疾患詳細

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#243500
Isovaleric acidemia (IVA)
(Isovaleric acid CoA dehydrogenase deficiency)
(IVD deficiency)

イソ吉草酸血症
(イソ吉草酸 CoA 脱水素酵素欠損症)
(IVD 欠乏症)
指定難病247 イソ吉草酸血症

責任遺伝子:607036 Isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD) <15q14-q15>
遺伝形式:常染色体劣性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Global developmental delay (全般的発達遅滞) [HP:0001263] [0120]
 Metabolic acidosis (代謝性アシドーシス) [HP:0001942] [2000]
 
 <30%-79%>
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 
 <5%-29%>
 Cerebellar hemorrhage (小脳出血) [HP:0011695] [2207]
 
 
 Autosomal recessive inheritance (常染色体劣性遺伝) [HP:0000007]
 Bone marrow hypocellularity (骨髄細胞減少) [HP:0005528]
 Coma (昏睡) [HP:0001259] [0150]
 Dehydration (脱水) [HP:0001944] [01407]
 Hyperglycinuria (高グリシン尿) [HP:0003108] [20351]
 Ketoacidosis (ケトアシドーシス) [HP:0001993] [2000]
 Lethargy (嗜眠) [HP:0001254] [0151]
 Leukopenia (白血球減少) [HP:0001882] [2210]
 Pancytopenia (汎血球減少) [HP:0001876] [2214]
 Thrombocytopenia (血小板減少) [HP:0001873] [2218]
 Vomiting (嘔吐) [HP:0002013] [01425]

(UR-DBMS)
【一般】食餌拒絶 (特に蛋白)
 悪性嘔吐
 精神遅滞 (IQ 50-80)
 嗜眠
 けいれん
 昏睡
 脱水
 *汗足の臭い
 中等度の肝腫
【神経】進行性神経症状
【代謝】代謝性アシドーシス
 ケトアシドーシス
【検査】*イソ吉草酸血症 (急性期で)
 イソ吉草酸尿症
 一定した尿中 isovalerylglycine の増加
 高グリシン血症
 アミノ酸尿なし
 butyric acid および hexanoic acid 排泄
 isovaleryl acid CoA dehydrogenase 欠損 (白血球, 線維芽細胞)
【血液学】血小板減少
 白血球減少
 骨髄低形成
 内臓出血
 小脳出血 (まれ)
【その他】急性新生児型は重度の代謝性アシドーシスと急速な死亡を伴う
 慢性型は周期的な重度のケトアシドーシス発作と無症候性の間隔をもつ

(要約)
●イソ吉草酸血症 (イソ吉草酸尿症または isovaleric acid CoA dehydrogenase 欠乏症) は, 常染色体劣性疾患で, 分枝鎖アミノ酸であるロイシンの正常な代謝を破綻または防止する
 有機酸血症の古典型である
●症状
 特徴は汗臭い足の特異な臭いである
 →イソ吉草酸の増加による
 約半数では, 生後2-3日内に明らかとなる
 →食餌摂取障害, 嘔吐, けいれん, エネルギー不足があり昏睡へと進行する
  重症で生命を脅かす
 残りの半数では, 症状は小児期に出現し, 昏睡を生じるか慢性となる
 感染または大量の蛋白食摂取により誘発される
●診断
 mass spectrometry で新生児尿でイソ吉草酸をスクリーニングする
 尿での isovalerylglycine 上昇と血漿でのf isovalerylcarnitine 上昇がみられる
●遺伝;常染色体劣性
 IVD 遺伝子の2コピーの変異
●機序
 isovaleric acid-CoA dehydrogenase (EC 1.3.99.10)は, ロイシンのプロセッシングの3番目の段階に責任がある
 酵素破綻は, イソ吉草酸と関連複合体が毒性レベルまで蓄積し, 脳と神経系を障害する
●治療
 食餌中蛋白質制限 (特にロイシン)
 急性エピソードでのグリシン (またはカルニチン)の補充→イソ吉草酸を形成する isovalerylglycine と抱合する
 Biotin 補充
 hydroxyisovalerate 上昇は biotin 欠乏の臨床的マーカーである
 → biotin なしではロイシンとイソロイシンは十分に代謝されない
  正常な代謝産物ではなく hydroxyisovalerate を形成する
●疫学
 米国では少なくとも 1/250,000 出生

<指定難病> イソ吉草酸血症
1.概要
 イソ吉草酸血症はロイシンの中間代謝過程で働くイソバレリルCoA脱水素酵素の障害によって生じる, 常染色体劣性遺伝の疾患である。本疾患は「足の蒸れたような」とか「汗臭い」と形容される特徴的な体臭を呈し, 多くは新生児期に哺乳不良や嘔吐, 意識障害で発症する。強い代謝性アシドーシスや高アンモニア血症, 低血糖などがしばしば認められる。日本での罹患頻度は約50万出生に1人と推定されている。食事療法や薬物療法で症状をコントロールできれば予後良好だが, 急性期の治療が遅れると神経学的後遺症を残すことがある。また治療は一生継続する必要がある。
 本疾患は早期診断・治療により健常な発達が見込まれることから, 新生児マススクリーニングの一次対象疾患となっている。
 
2.原因
 イソバレリルCoA脱水素酵素をコードするIVD遺伝子の異常による。
 
3.症状
 1)特有の臭気
  急性期に「足の蒸れた」とか「汗臭い」と形容される特異な体臭がある。
 2)神経症状
  哺乳不良や嘔吐, 意識障害, 無呼吸, 筋緊張低下, けいれんなどで発症する。発達遅滞もみられる。
 3)体重増加不良・食癖
  しばしば高タンパク食品を嫌う食癖がみられる。
 4)その他
  急性膵炎や不整脈の報告がある。
 
4.治療法
 1)食事療法
  代謝経路上流のロイシンを制限することでイソバレリルCoAの蓄積を防ぐことを目的とする。自然タンパクの制限のために, 母乳や一般粉乳にロイシン除去フォーミュラ(明治8003)を併用する。
 2)薬物療法
  L-カルニチンやグリシンの投与を行う。いずれも体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進する。ただし, グリシンは新生児期から乳児期では髄液中グリシン濃度が上昇する可能性があり, 使用しないほうが良いとされている。
 3)急性期の対処
  異化亢進を防ぐための10%濃度以上のブドウ糖を含む電解質輸液や代謝性アシドーシスの補正, 高アンモニア血症に対する対症療法を行う。高アンモニア血症が内科的にコントロールできない場合には, 速やかに血液透析による血液浄化療法を行う。
 
5.予後
 特に初発時の対応が遅れると, 死亡したり重度の発達遅滞などの後遺症を残すことがある。急性期後の薬物療法や食事療法によるコントロールが良好であれば, 正常な発達も見込まれる。新生児マススクリーニングによって発症前に診断され, 治療介入できれば, 発症予防も可能と思われる。
 
<診断基準>
Definiteを対象とする。
 
A.症状 
 1)特有の臭気
  急性期に「足の蒸れた」とか「汗臭い」と形容される特異な体臭がある。
 2)神経症状
  哺乳不良や嘔吐, 意識障害, 無呼吸, 筋緊張低下, 痙攣などで発症する。発達遅滞もみられる。
 3)体重増加不良・食癖
  しばしば高タンパク食品を嫌う食癖がみられる。
 4)その他
  急性膵炎や不整脈の報告がある。
 
B.検査所見
 1. 血中アシルカルニチン分析
  C5(イソバレリルカルニチン)の上昇が特徴的である。
  cut off値は>0.7µmol/Lとされるが, 各スクリーニング施設で若干異なることに注意する。
 2.尿中有機酸分析
  イソバレリルグリシン, 3-ヒドロキシイソ吉草酸の著明な排泄増加がみられ, 化学診断が可能である。特にイソバレリルグリシンは急性期にも安定期にも認められる。イソバレリルグリシンの定量値については分析方法により異なるが, 本症患者では健常者対照値上限(約10nmol/mol・Cr)をはるかに超える排泄量となる。3-メチルクロトニルグリシンやメチルクエン酸などの他の代謝産物はない。
 3.酵素活性
  リンパ球や皮膚線維芽細胞などを用いたイソバレリルCoA脱水素酵素活性測定により活性値が低下していれば本症の診断が可能である。
 
C.鑑別診断
 ピボキシル基を含む抗菌薬を中心とした薬剤投与時には, アシルカルニチン分析で抗菌薬の代謝産物であるピバロイルカルニチンがC5として検出されるため, 鑑別が必要な場合がある。
 また, グルタル酸血症2型では尿中イソバレリルグリシンの軽度増加を認めることがあるが, それ以外に疾患特異的な有機酸(エチルマロン酸など)が排泄されているので, 鑑別は容易である。
 
D.遺伝学的検査
 IVD遺伝子の変異
 
<診断のカテゴリー>
1)Definite:B1に加えて, B2, B3, Dのいずれかを満たす場合にDefiniteとする。
2)Possible:Aのうち少なくとも1つ以上があり, 診断の根拠となる検査のうちタンデムマス法による血中アシルカルニチン分析が陽性のみの場合はPossibleとする。

(頻度) 40 例
(治療): 低蛋白食 (1.5 - 2 g/kg), グリシン補充
(責任遺伝子) *607036 Isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD) <15q14-q15>
(1) Isovaleric acidemia, type I, II, III (243500)
.0001 Isovaleric acidemia, type I [IVD, LEU13PRO] (dbSNP:rs121434284) (RCV000003743) (Vockley et al. 1991)
.0002 Isovaleric acidemia, type I [IVD, GLY170VAL] (dbSNP:rs121434285) (RCV000003744) (Vockley et al. 1991)
.0003 Isovaleric acidemia, type III [IVD, 1-BP DEL, 1177T] (RCV000003745) (Vockley et al. 1991)
.0004 Isovaleric acidemia, type II [IVD, 90-BP DEL] (RCV000003746) (Vockley et al. 1992)
.0005 Isovaleric acidemia [IVD, IVS7AS, G-A, -1] (RCV000003747) (Vockley et al. 2000)
.0006 Isovaleric acidemia [IVD, ARG21CYS] (dbSNP:rs34695403) (ExAC:rs34695403) (RCV000003748) (Vockley et al. 2000)
.0007 Isovaleric acidemia [IVD, ALA282VAL] (dbSNP:rs28940889) (ExAC:rs28940889) (RCV000003749...) (Ensenauer et al. 2004)

(ノート)
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that isovaleric acidemia (IVA) is caused by homozygous mutation in the isovaleryl CoA dehydrogenase gene (IVD; 607036) on chromosome 15q15.

Isovaleric acidemia is an inborn error of leucine metabolism caused by a deficiency of isovaleryl-CoA dehydrogenase. It can present with severe neonatal ketoacidosis leading to death, but in milder cases recurrent episodes of ketoacidosis of varying degree occur later in infancy and childhood (summary by Vockley et al., 1991).

臨床症状
●2つの型のイソ吉草酸血症 (おそらくアレリック) が認知されている
 急性新生児型:生後第1日から高度の代謝性アシドーシスと急速な死亡となる (例, Newman et al., 1967)
 慢性型:重度のケトアシドーシスの周期的発作が無症状の間期とともに生じる (例, Tanaka et al., 1966).

●Budd et al. (1967) は,男女同胞2例が6か月以前に,精神運動発達遅滞,汗臭い足に似た特異な臭い,食事中の蛋白の拒否,アシドーシスと昏睡となる悪性嘔吐を示した
 異常な臭いはロイシン中間産物であるのイソ吉草酸であると証明された

●Sidbury et al. (1967) observed that 3 of 4 children of a second-cousin marriage died in the first 2 weeks of life with the following symptoms after the first 3 days: convulsions, lethargy, dehydration, moderate hepatomegaly, depressed platelets and leukocytes, and an unusual urinary odor like that of sweaty feet. Postmortem examination showed mainly changes related to the hematologic findings: hypoplastic marrow, scattered hemorrhages of viscera, and terminal septicemia. The unusual odor was the result of butyric and hexanoic acids. They suggested that it is an inborn error of short-chain fatty acid metabolism and, more specifically, that a defect in green acyl dehydrogenase may be involved. In a second family a brother and sister with unrelated parents had a similar ailment. These cases are considered to have been instances of isovaleric acidemia.

Ando et al. (1971) showed that isovaleric acidemia can produce hyperglycinemia and leukopenia, as well as episodic ketoacidosis, thus resembling propionic acidemia and methylmalonic acidemia.

A patient with the chronic intermittent type of the disease, born to unrelated Icelandic parents, was described by Gerdes et al. (1988).

In a review of inherited metabolic disorders and stroke, Testai and Gorelick (2010) noted that patients with branched-chain organic aciduria, including isovaleric aciduria, propionic aciduria (606054), and methylmalonic aciduria (251000) can rarely have strokes. Cerebellar hemorrhage has been described in all 3 disorders, and basal ganglia ischemic stroke has been described in propionic aciduria and methylmalonic aciduria. These events may occur in the absence of metabolic decompensation.

Clinical Management
Cohn et al. (1978) demonstrated that administration of glycine reduces isovaleric acidemia in neonates by conjugating isovaleric acid, with urinary excretion of the conjugate. Naglak et al. (1988) also demonstrated that, in addition to restriction of leucine intake, glycine supplementation can be useful in management. They suggested that clinical and biochemical measures should be used as guides to determine the amount of leucine that can be tolerated and the optimum glycine supplement for each patient.

Pathogenesis
The phenotypic abnormalities in this disorder result from an accumulation of isovaleric acid, which is toxic to the central nervous system. An alternative pathway through glycine-N-acylase (EC 2.3.1.13) allows detoxification by producing isovalerylglycine, which is excreted.

Rhead and Tanaka (1980) demonstrated a specific deficiency of mitochondrial isovaleryl-CoA dehydrogenase activity in skin fibroblasts from patients with IVA. Mitochondrial butyryl-CoA dehydrogenase activity was maintained at normal levels. Although clinical heterogeneity is observed, cell-fusion studies (Dubiel et al., 1983) involving 12 cell lines, each from a different patient and representing a variety of clinical presentation, showed no complementation. Complementation was observed when IVA cells were fused with those from glutaric aciduria IIB (231680). The authors concluded that the same gene, coding for isovaleryl CoA dehydrogenase, was mutated in all cell lines.

Molecular Genetics
Despite the findings from complementation studies indicating the involvement of a single IVD gene in this disorder (Dubiel et al., 1983), analysis of the variant enzyme in 15 IVA fibroblast cell lines showed 5 distinct classes of variants which differed in subunit molecular size. Ikeda et al. (1985) suggested that these variants, in which residual enzyme activity was reduced to 0 to 3% of normal, were caused by point mutations or premature terminations.

In a patient with type I isovaleric acidemia, Vockley et al. (1991) demonstrated a change of thymine-125 to cytosine in the IVD gene, which was predicted to cause a substitution of proline for leucine at position 13 of the mature IVD protein (L13P; 607036.0001).

Since the implementation, in many states and countries, of newborn screening by tandem mass spectrometry, presymptomatic diagnosis of isovaleric acidemia has been possible. Molecular genetic analysis of the IVD gene in 19 subjects whose condition was detected through newborn screening led to the identification of 1 recurring mutation, 932C-T (A282V; 607036.0007) in 47% of mutant alleles (Ensenauer et al., 2004). Surprisingly, family studies identified 6 healthy older sibs with identical genotype and biochemical evidence of isovaleric acidemia. The findings indicated the frequent occurrence of a novel mild and potentially asymptomatic phenotype of IVA. This has significant consequences for patient management and counseling.

(文献)
(1) Tanaka K et al. Isovaleric acidemia: a new genetic defect of leucine metabolism. Proc Nat Acad Sci 56: 236-242, 1966
(2) Budd MA et al. Isovaleric acidemia: clinical feature of a new genetic defect of leucine metabolism. New Eng J Med 277: 321-327, 1967
(3) Efron ML: Isovaleric acidemia. Am J Dis Child 113: 74-76, 1967
(4) Newman CGH et al. Neonatal death associated with isovalericacidaemia. Lancet II: 439-441, 1967
(5) Sidbury JB Jr et al. An inborn error of short-chain fatty acid metabolism: the odor-of-sweaty-feet syndrome. J Pediat 70: 8-15, 1967
(6) Tanaka K et al. Identification of b-hydroxyisovaleric acid in the urine of a patient with isovaleric acidemia. BioChim Biophys Acta 152: 638-641, 1968
(7) Ando T et al. A simple screening method for detecting isovaleric adidemis. Clin chem 16: 420-422, 1970
(8) Ando T et al. Isovaleric acidemia presenting with altered metabolism of glycine. Pediat Res 5: 478-486, 1971
(9) Ando T et al. Isovaleric acidemia: identification of isovalerylglycine, and 3-hydroxyisovalerate in urine of a patient previously reported as having butyric and hexanoic acidemia. J Pediat 82: 243-248, 1973
(10) Shih VE et al. Diagnosis of isovaleric acidemia in cultured fibroblasts. Clin Chim Acta 48: 473-479, 1973
(11) Cohn RM et al. Isovaleric acidemia: use of glycine therapy in neonates. New Eng J Med 299: 996-999, 1978
(12) Duran M et al. Two sisters with isovaleric acidemia, multiple attacks of ketoacidosis and normal development Europ J Pediat 131: 205-211, 1979
(13) Kelleher JFJr et al. The pancytopenia of isovaleric acidemia. Pediatrics 65: 1023-1027, 1980
(14) Rhead WJ et al. Demonstration of a specific mitochondrial isovaleryl-CoA dehydrogenase deficiency in fibroblasts from patients with isovaleric acidemia. Proc Nat Acad Sci 77: 580-583, 1980
(15) Fischer AQ et al. Cerebellar hemorrhage complicating isovaleric acidemia: a case report. Neurology 31: 746-748, 1981
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(25) Vockley J et al. Exon skipping in IVD RNA processing in isovaleric acidemia caused by point mutations in the coding region of the IVD gene. Am. J. Hum. Genet. 66: 356-367, 2000
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(27) Testai, F. D., Gorelick, P. B. Inherited metabolic disorders and stroke part 2: homocystinuria, organic acidurias, and urea cycle disorders. Arch. Neurol. 67: 148-153, 2010

2010/10/30
2010/11/16
2012/07/18
2016/06/09 ノート改訂
2017/02/17 RCV
2017/07/29 指定難病