疾患詳細

疾患詳細



(A) 小角膜と鼻翼のない細い鼻 (Gorlin et al 1963). (B) 著明なエナメル質低形成 (C) 第4-5指の軟部組織合指症と尺側偏位 (Reisner et al 1969). (D) 中手骨モデル不全, 第5指中節骨短縮, 左第5指屈指. 母指末節骨の軽度の円錐骨端. (E) 趾の中節骨欠損. (Copyright Oxford Univ. Press)

#164200
Oculodentodigital dysplasia (ODDD)
(ODD syndrome)
(Oculodentoosseous dysplasia; ODOD)

眼歯指趾異形成 (ODDD)
(ODD 症候群)
(眼歯骨異形成 ODOD)

責任遺伝子:121014 GAP junction protein, alpha-1 (GJA1) <6q22.31>
遺伝形式:常染色体優性

(症状)
(GARD)
 <80%-99%>
 Abnormality of dental enamel (エナメル質異常) [HP:0000682] [08313]
 Broad columella (幅広い鼻小柱) [HP:0010761] [0744]
 Carious teeth (齲歯) [HP:0000670] [08314]
 Cleft palate (口蓋裂) [HP:0000175] [0820]
 Clinodactyly of the 5th finger (第5指弯指) [HP:0004209] [15409]
 Finger syndactyly (合指) [HP:0006101] [15407]
 Microcornea (小角膜) [HP:0000482] [0627]
 Narrow nasal bridge (狭い鼻梁] [HP:0000446] [0706]
 Premature loss of primary teeth (乳歯早期喪失] [HP:0006323] [08308]
 Reduced number of teeth (歯数減少) [HP:0009804] [08301]
 Toe syndactyly (合趾) [HP:0001770] [15407]
 Underdeveloped nasal alae (鼻翼未発達) [HP:0000430] [0741]
 
 <30%-79%>
 Abnormal cortical bone morphology (骨皮質形態異常) [HP:0003103] [1600]
 Abnormal fingernail morphology (指爪形態異常) [HP:0001231] [19]
 Abnormality of the metaphysis (骨幹端異常) [HP:0000944] [160010]
 Aplasia/Hypoplasia of the cerebellum (小脳無形成/低形成) [HP:0007360] [16013]
 Aplasia/Hypoplasia of the middle phalanges of the hand (手の中節骨無形成/低形成) [HP:0009843] [160212]
 Ataxia (運動失調) [HP:0001251] [028]
 Broad alveolar ridges (幅広い歯槽隆起) [HP:0000187] [08081]
 Camptodactyly of finger (屈指) [HP:0100490] [15403]
 Cataract (白内障) [HP:0000518] [0640]
 Cerebral calcification (大脳石灰化) [HP:0002514] [160115]
 Conductive hearing impairment (伝音難聴) [HP:0000405] [0911]
 Cranial hyperostosis (頭蓋骨過骨症) [HP:0004437] [160016]
 Curly hair (カール状毛髪) [HP:0002212] [17102]
 Dysarthria (構音障害) [HP:0001260] [0230]
 External ear malformation (外耳奇形) [HP:0008572] [09008]
 Gait disturbance (歩行障害) [HP:0001288] [028]
 Glaucoma (緑内障) [HP:0000501] [06606]
 High forehead (高い額) [HP:0000348] [0501]
 High hypermetropia (高度遠視) [HP:0008499] [06005]
 Hyperreflexia (反射亢進) [HP:0001347] [0241]
 Hypertelorism (両眼開離) [HP:0000316] [06607]
 Hypotelorism (両眼接近) [HP:0000601] [06608]
 Hypotrichosis (寡毛症) [HP:0001006] [17100]
 Mandibular prognathia (下顎突出) [HP:0000303] [0541]
 Median cleft lip (正中口唇裂) [HP:0000161] [05511]
 Mild global developmental delay (軽度全般的発達遅滞) [HP:0011342] [0120]
 Muscle weakness (筋力低下) [HP:0001324] [0270]
 Myopia (近視) [HP:0000545] [06006]
 Neurogenic bladder (神経因性膀胱) [HP:0000011] [1312]
 Optic atrophy (視神経萎縮) [HP:0000648] [06522]
 Seizures (けいれん) [HP:0001250] [01405]
 Short nose (短鼻) [HP:0003196] [0705]
 Slow-growing hair (伸びの遅い毛髪) [HP:0002217] [17106]
 Spastic paraparesis (痙性対不全麻痺) [HP:0002313] [02613]
 Thin anteverted nares (細い上向きの鼻孔) [HP:0004495] [0740]
 Visual impairment (視力障害) [HP:0000505] [06011]
 
 <5%-29%>
 Abnormal diaphysis morphology (骨幹形態異常) [HP:0000940] [160022]
 Abnormal form of the vertebral bodies (椎体骨異常) [HP:0003312] [1615]
 Abnormality iris morphology (虹彩形態異常) [HP:0000525] [06112]
 Abnormality of the clavicle (鎖骨異常) [HP:0000889] [1613]
 Abnormality of the pinna (耳介異常) [HP:0000377] [090]
 Arrhythmia (不整脈) [HP:0011675] [01700]
 Atrial septal defect (心房中隔欠損) [HP:0001631] [1120]
 Brachydactyly (短指趾) [HP:0001156] [15402]
 Brittle hair (脆い毛髪) [HP:0002299] [17102]
 Deeply set eye (落ち窪んだ眼) [HP:0000490] [06602]
 Epicanthus (内眼角贅皮) [HP:0000286] [06811]
 Fine hair (細い毛髪) [HP:0002213] [17100]
 Hypoglycemia (低血糖) [HP:0001943] [2014]
 Intellectual disability (知的障害) [HP:0001249] [0120]
 Madelung deformity (Madelung 変形) [HP:0003067] [16066]
 Micrognathia (小顎) [HP:0000347] [05401]
 Non-midline cleft lip (非正中口唇裂) [HP:0100335] [05511]
 Nystagmus (眼振) [HP:0000639] [06609]
 Palmoplantar keratoderma (掌蹠角皮症) [HP:0000982] [1530]
 Preaxial hand polydactyly (軸前性多指症) [HP:0001177] [154060]
 Short hallux (短い母趾) [HP:0010109] [15500]
 Strabismus (斜視) [HP:0000486] [06610]
 Taurodontia (牛歯) [HP:0000679] [08301]
 Umbilical hernia (臍ヘルニア) [HP:0001537] [1201]
 Upslanted palpebral fissure 
 Upslanted palpebral fissure (眼瞼裂斜上) [HP:0000582] [0677]
 Ventricular septal defect (心室中隔欠損) [HP:0001629] [1120]
 
 
 3-4 toe syndactyly (第3-4合趾) [HP:0009779] [15407]
 4-5 finger syndactyly (第4-5指合指) [HP:0010705] [15407]
 Abnormality of the cerebral white matter (大脳白質異常) [HP:0002500] [160127]
 Autosomal dominant inheritance (常染色体優性遺伝) [HP:0000006]
 Basal ganglia calcification (基底核石灰化) [HP:0002135] [160115]
 Blepharophimosis (眼瞼裂狭小) [HP:0000581] [0670]
 Cleft upper lip (上口唇裂) [HP:0000204] [05511]
 Clinodactyly (弯指) [HP:0030084] [15409]
 Cubitus valgus (外反肘) [HP:0002967] [15108]
 Dry hair (乾いた毛髪) [HP:0011359] [17102]
 Fragile nails (脆い爪) [HP:0001808] [1901]
 Hip dislocation (股関節脱臼) [HP:0002827] [15111]
 Hyperactive deep tendon reflexes (深部腱反射亢進) [HP:0006801] [0241]
 Hypoplasia of dental enamel (エナメル質低形成) [HP:0006297] [08313]
 Joint contracture of the 5th finger (第5指関節拘縮) [HP:0009183] [15100]
 Low hanging columella (低く垂れた鼻小柱) [HP:0009765] [0744]
 Microcephaly (小頭) [HP:0000252] [03013]
 Microdontia (小歯) [HP:0000691] [08301]
 Microphthalmia (小眼球) [HP:0000568] [06605]
 Paraparesis (対不全麻痺) [HP:0002385] [02613]
 Premature loss of teeth (歯早期脱落) [HP:0006480] [08308]
 Selective tooth agenesis (選択的歯無発生) [HP:0001592] [08301]
 Short middle phalanx of the 5th finger (短い第5指中節骨) [HP:0004220] [160212]
 Short palpebral fissure (短い眼瞼裂) [HP:0012745] [0670]
 Sparse hair (疎な毛髪) [HP:0008070] [17100]
 Spasticity (痙縮) [HP:0001257] [0241]
 Tetraparesis (四肢不全麻痺) [HP:0002273] [02613]
 Vertebral hyperostosis (脊椎骨過骨症) [HP:0008442] [160016]
 
(UR-DBMS)
【一般】精神遅滞
 けいれん
【神経】深部腱反射亢進
 対不全麻痺, 四肢不全麻痺
 運動失調
 痙縮
 構音障害
【頭】小頭
【顔】口唇裂
【眼】*小角膜 (6-10mm)
 短い瞼裂
 内眼角贅皮
 緑内障
 白内障
 虹彩 奇形, 穴の多い海綿状の虹彩, 偏心性瞳孔
【鼻】*小さく狭い鼻孔
 *薄い鼻翼, 鼻翼低形成
 狭い鼻梁, 長く細い鼻
 薄い上向きの鼻孔
 目立つ鼻小柱
【口】口蓋裂
 幅広い歯槽隆起
 エナメル質低形成
 選択的無歯, 小歯
 早期歯喪失
 齲歯
 タウロドント (1例)
【耳】耳介奇形 (一部の患者で), 難聴, 伝音性
【心】ECD (多くはない), ASD (多くはない) , VSD (多くはない), 伝導障害 (多くはない)
【消化器】腸機能障害 (一部の患者で)
【膀胱】神経原性膀胱 (一部の患者で)
【骨盤】股関節脱臼
【四肢】外反肘
 *III 型合指 (第4-5指), 合趾 (3-4趾)
 屈指 (第4-5指 > II/III/IV 趾), 弯指 (第5指)
【X線】頭蓋骨骨化過剰症
 脊椎骨化過剰症
 幅広い管骨
 中節骨低形成 (第2-5指趾)
 基底核石灰化
 大脳白質異常 (白質ジストロフィー)
【毛髪】疎な毛髪, 乾いた艶のない毛髪 + のびの悪い毛髪 (30%)
【皮膚】掌蹠のびまん性黄オレンジ色の表現型表皮融解性角化症 (掌蹠角皮症)
【爪】脆い爪
【その他】多様な表現型
 心症状は症例の ~3% にみられる
 神経症状は症例の ~30% にみられる
 50% は新生変異 (父年齢増加あり)

【一般】学習障害
 反復性中耳炎
 細い体型
【神経】企図振戦, てんかん, 偏頭痛
【顔】分厚い下顎
【眼】瞳孔膜遺残
 視神経萎縮
 小眼球 (偽性)
 斜視
 両眼接近 (40%)
【鼻】小さなつまんだような鼻
【口】小口
【耳】 耳介聳立
【腎】神経原性膀胱
【四肢】短い第5指
【X線】骨幹端フレア (長管骨)
 骨粗鬆症
【毛髪】寡毛症
 連珠毛 / 輪状毛

<まれな常劣型> より重症
 頭蓋骨骨化過剰症
 大きな下顎骨過形成
 大きな鎖骨拡大
 盲
 小眼球症
 基底核石灰化
 白内障
 口唇口蓋裂
 痙性四肢麻痺
 PHPV (2)

(要約)
●眼歯指症候群 (ODD 症候群) は, 極めて希な遺伝性疾患で, 小眼球, 未発達の歯, 第4と第5指合指症と奇形が特徴である
 外胚葉形成不全の一種だと考えられる
●症状
 エナメル質低形成のため齲歯と成りやすい小さな歯
 長く細い鼻
 異常に小さな眼→特殊な眼鏡が必要
 第4-5指の III 型合指症
 虹彩萎縮と緑内障が平均より多い
 毛髪は細く乾燥し脆弱である (カール状の家系あり)
 成人で神経症状あり
  異常な白質, 伝音性難聴, 運動失調, 痙性対麻痺, 眼球調節異常, 遺尿/遺糞など
●遺伝
 常染色体優性であるが, 劣性もありうる
 GJA1 変異が原因と信じられている (→ gap junction protein connexin 43をコードする)
 変異の浸透度は高く多様な表現度をもつ
●疫学
 243例が報告されている

(頻度) 85 例, 50% は突然変異, 父年齢促進あり; 遺伝的異質性があるかも (同胞例がある)
(オリジナル) Meyer-Schwickerath ら(1957)
(責任遺伝子) *121014 GAP junction protein, alpha-1 (GJA1) <6q22.31>
.0001 REMOVED FROM DATABASE
.0002 REMOVED FROM DATABASE
(1) Oculodentodigital dysplasia (164200)
.0003 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, TYR17SER] (rs104893961) (RCV000018503) (Paznekas et al. 2002)
.0004 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, SER18PRO] (rs104893962) (RCV000018504) (Paznekas et al. 2002)
.0005 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, GLY21ARG] (rs104893963) (RCV000018505) (Paznekas et al. 2002)
.0006 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, GLY22GLU] (rs104893964) (RCV000018506...) (Paznekas et al. 2002)
.0007 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, 3-BP DUP, 154TTT] (RCV000018507) (Paznekas et al. 2002)
.0009 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, VAL96MET] (rs28931601) (RCV000018509) (Kjaer et al. 2004)
.0010 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, 2-BP DEL, 780T-G] (RCV000018510) (van Steensel et al. 2005)
.0013 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, HIS194PRO] (rs104893966) (RCV000018515) (Vitiello et al. 2005)
.0014 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, LEU11PRO] (rs121912969) (RCV000018516) (Kelly et al. 2006)
.0015 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, 2-BP DEL, 679AT] (RCV000018517) (Vreeburg et al. 2007)
.0018 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, ARG76SER] (rs267606845) (RCV000430201...) (Paznekas et al. 2003)
.0019 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, 12-BP DEL, NT120] (RCV000022516) (Gabriel et al. 2011)
.0020 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, LEU11PHE] (rs387906616) (RCV000022517) (Gabriel et al. 2011)
.0022 Oculodentodigital dysplasia [GJA1, LYS206ARG] (rs397518464) (RCV000074385) (Brice et al. 2013)
(2) Syndactyly, type III (186100)
.0008 Syndactyly, type III [GJA1, GLY143SER] (rs28931600) (RCV000018508) (Richardson et al. (2004)
(3) Hypoplastic left heart syndrome 1 (241550)
.0011 Hypoplastic left heart syndrome 1 (600309 Atrioventricular septal defect, included) [GJA1, ARG362GLN] (rs2227885) (gnomAD:rs2227885) (RCV000018512...) (Dasgupta et al. 2001)
.0012 Hypoplastic left heart syndrome 1 (Atrioventricular septal defect, included) [GJA1, ARG376GLN] (rs104893965) (gnomAD:rs104893965) (RCV000018513...) (Dasgupta et al. 2001)
(4) Oculodentodigital dysplasia, autosomal recessive (257850)
.0016 Oculodentodigital dysplasia, autosomal recessive [GJA1, ARG33TER] (rs121912970) (RCV000018518) (Richardson et al. 2006)
.0017 Oculodentodigital dysplasia, autosomal recessive [GJA1, ARG76HIS] (rs267606844) (gnomAD:rs267606844) (RCV000018519) (Pizzuti et al. 2004)
(5) Craniometaphyseal dysplasia, autosomal recessive (218400)
.0021 Craniometaphyseal dysplasia, autosomal recessive [GJA1, ARG239GLN] (rs764670582) (gnomAD:rs764670582) (RCV000185622...) (Hu et al. 2013)
(6) Palmoplantar keratoderma and congenital alopecia 1 (104100)
.0023 Palmoplantar keratoderma and congenital alopecia 1 (104100) [GJA1, GLY8VAL] (rs864309644) (RCV000185623) (Wang et al. 2015)
(7) Eythrokeratoderma variabilis et progressiva (133200)
.0024 Eythrokeratoderma variabilis et progressiva [GJA1, GLU227ASP] (rs875989815) (RCV000703618...) (Boyden et al. 2015)
.0025 Eythrokeratoderma variabilis et progressiva [GJA1, ALA44VAL] (rs794729675) (RCV000185625) (Boyden et al. 2015)

*GJA1: gap junction protein, alpha 1, 43kDa; (382 aa)
・1個のギャップ結合は, 膜貫通チャネルであるconnexons の密にパックされたペアのクラスターからなり, ギャップ結合を通して, 1個の細胞から近くの細胞へ低分子物質が拡散する
・Kの蝸牛内部リンパへのリサイクルに参加することで聴覚生理に決定的役割をもつかも
・connexin 遺伝子ファミリーのメンバーである
・ギャップ接合部の構成成分で, 細胞から細胞への低分子物質の拡散ルートとなる細胞ナトリウムチャネルのアレーからなる
・心のギャップ接合部の主要タンパクで, 心の同期的収縮と胎芽発生で決定的役割をもつと考えられる
・イントロンのない偽遺伝子が5番にマップされている

(ノート)
●(#) は, 常染色体優性眼歯指伊形成 (ODDD)は 6q22 のconnexin-43 遺伝子 (GJA1; 121014)のヘテロ接合変異が原因で生じるため

●眼歯指症は, 典型的顔貌と眼, 歯および指の多様な症状が特徴である
 顔貌には, 狭くつまんだような鼻と鼻翼低形成, 目立つ鼻小柱および薄い上向きの鼻孔, 狭い鼻梁, 両眼隔離の印象を与える目立つ内眼角贅皮がある
 歯は, 通常小さく, 齲歯がある
 典型的眼所見には, 小眼球と小角膜がある
 特徴的指奇形は, 第4-5指の完全合指症 (III 型合指症) であるが, 第3指が含まれるかもしれない
 屈指の合併はよくみられる所見である (Judisch et al., 1979)

●神経学的異常の合併が時々みられる (Gutmann et al., 1991)
 リンパ浮腫が一部の ODDD患者で報告されている (Brice et al., 2013).
See review by De Bock et al. (2013).

Oculodentodigital 症候群の遺伝的異質性
●常染色体劣性型の ODDD (257850) もGJA1 遺伝子変異が原因であるが, 大多数の症例は常染色体優性である

臨床症状
●Gillespie (1964) は, 両側性小眼球, 異常に小さな鼻, 減毛, 歯の奇形, 第5指屈指, 第4-5合指症, 趾骨欠損をもつ兄妹例を記載した
 Gillespie (1964) は, 類似症状が Meyer-Schwickerath et al. (1957) により関連のない2例が報告されていることに気付いた
 →疾患を眼歯指異形成と呼んだ
  Francois 異常脳症候群 (Hallermann-Streiff syndrome; 234100)と表現型のオーバーラップに気付いた

●ODDDはおそらく Lohmann (1920) により最初に記載された
●Lightwood and Lewis (1963) は, 父息子例を報告した

●Mohr (1939) により acrocephalosyndactyly として報告され, 両側性第4-5指合指症が特徴の疾患は, おそらく同じ疾患である
 父と彼の子ともの5人 (息子3人を含む) が頭蓋顔面変異を完全第4-5指合指症をもっていた

●Renwick (1967) は, 未出版の2家系で, 本症候群の一定した特徴的症状は, 正常では3本の趾骨をもつ第2-5趾の中節骨欠損であることを発見した

●Rajic と De Veber (1966) は, 3世代に多くの患者がみられる家系を報告した
 男-男伝達はなかった
 目の特徴は小眼球, 小角膜, 緑内障であった
 歯は小さくエナメル質形成不全と名付けられたものをもっていた
 指趾骨粗鬆症と中手骨は幅広く, 第4-5指の合指症があった
●Reisner ら(1969) は, 母と4人の子供の3人で本症を報告した

●Jones ら(1975) は, 本疾患の突然変異で父年齢効果の証拠を発見した

●Fara and Gorlin (1981) は, 約40%の症例で両眼接近を発見した
 内眼角間距離は正常であった
 したがって瞼裂の長さが著明に減少していた

●Gorlin (1985) は, David and Palmer (1958)が報告した metaphyseal dysplasia の本当の診断は ODOD であると示唆した

●Patton and Laurence (1985) は, 3例を報告した
 写真で, 彼らは顔貌の発達を追跡した
 伝音性聾が3例中1例にみられ, 以前の6例に報告されていた

●Opjordsmoen and Nyberg-Hansen (1980) は, 痙性対麻痺と III 型合指症をもつ北ノルウェー人家系を記載した
 2つの形質は3世代をとおして6例で一緒に伝達された
 痙性対麻痺は異常な外胚葉形成不全tがであった
 →神経膀胱が最初の症状であった
 事実, 痙性対麻痺は用意に注意から逃れた

●Gutmann ら(1991) は, 以前の数例に痙性四肢不全麻痺があることを指摘した
 進行性痙性四肢不全麻痺をもつ ODDD の孤発例を記載した
 脳の MRI は異常な白質, 特に瀰漫性の異常な高信号領域を両側性皮質下白質に証明した

●Norton et al. (1995) は, ODDD と MRI で記載された白質ジストロフィー変化を伴う進行性対麻痺を伴う2世代家系を記載した
 散発型および遺伝型 ODDD の両方での異常な白質変化の存在は, この疾患の表現型は, 痙性対麻痺を含むように拡大すべきでることを示唆した
●Schrander-Stumpel and Franke (1996)は, 以前に記載された3世代家系での神経学的所見に光をあてた (Schrander-Stumpel et al., 1993)
 彼らは, 本症候群での神経症状についての他の報告をレビューし, 脳異常が本症候群の症状かもしれないと結論した

●Loddenkemper ら(2002) は, 神経症状は ODDD では多く, 構音障害, 神経原性膀胱, 痙性対不全麻痺, 運動失調, 前脛骨筋衰弱, けいれんを含む
 痙性膀胱または歩行障害は10歳代で明らかな普通にみられる神経症状である
 軽度の精神遅滞はまれに生じる

●Ioan ら(2002) は, 父が軽度の症状, すなわち III 型合指症 (186100) をもつ9.5歳女児で ODDD の全症状を記載した

●皮膚, 毛髪および爪異常は ODDD でみられるが, よく見逃される
●Kelly et al. (2006) は, カールした毛髪, 早期結節性裂毛症, および明白な角皮症をもつ ODDD 1例を記載した
 分子遺伝学的検査は, CX43 タンパクのN末端を障害する新しい GJA1 変異を明らかにした (121014.0014)

●Feller et al. (2008) は, 遺伝子解析で確認された黒人の南アフリカ人男児を報告した
 患者は歯嚢胞により11歳時受診した
 彼は, 小さな色の悪い歯, エナメル質低形成, 多発性齲歯, 永久歯の歯髄腔拡大を含む多数の歯奇形をもっていた
 正常な頸部狭窄がなく歯腰部伸長が特徴のタウロドントももっており, 直方体ブロック様の形であった
 特徴的顔貌もみられた

●Brice et al. (2013) は, 常染色体優性ODDDとリンパ浮腫ば分離する1家系を報告した
 発端者は40歳女性でODDDの特異顔貌をもっていた
 →平坦な顔, つまんだような鼻, 鼻翼低形成, 軽度の両側性眼瞼下垂, 小さく混雑した歯
 彼女は, 第4-5指の両側性合指症で生まれ, 外科的に是正された
 さらに, 彼女は30歳から両側下肢の浮腫をもち, 最初は変動したがその後夜間の下肢挙上にもかかわらず一定してみられるようになった
 上肢は臨床的にみえる浮腫はなかった
 彼女の父は合指症をもっていたが, リンパ浮腫はなかった
 父方おばも合指症とリンパ浮腫をもち, おばの娘1例は両側性第4-5合指症, 小顎, 小歯, エナメル質不全および14歳時に両側性下肢浮腫をもっていた
 発端者でのリンパシンチグラフィーは両下肢の原発性浮腫と左側上肢の廃液障害を確認した

臨床的多様性
●O'Rourk and Bravos (1969) は, 上記の ODD と異なるODD の1男児を観察した
 暫定的に ODD II と命名された
 第4-5指の合指症というより患者は片側性の手の軸前性多指症, 外側に曲がった右第5指, 左第5指屈指, 右2-5指の末節骨欠損があった

●Vingolo et al. (1994) は, 他の眼または全身症状のない両側性小眼球のある4世代14例の大家系を記載した
 完全浸透を伴う常染色体優性遺伝が示唆された
 患者全員が小角膜をもっていた
 Vingolo et al. (1994) は, この家系は眼後部のエコーでの減少と正常な前部が特徴の小眼球症の1つの型をもつと結論した
●Vitiello et al. (2005) は, Vingolo et al. (1994)が報告した家系の臨床的再評価で, ODDD を示唆する眼外症状を発見した
 特に, 数例の患者は, 鼻低形成, 歯色異常, 逆転した口蓋, 第5指屈指, および細く乾燥した毛髪をもっていた
 患者に, 手または足合指症または, 神経症状はなかった
 GJA1 遺伝子変異の証明 (121014.0013) のため, Vitiello et al. (2005) は, この家系は ODDD の非典型型であると結論した

●Gabriel et al. (2011) は, 常染色体優性 ODDD の典型的所見と両眼の視神経および網膜異形成, 片側眼の毛様体嚢胞をもつ2例を記載した
 Gabriel et al. (2011) は, 網膜および視神経異形成は以前に評価されたより多く, 視力減退と伴い, 毛様体嚢胞は緑内障を悪化させ, または管理を複雑にすることを示唆した

マッピング
●Gladwin ら(1997) は, ODDD の6家系の連鎖解析で, 座を 6q22-q24 (pairwise maximum lod = 9.37 at theta = 0.001) にマップした
 1つのODD 家系は Brueton ら(1990)が報告した非典型的家系であった
  III 型合指症 (186100) を参照
 家系は III 型合指症を示したが, ODD に多い目, 歯または骨格の症状はなかった
 このことから Gladwin ら(1997) は単独 III 型合指症は同じ座にコードされていると結論した

分子遺伝学
●Paznekas ら(2003) は, ODDD の候補遺伝子として connexin-43 遺伝子 (GJA1; 121014) を解析し, 調べた17家系で変異を証明した (121014.0003-121014.0007 を参照)
 これらの変異はチャンネルの集合異常を生じるか, チャンネル伝達特性をかえるかもしれない
 gja1 ノックアウトマウスの発現パターンと表現型は ODDD の臨床症状の多面性に一致する

●Kjaer ら(2004) は, 全ての患者が GJA1 のval96-to-met (121014.0009) 置換をもつ ODDD のデンマーク人5世代家系を記載した
 著者は, 患者9例中7例がカールした毛髪をもち, 患者でない親戚の8例がもっていないことに気づいた
 カールした毛髪が多面効果の一部であると示唆した

●Vitiello et al. は, 合指症を伴わない単純小眼球としてVingolo et al. (1994) が報告した家系の患者で, GJA1遺伝子のヘテロ接合体変異を証明した
 この所見は, GJA1 変異に連関する高度に差異のある表現型を確認した

●Paznekas et al. (2009) は, ODDD 28例で18の新しい GJA1 変異を報告した
 知られている62の GJA1 変異と, 遺伝子を調べた54家系177例の表現型情報をレビューした
 特徴的顔貌は家系の92%でみられた
 眼, 歯および指症状は, それぞれ 68%, 70%, 80% であった
 →家系の78%はこれらのカテゴリーの2つ以上を示した
 神経症状は家系の30%, 伝音性難聴は26%, 遅い毛髪成長は26%であった
 一般集団より ODDD 患者で多かった二次的特徴には, 口蓋裂 (3%対 0.05%), 緑内障 (16% 対 1.86%), および伝音性難聴 (10% 対 0.8%)があった
 Paznekas et al. (2009) は, 表現型の多様性は同じ変異をもつ家族内でも生じ, 優位な変異がなく, 変異はタンパクドメインに公平に分布しているので, 遺伝子型/表現型相関をなすのは困難であると述べた

● Gabriel et al. (2011) は, ODDD の典型的特徴と, 両眼の視神経と網膜異形成と, 片側眼の毛様体嚢胞をもつ2例で, GJA1 遺伝子のヘテロ接合体変異を証明した (121014.0019-121014.0020)

● Brice et al. (2013)は, ODDDとリンパ浮腫をもつ1家系4例で, GJA1 遺伝子のミスセンス変異のヘテロ接合を証明した (K206R; 121014.0022)
 変異は患者でない家族または対照600例にはなかった
 Brice et al. (2013) は, 関連遺伝子 GJC2 (608803) がリンパシンチグラフィーで類似パターンをもつ四肢浮腫 (613480) と連関すると述べた

遺伝子型/表現型相関
●van Steensel et al. (2005) は, ODDD と掌蹠角皮症のオランダ人1家系で, GJA1 遺伝子の 2 bp 欠失を証明した (121014.0010)
 著者らは, これは C末端ループを障害する最初の変異であると述べ, 変異が皮膚症状の存在を説明するかもと示唆した

●Vreeburg et al. (2007) は, ODDD と手掌過角化症をもつオランダ人女性1例を報告した
 → GJA1 のタンパク短縮とC末ドメインの有意な部分の欠損となる2-bp 欠失があった (121014.0015)
 この所見は, 重度の掌蹠過角化症と GJA1 タンパクのC末を短縮との遺伝子型/表現型相関を示唆した

動物モデル
●Kalcheva et al. (2007) は, Paznekas et al. (2003) が ODDDと不整脈が高頻度に生じる 1家系で証明したヒト I130T 変異がヘテロ接合体のマウスをつくり, ODDD のマウスモデルを作った
 Kalcheva et al. (2007) は, I130T 変異は翻訳後プロセッシングを干渉し, 細胞-細胞カップリングを減少となり, インパルス伝播と前不整脈状態を示すことを発見した

● Tsui et al. (2011) は, ODDD患者でのGJA1 変異と緑内障との原因的連鎖を理解するため, Cx43 G60S 変異をもつ Gja1(Jrt/+) マウスの眼の表現型を調べた
 Cx43 タンパクレベルの減少が生後1日の野生型マウスに比し変異マウスの眼全体で明らかであった
 変異マウスの繊毛体での Cx43 免疫蛍光は, 野生型で多いギャップ接合部と違い, びまん性に細胞内であった
 変異マウスの眼内圧 (IOP)は, 生後発達の間に変化した
 →野生型眼の IOP と比較して21週で有意に低い IOPであった
 小眼球, 眼球陥没, 前房隅角閉鎖, 瞳孔直径の減少が全ての調べた年齢の変異マウスでみられた
 眼組織は, 変異マウスの色素性と非色素性毛様体上皮の間の目立つ分離, 裂のある虹彩, 網膜での核の数と分布の変化を示した
 Tsui et al. (2011)は, Gja1(Jrt/+) マウスの眼の詳細な表現型決定は, ヒトの ODDD 眼病メカニズムを明らかにし, 新しい治療を評価するための枠形を提供すると結論した

(ノート2)
●早くは1920年に Lohmann (1920) およびその他の研究者 (Bauer KH 1927, Mohr OL 1939, Pitter J, Svejda J 1952)により各々報告されたが, Meyer-Schwickerath らが1957年に最初に十分に本症候群を記載した
 鼻翼低形成と細い鼻孔を伴う狭い鼻, 虹彩異常を伴う小角膜, 軸後性指の合指症+/-屈指, 第5指と第5趾中節骨の低形成または無形成, エナメル質低形成が特徴である
●約150例が報告されている

●本症候群は常染色体優性遺伝である (Dudgeon J, Chisolm JA 1974, Pfeiffer RA ら 1968, Reisner SH ら 1969)
 新生変異が約50%である (Reisner SH ら 1969) または全報告家系の75%である (Scheutzel P 1991)
●Jones ら(1975) は孤発例で父年齢亢進を発見した
●正常な両親をもつ患者同胞が記載されているが (Eidelman E ら 1967, Gillespie FD 1964), これらの症例は本疾患及び家系内の表現度の幅広い差異による可能性がある
(Nivelon-Chevallier A ら 1981, Opjordsmoen S, Nyberg-Hansen R 1980, Reisner SH ら 1969, Shapiro RE ら 1997)
●Shapiro ら(1997) は特に神経症状で遺伝的促進があると思われる1大家系を報告した
 表現促進を示唆するいくつかの他の報告家系に気づいた
(Barnard A ら 1981, Dudgeon J, Chisolm JA 1974, Judisch GF ら 1979, Nivelon-Chevallier A ら 1981, Wooldridge WE ら 1977)
 本疾患は3ヌクレオチドリピート配列の伸長によるかもしれないとした
●Brueton ら(1990) は第4-5指の皮膚性合指症 (III 型合指症), ODD 症候群に一致する頭蓋顔面症状をもつが, 眼と歯奇形のない1家系を記載し, III 型合指症は同じスペクトラムの一部であり, おそらく隣接遺伝子症候群にアレリックか一部であると示唆した
●Gladwin ら(1997) と Boyadjiev ら(1999) は ODD 症候群を 6q22-23 にマップし, 同じ座位がBrueton ら(1990)の記載した家系に含まれることを発見した
 この所見は単独 III型合指症も同じ領域に座をもつことを示唆する (Schrander-Stumpel CTRM ら 1993)

頭蓋顔面所見
●短く狭い瞼裂, 内眼角贅皮, 目立つ鼻梁と鼻翼低形成を伴う細い鼻が特徴的人相を構成する
●頭囲はいくらか小さい (Kurlander GJ ら 1966, Reisner SH ら 1969, Stanislaw CL ら 1998)
 頭蓋骨骨化過剰症が報告されている (David JEA, Palmer PES 1958, Pfeiffer RA ら 1968, Reisner SH ら 1969)
●耳介はいくらか異常な形+/-聳立している
●伝音性難聴が記載されている
(Fara M ら 1977, Gillespie FD 1964, Jones KL ら 1975, Norton KK ら 1995, Reisner SH ら 1969, Thoden CJ ら 1977)
 部分的には反復性中耳炎のためである
●正常の長さに伸びない, 乾いた光沢のない毛髪が, 約30%で記載されている
(Gorlin RJ ら 1963, Gutierrez-Diaz A ら 1982, Kurlander GJ ら 1966, Meyer-Schwickerath G ら 1957, Pfeiffer RA ら 1968, Stanislaw CL ら 1998)
 光顕では連珠毛と輪毛(pili annuli) が見られている (Thoden CJ ら 1977)

眼の所見
●顕著な眼異常には, 短く狭い眼瞼裂斜上, 小角膜 (直径6-9 mm), および小児期での内眼角贅皮がある
(Dudgeon J, Chisolm JA 1974, Fara M, Gorlin RJ 1981, Farman AG ら 1977, Kadrnka-Lorrencic M ら 1973, Norton KK ら 1995)
 よく引用される両眼隔離と小眼球は偽である (Fara M, Gorlin RJ 1981, Farman AG ら 1977)
 瞳孔は中心外で, 虹彩は繊細な多孔性の海綿状組織からなる
  ヒダ縁と瞳孔縁間は陰窩と裂孔があり, 虹彩フリルは瞳孔縁に乗っているかもしれない
  瞳孔膜遺残物が瞳孔を交叉してより虹彩縁に沿ってみられるかもしれない
(David JEA, Palmer PES 1958, Eidelman E ら 1967, Gorlin RJ ら 1963, Gutierrez-Diaz A ら 1982, Meyer-Schwickerath G ら 1957)
●ある患者は斜視または二次性緑内障をもつ
(Fara M, Gorlin RJ 1981, Gladwin A ら 1997, Judisch GF ら 1979, Pitter J, Svejda J 1952, Sugar HS 1978, Traboulsi EI, Parks MM 1990)
●視神経乳頭の数の増加があるかもしれない (Judisch GF ら 1979)
●第一次硝子体過形成遺残は2回報告されている (Gutierrez-Diaz A ら 1982, Traboulsi EI 1986)
●X線学的には, 両眼隔離が症例の40%で報告されている (Farman AG ら 1977)
●Gutierrez-Dias ら(1982) は本症候群でのいろんな眼所見を表にした

筋骨格所見
●大多数の患者はほっそりした体型である
●第5指, より少ない頻度で第4指の屈指が多い所見である
 臨床的に, 第5指は短しくしているようだ
●第4および第5指 (稀に第3指) の両側性合指症が尺側弯指と第3-4趾合趾とともによく存在する
(Pitter J, Svejda J 1952, Reisner SH ら 1969, Wooldridge WE ら 1977)

●X線学的には, 第5指の中節骨は立方体型または三角形または, まれに欠損している (Thoden CJ ら 1977)
●足は臨床的には正常であるが, 1つ以上の趾の中節骨無形成または低形成を示す
 少なくとも1例では, 趾の軸後性多趾症があった (Kadrnka-Lorrencic M ら 1973)
●長管骨骨幹端のモデル形成不全は比較的多い
(David JEA, Palmer PES 1958, 9, Fara M ら 1977, Gorlin RJ ら 1963, Kurlander GJ ら 1966, Rajic DS, de Veber LL 1966)

口腔所見
●全般性エナメル質低形成が数人から報告されている
(Eidelman E ら 1967, Fara M ら 1977, Reisner SH ら 1969, Scheutzel P 1991, Stanislaw CL ら 1998)
●歯は黄褐色かもしれない (Scheutzel P 1991)
●Scheutzel (1991) はエナメルと象牙質の組織病理学的変化を記載した
●下顎歯槽縁は正常により広いかもしれない
(Cowan A 1959, Gorlin RJ ら 1963, Judisch GF ら 1979, Rajic DS, de Veber LL 1966, Weintraub DM ら 1975)
●口唇口蓋裂が記載されている
(Fara M ら 1977, Gillespie FD 1964, Nivelon-Chevallier A ら 1981, Norton KK ら 1995, Weintraub DM ら 1975, RJ Gorlin, 私信, 2000)  小歯症が記載されている
(Fara M, Gorlin RJ 1981, Haines JO, Rogers SC 1975, Norton KK ら 1995, Weintraub DM ら 1975)

その他の所見
●Cox ら(1978) が最初に神経学的異常への注意を引いた
 痙性対麻痺, 時々進行性
(Battisti C ら 1992, Boyadjiev ら 1999, Gladwin A ら 1997, Grubbs RE ら 1994, Gutmann DH ら 1991, Nivelon-Chevallier A ら 1981, Norton KK ら 1995, Opjordsmoen S, Nyberg-Hansen R 1980, Schrander-Stumpel CTRM ら 1996, Stanislaw CL ら 1998), 大脳白質異常 (Ginsberg LE ら 1996, Grubbs RE ら 1994, Gutmann DH ら 1991, Norton KK ら 1995, Shapiro RE ら 1997)
 基底核石灰化 (Barnard A ら 1981)
 運動失調 (Reisner SH ら 1969)
 企図振戦 (Shapiro RE ら 1997)
 神経原性膀胱 (Norton KK ら 1995, Opjordsmoen S, Nyberg-Hansen R 1980, Shapiro RE ら 1997)
 異常な visually-evoked および brain-stem auditory-evoked potentials (Shapiro RE ら 1997)
 てんかん (Opjordsmoen S, Nyberg-Hansen R 1980)
 偏頭痛 (Norton KK ら 1995)
 学習障害 (Judisch GF ら 1979, Norton KK ら 1995, Opjordsmoen S, Nyberg-Hansen R 1980)
などが記載されている

鑑別診断
●多くの類似所見をもつが痕跡的な乾いた脆い爪をもつ小児1例が Whitwell (1931)により報告されている
●鼻翼低形成は OFD 症候群とHallerman-Streiff 症候群でみられる
●眼奇形は Rieger 症候群に似ているが, Rieger 症候群には小角膜もエナメル質低形成もない
 歯形成は抑制されている
●緑内障, 内眼角贅皮, 前頭洞欠損, 手掌角化症との小角膜の組み合わせは常染色体優性遺伝を示すかもしれない (Holmes LB, Walton DS 1969)

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2011/08/16
2011/12/17
2013/09/07
2013/11/09
2014/08/12 変異改訂, 症状改訂, SNP
2015/07/13 変異追加
2016/01/05 SNP
2016/08/23 ノート改訂
2017/06/14 RCV
2017/06/15 ノート改訂
2019/05/18 文献追加