疾患詳細

疾患詳細





#113900
Progressive familial heart block, type IA (PFHB1A)
(PFHBIA)
(Heart block, progressive familial, type I; PFHBI)
(Lenegre-Lev disease)
(Cardiac conduction defect, progressive; PCCD)
(Bundle branch block)
(Hereditary bundle branch system defect; HBBD)
(Heart block, nonprogressive, included)
(Cardiac conduction defect, nonprogressive, included)

進行性家族性心ブロック IA 型
(心ブロック, 進行性家族性, I 型)
(Lenegre-Lev 病)
(心伝導障害, 進行性; PCCD)
(脚ブロック)
(遺伝性脚ブロック; HBBD)
(心ブロック, 非進行性)
(心伝導障害, 非進行性)

責任遺伝子:600163 Sodium channel, voltage-gated, type V, alpha peptide (SCN5A) <3p22.2>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <30%-79%>
 Arrhythmia (不整脈) [HP:0011675] [01700]
 
 
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Complete heart block with broad QRS complexes (幅広いQRS複合を伴う完全心ブロック) [HP:0005170] [01700]
 Dyspnea (呼吸困難) [HP:0002094] [01606]
 Left anterior fascicular block (左前分枝ブロック) [HP:0011711] [01700]
 Left posterior fascicular block (左後分枝ブロック) [HP:0005172] [01700]
 Right bundle branch block (右脚ブロック) [HP:0011712] [01700]
 Sudden cardiac death (突然死) [HP:0001645] [0115]
 Sudden death (突然死) [HP:0001699] [0115]
 Syncope (失神) [HP:0001279] [0151]

(UR-DBMS)
【一般】呼吸困難
 失神エピソード
 Stokes-Adams 発作
 突然死
 心房性不整脈
 心室性期外収縮
 Wolff-Parkinson-White 症候群
【心】脚ブロック
 右脚ブロック
 左前脚または後脚半ブロック
 幅広い RS 波を伴う完全心ブロック
【その他】遺伝的異質性 (604559参照)

(責任遺伝子) *600163 Sodium channel, voltage-gated, type V, alpha peptide (SCN5A) <3p22.2>
(1) Long QT syndrome 3 (603830 AD)
.0001 Long QT syndrome 3 [SCN5A, 9-BP DEL, NT4661] (rs397514251) (RCV000009962...) (Wang et al. 1995; Clancy and Rudy 1999)
.0002 Long QT syndrome 3 [SCN5A, ARG1644HIS] (rs28937316) (RCV000009963...) (Wang et al. 1995)
.0003 Long QT syndrome 3 [SCN5A, ASN1325SER] (rs28937317) (RCV000009964...) (Wang et al. 1995)
.0007 Long QT syndrome 3 (Long QT syndrome 3/6, digenic, included) [SCN5A, ARG1623GLN] (rs137854600) (RCV000009970...) (Makita et al. 1998; Kambouris et al. 2000; Millat et al. 2006)
.0008 Long QT syndrome 3 (Brugada syndrome, included) (Sinus nose disease, included) [SCN5A, GLU1784LYS] (rs137854601) (RCV000009972...) (Wei et al. 1999)
.0013 Long QT syndrome 3 (Brugada syndrome, included) [SCN5A, 3-BP INS, 5537TGA ] (rs397514449) (RCV000009979...) (Bezzina et al. 1999)
.0015 Long QT syndrome 3 [SCN5A, SER941ASN] (rs137854605) (RCV000009982) (Schwartz et al. 2000)
.0019 Long QT syndrome 3 [SCN5A, ALA997SER] (rs137854609) (RCV000009986...) (Ackerman et al. 2001)
.0020 Long QT syndrome 3 [SCN5A, ARG1826HIS] (rs137854610) (RCV000009987...) (Ackerman et al. 2001)
.0029 Long QT syndrome 3 [SCN5A, TYR1795CYS] (rs137854614) (RCV000009969...) (Rivolta et al. 2001)
.0035 Long QT syndrome 2/3, digenic [SCN5A, ASP1819ASN] (rs137854619) (RCV000010005...) (Millat et al. 2006)
(2) Brugada syndrome 1 (601144 AD)
.0004 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ARG1232TRP AND THR1620MET] (rs199473282) (rs199473207) (RCV000058715...) (Chen et al. 1998; Dumaine et al. 1999; Makita et al. 2000)
.0005 Brugada syndrome 1 [SCN5A, IVS7DS, 2-BP INS] (rs397514252) (RCV000009966) (Chen et al. 1998)
.0006 Brugada syndrome 1 [SCN5A, 1-BP DEL, VAL1398TER] (rs397514446) (RCV000009967) (Chen et al. 1998)
.0011 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ARG1512TRP] (rs137854602) (RCV000009977...) (Rook et al. 1999)
.0012 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ALA1924THR] (rs137854603) (RCV000009978...) (Rook et al. 1999)
.0021 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ARG367HIS] (rs28937318) (RCV000009988...) (Vatta et al. 2002)
.0022 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ALA735VAL] (rs137854611) (RCV000009989...) (Vatta et al. 2002)
.0023 Brugada syndrome 1 [SCN5A, ARG1192GLN] (rs41261344) (RCV000009990...) (Long QT syndrome 3, aquired, susceptibility to, included) (Vatta et al. 2002)
.0030 Brugada syndrome 1 [SCN5A, TYR1795HIS] (rs137854615) (RCV000009999...) (Rivolta et al. 2001)
.0032 Brugada syndrome 1 [SCN5A, GLY1262SER] (rs137854616) (gnoRCV000010001...) (Shin et al. 2004)
.0033 Brugada syndrome 1 [SCN5A, GLU1053LYS] (rs137854617) (RCV000010002...) (Mohler et al. 2004; Darbar et al. 2008)
.0036 Brugada syndrome 1 [SCN5A, TRP1421TER] (rs137854620) (RCV000010006) (Niu et al. 2006)
.0040 Brugada syndrome 1 [SCN5A, VAL232ILE and LEU1308PHE] (rs41313031) (rs45471994) (RCV000010010...) (Barajas-Martinez et al. (2008)
(3) Progressive familial heart block, type IA (113900)
.0009 Progressive familial heart block, type IA [SCN5A, IVS22DS, T-C, +2] (rs397514447) (RCV000009975...) (Schott et al. 1999)
.0017 Progressive familial heart block, type IA [SCN5A, ASP1595ASN] (rs137854607) (RCV000009983...) (Wang et al. 2002)
.0018 Progressive familial heart block, type IA [SCN5A, GLN298SER] (rs137854608) (RCV000009985...) (Wang et al. 2002)
.0031 Progressive familial heart block, type IA [SCN5A, THR512ILE AND HIS558ARG] (rs199473118) (rs1805124) (RCV000010000...) (Viswanathan et al. 2003; Darbar et al. 2008)
(4) Heart block, nonprogressive (113900)
.0010 Heart block, nonprogressive [SCN5A, 1-BP DEL, 5280G] (rs397514448) (RCV000009976) (Schott et al. 1999)
(5) Ventricular fibrillation, proximal familial 1 (603829)
.0014 Ventricular fibrillation, proximal familial 1 [SCN5A, SER1710LEU] (rs137854604) (RCV000009981...) (Akai et al. 2000)
(6) Cardiac conduction defect, nonprogressive (115080)
.0016 Cardiac conduction defect, nonprogressive [SCN5A, GLY514CYS] (rs137854606) (RCV000009984...) (Tan et al. 2001)
(7) Long QT syndrome 3, aquired, susceptibility to
.0024 Long QT syndrome 3, aquired, susceptibility to (Sudden infant death syndrome, included) [SCN5A, SER1102TYR] (rs7626962) (RCV000009992...) (Splawski et al. 2002; Chen et al. 2002; Plant et al. 2006; Darbar et al. 2008)
(8) Sick sinus syndrome 1, autosomal recessice (608567)
.0025 Sick sinus syndrome 1, autosomal recessice [SCN5A, PRO1298LEU] (rs28937319) (RCV000009994...) (Benson et al. 2003)
.0026 Sick sinus syndrome 1, autosomal recessice (Brugada syndrome, included) (Cardiac conduction defect, included) [SCN5A, GLY1408ARG] (rs137854612) (RCV000009995...) (Benson et al. 2003; Kyndt et al. 2001)
.0027 Sick sinus syndrome 1, autosomal recessice [SCN5A, THR220ILE] (rs45620037) (RCV000009998...) (Benson et al. 2003)
.0028 Sick sinus syndrome 1, autosomal recessice [SCN5A, ARG1623TER] (rs137854613) (RCV000009968...) (Benson et al. 2003)
(9) Cardiomyopathy, dilated, 1E (601154); Atrial standstill 1 (108770); Atrial fibrillation, familial, 10 (614022)
.0034 Cardiomyopathy, dilated, 1E (108770 Atrial standstill, included) (614022 Atrial fibrillation, familial, 10, included) [SCN5A, ASP1275ASN] (rs137854618) (RCV000010003...) (McNair et al. 2004; Groenewegen et al. 2003)
.0037   MOVED TO 600163.0027
.0038 Cardiomyopathy, dilated, 1E [SCN5A, 2-BP INS, NT2550] (rs397514450) (RCV000010008...) (Olson et al. 2005
.0039 Cardiomyopathy, dilated, 1E [SCN5A, ASP1595HIS] (rs137854607) (RCV000010009...) (Olson et al. 2005)
.0046 Cardiomyopathy, dilated, 1E [SCN5A, ARG222GLN] (rs45546039) (RCV000032639...) (Hershberger et al. 2008; Laurent et al. 2012;Nair et al. (2012; Mann et al. 2012)
.0047 Cardiomyopathy, dilated, 1E [SCN5A, ILE1835THR] (rs45563942) (RCV000032640...) (Hershberger et al. 2008)
.0048 Atrial standstill 1, digenic [SCN5A, LEU212PRO] (rs199473070) (RCV000058830...) (Makita et al. 2005)
(10) Atrial fibrillation, familial, 10 (614022)
.0041 Atrial fibrillation, familial, 10 [SCN5A, ASN1986LYS] (rs199473335) (RCV000022947...) (Ellinor et al. 2008)
.0042 Atrial fibrillation, familial, 10 [SCN5A, HIS445ASP] (rs199473112) (RCV000022948...) (Darbar et al. 2008)
.0043 Atrial fibrillation, familial, 10 [SCN5A, ASN470LYS] (rs199473115) (RCV000022949...) (Darbar et al. 2008)
.0044 Atrial fibrillation, familial, 10 [SCN5A, GLU428LYS] (rs199473111) (RCV000022950...) (Darbar et al. 2008)
.0045 Atrial fibrillation, familial, 10 [SCN5A, GLU655LYS] (rs199473579) (RCV000022951...) (Darbar et al. 2008)

* SCN5A (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 5)
 Genome size 101,631 bp, Minus strand; 2016 aa, 226940 Da
 Exons: 28, Coding exons: 27, Transcript length: 8,516 bps, Translation length: 2,015 residues
●内在性膜タンパクで,テトロドトキシン抵抗性電位開口型ナトリウムチャネルサブユニットである
 主に心筋で発見され,心電図活動電位の最初の上昇に責任がある
 興奮性膜の電位依存性Na+ 透過性を仲介する
 圧差に反応した膜の開口または閉鎖を想定し,タンパクはNa選択的チャネルを形成し,それを通って Na(+) iは伝記的勾配にそって通過するかも
 チャネル不活性化は細胞内Caレベルにより調節あれる
 電位開口型Naチャネル (NaV) は活動電位開始と,神経,筋および神経内分泌細胞を含む興奮性細胞での拡散に責任がある
 非興奮性細胞でも低レベルで発現されるが生理学的役割は不明である
●関連のあるpathways: Cardiac Progenitor Differentiation; G-Beta Gamma Signaling

(ノート)
●(#) は、この型の進行性家族性心ブロック I 型 (PFHB1A) は、3p21 の SCN5A 遺伝子 (600163)の変異が原因でありうるため

●進行性家族性心ブロック I 型 (PFHBI, PFHB1) は、常染色体優性の心脚疾患で、完全心ブロックへ進行しうる (Brink and Torrington, 1977; van der Merwe et al., 1986; van der Merwe et al., 1988)
 心電図で脚疾患の証拠により定義される
 →幅広いQRS複合を伴う、右脚ブロック、左前または後束枝ブロック、または完全ブロック
 進行は、正常心電図から右脚ブロックへ、および、右脚ブロックから完全心ブロックへとみられる
 これらの心電図の特徴は、進行性家族性心ブロック II 型 (PFHBII, PFHB2; 140400)から I 型を区別する
 → II 型では、完全心ブロックの発症は、狭いQRS複合を伴う
 心電図的には、各々、脚ブロック (PFHB1) と房室ブロックと本態性補充調律を伴う房室結節ブロック (PFHB2)が特徴である
 PFHBI は、 完全心ブロックが呼吸困難、失神エピソードまたは突然死のいずれかを併発する時に症状としてみられる
 治療としては、定期的心電図経過により最もよく管理し、時宜がかなったペースメーカーの埋め込みである (Brink et al., 1995)

進行性家族性心ブロックI型の遺伝的異質性
●進行性家族性心ブロックIB型 (PFHB1B; 604559)は, 19q13.32のTRPM4遺伝子 (606936)の変異によって引き起こされる

臨床的特徴
●進行性心伝導障害 (PCCD)は Lenegre-Lev 病 (Lenegre, 1964; Lev et al, 1970)とも呼ばれ, 最も一般的な心臓伝導障害の一つである
 右脚ブロック, 左脚ブロック, QRS複合の拡大を伴うHis-Purkinje系を介した心臓伝導の進行性の変化を特徴とし, 完全房室ブロックに至り失神や突然死を引き起こす
 世界におけるペースメーカー植え込みの主な原因となっている (先進国では人口1,000人あたり年間0.15台植え込まれている)
 PCCDは, 伝導組織のみに影響を及ぼす硬化を伴う一次変性疾患または誇張された老化過程と考えられている

●DeForest (1956)は, 合併症のない左脚ブロックが2世代に4人発生した家系を研究した
 Segall (1961) は, 父, 息子, 娘 (フランス系カナダ人と黒人の混血)が右脚ブロック (RBBB)とStokes-Adams発作を繰り返し, 様々な心房性不整脈と心室性期外収縮を起こした例について述べている
 父親は最初の失神エピソードから14年後, 74歳で死亡した
 無症状の2人の兄弟はWolff-Parkinson-Whiteの心電図変化を示した

●Combrink ら (1962)は, 母親が RBBB を有し, 35 歳で Stokes-Adams 発作で死亡した南アフリカの家系を報告した
 4人の子供のうち, 3人がRBBBであった
 母親の両親はともに30歳代で急死していた
 同胞の1人は心伝導障害, 1人は右胸心, 他の3人は一見正常であった
 この血縁者の追跡調査では, 7人の孫のうち1人にRBBBが認められた(Myburgh et al., 1980)
 Steenkamp (1972) は, 17人中6人がリズムまたは伝導の障害を示した南アフリカの家系について述べている
 Brink and Torrington (1977) は, 彼らが進行性家族性心ブロックI型と呼ぶ疾患が南アフリカで流行しており, Combrinkら (1962) とSteenkamp (1972) が報告した疾患と同じものであることを示唆した
 彼らの報告では, I型心ブロックは右脚ブロックおよび/または左前脚ブロックのパターンを持つ傾向があり, 臨床的には完全な心ブロックが失神エピソード, Stokes-Adams発作, または突然死を伴って重なったときに現れるとされている
 生命に対するリスクは, 出生時または出生直後, 思春期および20代前半, そして中年期にかけて最も高くなるようであった

●Greenspahnら (1976)は, 人生の後半に発現する伝導の障害に対する感受性が遺伝することを示唆する証拠を提示した
 Lorberら(1988)は, 右軸偏位をもたらす偽性左後半ブロックと不完全右脚ブロックの心電図パターンを持つ父と2人の息子を観察した

●Hussonら(1973)は, 女児が2歳で完全心ブロックを呈し, 10歳で心室細動で死亡した家系を報告した
 兄は15歳で右脚ブロックを, 17歳で完全心ブロックを発症した
 妹 (17歳)は心室内伝導時間の延長と不完全な右脚ブロックであった
 この家系では, 完全心ブロックと脚ブロックは同じ遺伝子型の表現であった

分子遺伝学
●Schottら (1999)は, Lenegre-Lev病のフランスの家系において, 19番染色体上の心臓伝導障害遺伝子座および伝導障害を伴う遺伝性心疾患の他の遺伝子座への連鎖を除外した
 心臓インパルスの下枝伝導におけるナトリウム電流の潜在的役割のために, Schottら (1999)はSCN5A遺伝子を分析し, フランスの家系の罹患メンバーにおけるスプライスサイト変異 (600163.0009)を同定した

●先天性非進行性伝導障害を持つオランダ人家系において, Schottら (1999)はSCN5A遺伝子における欠失 (600163.0010)を同定した
 著者らは, ナトリウムチャネルの特性に対する変異の結果によって, 結果として生じる表現型は進行性または中間型になる可能性があることを示唆した

歴史
●家族性の心伝導障害を最初に報告したのは, 他の関係でも名前が知られているMorquio (1901年)とOsler (1903年)であるとされている
 先天性心ブロックの報告のほとんどは同胞が罹患したものであるが (そのほとんどはループスの母親の自己抗体の循環による先天性完全心ブロックの症例と考えられる), 2世代以上が罹患することが多く, 一つ以上の型の優性遺伝が証明されている (Fultonら, 1910; WallgrenとWinblad, 1937; WendkosとStudy, 1947)
 同様に, 遅発性心ブロックは優性遺伝する可能性があるが, 発現の多様な度合いが一般的である

●Gazesら(1965)が報告した家系では, 伝導障害は3~4世代に渡って発生した
 ほとんどの患者で心ブロックは第2度で, 第3度 (完全)の房室解離のエピソードがあり, Adams-Stokes発作を引き起こした
 Wendkos and Study (1947) の家系は, Wolff-Parkinson-White症候群の父親と先天性完全心ブロックの子供2人であった
 Fultonら(1910)が報告した家系では, 父親に3対1ブロック, 22か月の息子に完全ブロック, 20歳の娘に2対1ブロックが存在すると考えられている
 Amatller-Triasら(1966)は, 第1度心ブロック (PR間隔延長)を有する父親 (43歳), 息子 (19歳), 娘 (22歳)を報告した

●Sarachek and Leonard (1972)は家族性徐脈の19の報告を検討した
 10家系に純粋な房室ブロックがあり, 6家系に房室ブロックと洞性徐脈があり, 3家系に純粋な洞性徐脈があった
 8家系は先天性心ブロックを有し, 8家系は成人になってから発症した
 Schaalら(1973)は, 右脚ブロックと左軸偏位を有し, 後に完全心ブロックを発症した69歳の女性の家系を調査した
 6人の親族に心ブロックがあり, 26人に心電図異常があった
 第一度心ブロックは家族性心房中隔欠損症の一形態の特徴であり, 家族性心ブロックの症例ではより重度の房室伝導障害に先行することが報告されている (Paulら, 1958年)

●Gambettaら(1973)は, 4世代8人にPR間隔の延長を認めた家系を報告した
 男性から男性への伝達があり, 2例が世代飛越であった

●Fauchier ら (1979) は, 最大年齢差 20 歳の 4 人の兄弟が洞房ブロック, 上丘房室ブロック, 発作性心房性不整脈を示したと報告した
 長男では心房の部分停止まで進行していた
 2人の弟には左前鎖骨ブロックもみられた
 本疾患は忍容性に優れていた
 著者らはこの疾患を家族性特発性二項ブロックと呼び, 常染色体優性遺伝を支持した
 結節と心房の組織に様々な程度の非特異的な線維化が存在すると考えられた
 心臓伝導障害(115080)の項も参照

●Barakら(1987)は, 妊娠35週目に第2度房室ブロックを有する胎児を通して判明した有益な家系の研究を記述した
 伝導障害は超音波検査で診断された
 家系のうち7人は洞不全症候群 (洞結節機能障害)および/またはさまざまな程度の房室ブロックを有したことが判明した
 そのうち3人は9カ月から6歳の小児であり, 全員無症状であった
 症状のある家系は成人2名であった
 一人は完全房室ブロックとAdams-Stokes発作のためにペースメーカーを挿入しており, もう一人は数回の失神発作を経験していた

(文献)
(1) Morquio L: Sur une maladie infantile et familiale caracterisee par des modifications permanentes du pouls, des attaques syncopales et epileptiformes et la mort subite. Arch. Med. Enfants 4: 467-475, 1901
(2) Osler W: On the so-called Stokes-Adams disease. Lancet II: 516-524, 1903
(3) Fulton ZMK et al. Congenital heart block occurring in a father and two children, one an infant. Am. J. Med. Sci. 140: 339-348, 1910
(4) Wallgren A, Winblad S: Congenital heart-block. Acta Paediat. 20: 175-204, 1937
(5) Wendkos MH, Study RS: Familial congenital complete A-V heart blocks. Am. Heart J. 34: 138-142, 1947
(6) Deforest RE: Four cases of 'benign' left bundle branch block in the same family. Am Heart J 51: 398-404, 1956
(7) Paul MH et al. Congenital complete atrioventricular block: problems of clinical assessment. Circulation 18: 183-190, 1958
(8) Segall HN: Congenital arrhythmias and conduction abnormalities in a father and four children. Canad Med Assoc J 84: 1283-1296, 1961
(9) Combrink JM et al. Familial bundle branch block. Am Heart J 64: 397-400, 1962
(10) Lenegre J: The pathology of complete atrio-ventricular block. Prog. Cardiovas. Dis. 6: 317-323, 1964
(11) Gazes PC et al. Congenital familial cardiac conduction defects. Circulation 32: 32-34, 1965
(12) Amatller-Trias A et al. Bloqueo auriculo-ventricular de primer grado de tipo familiar. Med. Clin. 46: 27-34, 1966
(13) Lev M et al. The pathogenesis of atrioventricular block in coronary disease. Circulation 42: 409-425, 1970
(14) Sarachek NS, Leonard JJ: Familial heart block and sinus bradycardia: classification and natural history. Am. J. Cardiol. 29: 451-458, 1972
(15) Steenkamp WFJ: Familial trifascicular block. Am Heart J 84: 758-760, 1972
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2010/06/10
2011/07/09
2013/01/30
2014/11/13 変異追加
2016/05/24 SNP
2017/01/13 RCV
2019/06/14 ノート改訂
2020/09/02 SNP改訂
2022/09/13 SNP改訂