] (Ozkinay et al. 2017)

(ノート)
●(#) は, Stromme 症候群 (STROMS; 243605) が 1q41の CENPF 遺伝子 (600236)の複合ヘテロ接合変異が原因だという証拠のため

●Stromme 症候群は, 常染色体劣性先天性疾患で, 繊毛症の特徴をもつ多臓器疾患である
 患者は, 典型的には, 腸閉鎖のいくつかのタイプ, いろんな眼異常, 小頭および時々腎や心を含む他の臓器の病変をもつ
 一部の患者では, 疾患は早期に致死的であるが, 他の患者では軽度の認知障害+/-で正常な寿命を示す (Filges et al., 2016).

●原発性繊毛ジスキネジアの表現型と遺伝的異質性は CILD1 (244400)を参照

臨床症状
●Stromme ら(1993) は, 健康な血縁のない両親をもつ姉妹2例を報告した
 りんごのむき皮空腸閉鎖 (243600), 重度の小頭, 目の異常があった
 両者は正常核型で精神遅滞の証拠はなかった
●Filges et al. (2016) は, Stromme et al. (1993)が報告した姉妹の経過 (20歳代前半時) を報告した
 両者とも幼稚園時に軽度の認知障害 (IQ=70と83) をもっていたが, 普通学校に入学し, 就職した
 両者とも吸収障害の臨床的サインを伴う小腸機能障害を経験した
 →脂肪便と体重増加不良
 両者とも1眼でより重度の眼障害をもっていた
 →小角膜, 上外側虹彩コロボーマを伴う角膜硬化症, 視神経萎縮, 乱視を生じた角膜前方癒着を伴う小角膜, 網膜血管蛇行
 各々の女性がよい視力をもつ1眼をもっていた

●Bellini ら(2002) は, この連合の1例を報告し, 文献から他の2例を引用した (Slee and Goldblatt, 1996; Stromme and Andersen, 1997)
 彼らの患者は両親に血縁のない満期産の男児で, 出生時に小頭と小顎が気づかれた
 りんごのむき皮変形を伴う高位空腸閉鎖と結腸回転異常が外科的に証明された
 両側性角膜白斑があったが, エコー検査は正常な網膜と視神経を示した
 2か月令での MRIは, 正常な髄鞘化と奇形または水頭症のない小頭性脳を示した
 頭部 CT は頭蓋内石灰化を示さなかった
 高精度分染法と腎および心エコー検査は正常であった
 TORCH 検査は陰性であった
 4か月時, 神経学的検査は軽度の筋緊張亢進以外は正常であった

●Keegan ら(2004) は, 小頭, 空腸閉鎖, 異所性右気管気管支枝, 軽度の左眼瞼下垂および瞳孔変位, 左虹彩間質低形成, 末梢性前方癒着をもつ1例を記載した
 46,XY 性逆転があった
 患者は腸閉鎖/眼奇形/小頭症候群に類似した多発奇形疾患を示したが, 精巣組織を伴う 46,XY 性逆転が追加症状としてみられた

●Van Bever et al. (2008) は, 両親に血縁のある1歳女児を報告した
 りんごの皮空腸閉鎖, 小頭, 小眼球, 前房異常があった
 彼女の両親は患者でなく, 彼女は健康な妹1人をもっていた
 染色体解析は 46,XX を示した
 候補遺伝子 PITX2 (601542), FOXC1 (601090), PAX6 (607108), MYCN (164840) に変異はなかった
 著者らはそれまで報告された7例での表現型をレビューし, この疾患単位は Stromme 症候群とよぶべきだと示唆した

●Waters et al. (2015)は, 胎児4例が胎芽致死性繊毛症表現型をもった白人1家系を報告した
 胎児は妊娠中期に死亡し, 剖検は水頭症, 小脳低形成, 脳梁欠損, 十二指腸閉鎖, 胃腸管回転異常, 腎低異型性を示した
 異常な頭蓋顔面症状には, 小頭, 口蓋裂, 小顎, 両眼隔離, 耳介低位, 目立つ鼻, 幅広い鼻根, 高い鼻梁があった

●Filges et al. (2016) は, 重症型の Stromme 症候群をもつ北欧系の患者でない両親をもつ同胞2例を報告した
 最初の患児は, 女児で, 生後12日後に多臓器不全のため死亡した
 出生前エコーは, 十二指腸閉塞と右および左眼科直径の違いを示した
 彼女は, 小頭, 大きな異形成のある耳, 短い眼瞼裂を伴う落ち窪んだ眼, 幅広い鼻基部と鼻尖をもっていた
 彼女は, 多発性腸閉鎖, 副脾, 水腎症, PFO, Peters 奇形, 眼前房の先天性奇形, 虹彩絨毛萎縮をもっていた
 その後の妊娠の出生前エコーは, 腸閉鎖と回転過剰, 腎低形成, PFO, 左側軸前性多指症を示し, 疾患の再発を示唆した
 人銀は22週で中絶された
 胎児の心の組織学的検査は, ミオパチー変化を示した
 →筋低形成, 細胞質のほとんどない心筋細胞, 2核細胞の増加

●Ozkinay et al. (2017) は, Stromme 症候群をもつ両親に血縁のある24か月女児をホモ接合国した
 頭蓋顔面症状には, 小頭, 額後方傾斜, 前頭縫合癒合, 大きな耳介, 左頬部の肉柱, 長い人中, 小顎, および大口があった
 眼科検査は, 両側性小眼球, 角膜混濁, 角膜硬化を明らかにした
 他の所見には, 二次口ASDと軽度の発達遅滞があった
 脳 MRI は, 滑脳症を示した
 彼女は胃腸症状はなかった
 家族歴は類似所見をもった男同胞をもっていた
 →新生児期に 'アップルピール' 空腸閉鎖の術後死亡した

臨床的多様性
●Waters et al. (2015)は, 小頭と軽度〜中等度学習障害をもつ1例を報告した
 → CENPF遺伝子の2つの短縮変異の複合ヘテロ接合であった (600236.0001 と 600236.0003)
 他の身体系は異常なく, 全体的成長は正常であった

遺伝
● Waters et al. (2015) と Filges et al. (2016) が報告した家系での Stromme 症候群の伝達パターンは, 常染色体劣性遺伝に一致した

分子遺伝学
● Waters et al. (2015) は, Stromme 症候群の血縁のない白人家系の胎児患者4例で, CENPF 遺伝子の複合ヘテロ接合変異を証明した (600236.0001 と 600236.0002)
 変異は whole-exome sequencingで発見された
 小頭をもつ1,000例でのCENPF遺伝子の exome sequencing は, さらに2つの短縮変異が複合ヘテロ接合である1例を証明した (600236.0001 と 600236.0003)
 最初の家系の胎児からの腎上皮細胞は, 繊毛が対照より短く, 繊毛発生異常に一致した

● Filges et al. (2016) は, Stromme 症候群の関連のない血縁のない欧州人2家系の同胞2組, CENPF 遺伝子の複合ヘテロ接合短縮変異を証明した (600236.0001; 600236.0004-600236.0006)
 変異は whole-exome sequencingで発見された
 家系の1つは Stromme et al. (1993)により報告されたものであった
 表現型は非常に多様であった
 Stromme et al. (1993)が報告した姉妹2例は, 最小の障害で20歳代早期に生存していたが, 2番目の家系の同胞2例は多発性臓器病変をもち, 早期に死亡したか, 子宮内で重度障害があり中絶を必要とした
 全ての変異が完全な機能喪失となると予測されたが, バリアントの機能解析と患者細胞解析は行われなかった
 この所見は, Stromme 症候群を繊毛症であると考えられうる

動物モデル
●Waters et al. (2015) は, セブラフィッシュ胎芽での cenpf の morpholino ノックダウンは, 生存の減少と, 軸湾曲異常, 異常な心ループ, 水頭症, 前腎嚢胞を含む繊毛症表現型となることを発見した
 変異体セブラフィッシュは, また, 左右パターン障害とKupffer 水泡繊毛の短縮を対照に比し示した

(文献)
(1) Stromme, P., Dahl, E., Flage, T., Stene-Johansen, H. Apple peel intestinal atresia in siblings with ocular anomalies and microcephaly. Clin. Genet. 44: 208-210, 1993
(2) Slee J, Goldblatt J: Further evidence for a syndrome of 'apple peel' intestinal atresia, ocular anomalies and microcephaly. Clin. Genet. 50: 260-262, 1996
(3) Stromme P, Andersen W: Developmental aspects in apple peel intestinal atresia--ocular anomalies--microcephaly syndrome. Clin. Genet. 52: 133 only, 1997
(4) Bellini, C., Mazzella, M., Arioni, C., Fondelli, M. P., Serra, G. 'Apple-peel' intestinal atresia, ocular anomalies, and microcephaly syndrome: brain magnetic resonance imaging study. Am. J. Med. Genet. 110: 176-178, 2002
(5) Keegan, C. E.; Vilain, E.; Mohammed, M.; Lehoczky, J.; Dobyns, W. B.; Archer, S. M.; Innis, J. W. : Microcephaly, jejunal atresia, aberrant right bronchus, ocular anomalies, and XY sex reversal. Am J Med Genet 125A: 293-298, 2004
(6) van Bever, Y.; van Hest, L.; Wolfs, R.; Tibboel, D.; van den Hoonaard, T. L.; Gischler, S. J. Exclusion of a PAX6, FOXC1, PITX2, and MYCN mutation in another patient with apple peel intestinal atresia, ocular anomalies and microcephaly and review of the literature. Am. J. Med. Genet. 146A: 500-504, 2008
(7) Waters, A. M., Asfahani, R., Carroll, P., Bicknell, L., Lescai, F., Bright, A., Chanudet, E., Brooks, A., Christou-Savina, S., Osman, G., Walsh, P., Bacchelli, C., and 21 others. The kinetochore protein, CENPF, is mutated in human ciliopathy and microcephaly phenotypes. J. Med. Genet. 52: 147-156, 2015
(8) Filges, I., Bruder, E., Brandal, K., Meier, S., Undlien, D. E., Waage, T. R., Hoesli, I., Schubach, M., de Beer, T., Sheng, Y., Hoeller, S., Schulzke, S., Rosby, O., Miny, P., Tercanli, S., Oppedal, T., Meyer, P., Selmer, K. K., Stromme, P. Stromme syndrome is a ciliary disorder caused by mutations in CENPF. Hum. Mutat. 37: 359-363, 2016
(9) Ozkinay, F., Atik, T., Isik, E., Gormez, Z., Sagiroglu, M., Sahin, O. A., Corduk, N., Onay, H. A further family of Stromme syndrome carrying CENPF mutation. Am. J. Med. Genet. 173A: 1668-1672, 2017

2008.3.12
2016/03/16 責任遺伝子 病名変更 ノート/文献追加 616369を統合 変異追加
2016/04/11 症状改訂
2016/08/25 ノート改訂
2016/08/25 SNP
2017/08/19 病名改訂 RCV
2018/08/15 ExAC
2019/02/28 ノート/文献追加
2019/02/28 変異追加